LEFLUNOMIDA

ARAVA® (Hoechst Marion Roussell)

  GRUPO TERAPÉUTICO

Grupo anatómico: (M) SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO. Grupo específico: M01CD. ANTIRREUMÁTICOS ESPECÍFICOS.

Derivados isoxazólicos. INDICACIÓN AUTORIZADATratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad. El tratamiento reciente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad con hepatotoxicidad o hematotoxicidad puede resultar en un aumento de los efectos adversos; por consiguiente, el inicio del tratamiento con leflunomida debe ser cuidadosamente considerado atendiendo a estos aspectos de beneficio/riesgo.Además, la sustitución de leflunomida por otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sin un período de aclarado puede incrementar la posibilidad de riesgos aditivos de efectos adversos incluso durante un período prolongado tras la sustitución.

  

 

ACCIÓN Y MECANISMO

 

Las enfermedades reumáticas forman un grupo de patologías cuyos elementos comunes son la producción de autoanticuerpos o anticuerpos frente a orgánulos (principalmente relacionados con el núcleo) de las células del propio individuo, así como de complejos inmunes y la presencia de mecanismos anómalos de inmunidad celular.

La evolución clínica de este conjunto de enfermedades puede variar ampliamente a lo largo del tiempo y desarrollarse siguiendo pautas muy individualizadas. Las formas más comunes son la esclerodermia, el lupus sistémico eritematoso, la esclerosis sistémica progresiva, el síndrome de Sjögren, la enfermedad mixta del tejido conectivo y, especialmente, la artritis reumatoide.

Es una enfermedad inflamatoria crónica y, como se ha indicado, de origen autoinmune. Está difundida de manera uniforme por todo el mundo y afecta a 1% de la población (0,5-3%). Es tres veces más frecuente entre las mujeres que entre los hombres y mayoritariamente la edad en que es diagnosticada está entre los 35 y los 50 años ade edad.

Existen dos formas clínicas de artritis reumatoide, con diferentes niveles de gravedad. La más común, que afecta aproximadamente a 9 de cada 10 casos, se caracteriza por síntomas leves que remiten fácilmente a los tratamientos convencionales. El restante 10% de los pacientes sufren una forma más grave, con síntomas que no remiten, ni siquiera con con tratamientos agresivos.

En términos estadísticos globales, aproximadamente el 30% de los pacientes con artritis reumatoide morirán como consecuencia de la enfermedad a lo largo de los siguientes 25 años tras su diagnóstico o primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Las estimaciones sobre la esperanza de vida de los pacientes con artritis reumatoide indican diez años menos que cualquier otra persona. Por su parte, la supervivencia al cabo de cinco años de los pacientes afectados por la forma grave de la enfermedad, es de apenas un 50%.

Los aspectos genéticos son determinantes en la artritis reumatoide, tanto en el inicio como en la perpetuación de la enfermedad. Por ejemplo, se ha observado en personas de raza blanca una asociación con varios subtipos del antígeno mayor de histocompatibilidad HDL-DR4

La aparición de la enfermedad viene determinada por la interacción de un agente causal, todavía no identificado, con un tipo específico de linfocitos T en una persona genéticamente susceptible. Existen algunas evidencias que sugieren que tal agente causal puede ser un de un agente infeccioso, como el virus de Epstein-Barr, un herpevirus causante de la mononucleosis infecciosa, o bien o algunos tipos de micobacterias (tuberculosis, complejo avium-intracellulare, etc).

El mecanismo patogénico autoinmune se fundamenta en la aparición de autoantígenos en la articulación, dentro del seno de la respuesta inflamatoria. En la artritis reumatoide son frecuentes los autoantígenos como el Factor Reumatoide (FR) y los anticuerpos contra el colágeno de tipo II, típico del cartílago. El Factor Reumatoide es un anticuerpo (generalmente, una inmunoglobulina de tipo M) contra las inmunoglobulinas de tipo G del propio organismo.

La activación anómala de los linfocitos T en el sinovio es seguida por la proliferación de linfocitos B, responsables de la producción del FR. Este último está presente en el 80% de los pacientes con artritis reumatoide, pero es menos frecuente al principio, ya que apenas un 60% de los pacientes son positivos para este marcador biológico. No obstante, durante el primer año, los pacientes FR- acabarán haciéndose FR+. No parece que el FR juegue un papel patológico por sí mismo, sino más bien parece tratarse de un indicador de la existencia de destrucción tisular.

Coincidiendo con la proliferación de los linfocitos en el seno del cartílago, éste sufre un proceso inflamatorio que cursa además con una proliferación de las propias células sinoviales. La cronificación de la sinovitis puede provocar que la membrana sinovial aumente hasta cien veces su peso, con lo que adquiere un comportamiento casi de tipo neoplásico, al que se denominado pannus, que es responsable de la destrucción del cartílago, los ligamentos y, en definitiva, del hueso subcondral. Todo este proceso degenerativo es consecuencia de la activación de los osteoclastos en el espacio articular, mediante diversas interleucinas, especialmente IL-1 e IL-6.

En más de la mitad de los casos el comienzo de la enfermedad pasa desapercibido, con síntomas inespecíficos, como astenia, debilidad y miastenia. Las típicas manifestaciones inflamatorias y dolorosas articulares aparecen en estos casos más tarde. Suelen afectar en

primer lugar y de forma simétrica a las articulaciones de ambas manos.

Un 70% de los pacientes son de carácter intermitente, con importantes remisiones parciales que llegan a ser incluso completas en muchos casos, y durante las cuales el paciente no suele precisar ningún tipo tratamiento. Otro 20% de los pacientes experimenta remisiones clínicas prolongadas; suelen ser formas de comienzo agudo e incluso pueden constar de un único brote de escasa duración en toda la vida. El restante 10% está formado por pacientes progresivos, con un patrón evolutivo muy agresivo.

Las articulaciones más frecuentemente afectadas son, en orden descendente, las de la mano y muñeca, pie, rodillas, hombros, caderas y codos. Pero además de la inflamación y del dolor articular, existen otras manifestaciones de carácter extraarticular, muchas tan importantes y casi tan frecuentes como las anteriores. Las más comunes (20-25% de los pacientes) son los nódulos reumatoides, pequeños quistes formados por una zona central necrótica, rodeada de histiocitos, células epitelioides e infiltrado inflamatorio. Cuando son subcutáneos tienen una localización preferentemente en las zonas de apoyo físico, especialmente el codo. Pueden ser únicos o formar grupos, y su tamaño oscila entre algunos milímetros y dos centímetros o más de diámetro. Suelen ser indoloros.

Es relativamente frecuente que los pacientes con artritis reumatoide presentan asociadas otras patologías, generalmente por amiloidosis secundaria, dando lugar alteraciones renales (proteinuria), cardíacas (insuficiencia cardíaca) e intestinales (diarrea). Asimismo, un 25% de los pacientes padecen también el síndrome de Sjögren.

Es habitual la presencia de anemia, generalmente de tipo normocrómico (glóbulos rojos con contenido normal de hemoglobina) y normocítico (glóbulos de tamaño y forma normales), lo cual es típico de cualquier condición inflamatoria de carácter crónico.

Se acostumbra a hablar de tres niveles (o líneas) en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Primer nivel: Analgésicos, Antiinflamatorios no Esteroides (AINE)

Segundo nivel: Antirreumáticos no Analgésicos Tercer nivel: Inmunodepresores.

El paso de un nivel a otro depende mucho del paciente y de la evolución de la enfermedad. En cualquier caso la decisión debe tomarse antes de que la afección articular sea extensa. Se suele recomendar pasar al segundo nivel si el proceso degenerativo sigue progresando con rapidez tras 3-6 meses de tratamiento con analgésicos antiinflamatorios. El tratamiento con AINE o corticoides se mantiene por lo general durante la terapia con otro tipo de antirreumáticos.

Los AINE son antiinflamatorios inespecíficos con muy escasa influencia en el proceso de degeneración articular subyacente. En cambio los antirreumáticos no analgésicos incluyen medicamentos con las siguientes características:

Acción específica. Son activos únicamente en artritis reumatoide y en un número muy limitado de otras enfermedades reumáticas.

Producen un alivio general (pero rara vez total) de toda la sintomatología, incluyendo retardar el proceso de degeneración articular.

Acción lenta. La respuesta terapéutica completa suele verse a los 4-6 meses de iniciar el tratamiento.

No revierten los cambios degenerativos ya producidos. Únicamente evitan la evolución del proceso mientras dura el tratamiento.

El principal factor limitante de su aplicación terapéutica son los efectos secundarios. Los más importantes son: reacciones en piel y mucosas, nefrotoxicidad y discrasias sanguíneas.

No hay criterios claros de preferencia para medicamentos de este nivel. De todas formas parece que, con la posible excepción del metrotexato, existe una cierta correlación entre la eficacia terapéutica y la incidencia de efectos secundarios. Por ello puede ser útil adoptar una clasificación subjetiva que distingue entre:

Antirreumáticos "débiles": Auranofina (derivado oral de oro) y antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina). La auranofina parece ser el medicamento menos eficaz y menos tóxico del grupo. De los antimaláricos, la cloroquina es más potente que la hidroxicloroquina.

Antirreumáticos "fuertes": Sulfasalazina, sales de oro inyectables, penicilamina, metotrexato. Dentro de ellos no se pueden hacer distinciones válidas de eficacia en base a los datos disponibles. Está bastante extendida la impresión de que las sales de oro inyectables son los agentes más poderosos pero también los más tóxicos. La rapidez de acción y el elevado porcentaje de respuesta ha dado un grado alto de aceptación al metotrexato. Pese a las naturales reticencias a usar agentes antineoplásicos para este tipo de aplicaciones, muchos clínicos lo consideran ya de primera elección.

La recomendación clásica es un tratamiento en "pirámide" comenzando por un medicamento "débil", para ir aumentando la potencia de la terapia a medida que progresa la enfermedad. La tendencia es iniciar la terapia antes y en procesos menos graves de lo que era corriente hace años.

Una propuesta alternativa, que tiene conversos pero también detractores, es iniciar una politerapia muy agresiva para detener la progresión de la degeneración articular y luego ir retirando gradualmente medicamentos para llegar a una terapia de mantenimiento con un antirreumático débil. Una pauta propuesta es corticoide+metotrexato + sal de oro inyectable + auranofina + cloroquina y suspensión progresiva hasta dejar sólo cloroquina, con reintroducción temporal de alguno de los otros en caso de reactivación del proceso. Los datos sobre la efectividad de las terapias combinadas son muy escasos. No hay ninguna evidencia de que las asociaciones tengan efecto sinérgico, y sólo hay indicios de que pueden tener efecto aditivo. La asociación de antimalárico con sales de oro es bastante usada y parece que cumple la regla de ser más potente, pero también más tóxica, que cualquiera de sus componentes. Lo mismo ocurre con la asociación de sales de oro con penicilamina, que podría tener utilidad en casos refractarios a otras terapias. En cambio la escasa evidencia contrastada sobre la asociación antimaláricos/penicilamina indica que resultado es peor (o en

cualquier caso no es mejor) que con sólo uno de los medicamentos. Tampoco parece que se obtengan beneficios adicionales con las combinaciones sulfasalazina/penicilamina, metrotrexato/auranofina, y metotrexato/azatioprina. En cuando al tercer nivel, la eficacia de la azatioprina está también bien documentada, pero sus efectos pueden tardar más de 6 meses en aparecer. La ciclofosfamida es más tóxica y claramente es un fármaco de último recurso. En cualquier caso hay poco lugar para la complacencia en lo tocante a la seguridad a largo plazo de los componentes de este nivel. Otra alternativa terapéutica bien conocida, los corticoides no se incluyen en esta clasificación por niveles porque se utilizan en cualquiera de ellos. Debido a sus efectos secundarios en uso continuado, se suelen limitar a tratamientos de corta duración para ayudar al paciente en períodos especialmente agudos o a la espera de que haga efecto la medicación principal. El aparentemente decisivo papel patogénico que juega el factor de necrosis tumoral (TNF) en la artritis reumatoide y en otros cuadros degenerativos de tipo inflamatorio (como la enfermedad de Crohn), esta provocando un importante giro en el enfoque de la investigación farmacológica de las enfermedades reumáticas, especialmente en lo que se ha dado en llamar medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. El bloqueo del TNF por medio del infliximab y del etanercept no sólo provocan una reducción sustancial de los niveles de TNF, sino además de otros marcadores biológicos inflamatorios característicos de la enfermedad, todo ello sin afectar sustancialmente a los recuentos de leucocitos periféricos totales ni a la capacidad funcional de los monocitos. Esto conduce a una rápida resolución de la inflamación articular. Etanercept e infliximab están en "lista de espera" como medicamentos antirreumáticos, aunque infliximab ya está autorizado en España para la enfermedad de Crohn). Otra de las vías farmacológicas ensayadas consiste en el bloqueo más o menos selectivo de las funciones inductoras y proliferativas de los linfocitos T y B implicados en la patogénesis de la artritis reumatoide. Esta es la línea seguida por la leflunomida ahora comercializada en toda Europa, incluida España. La actividad farmacológica de la leflunomida depende de su transformación metabólica en un producto conocido como M1 (A77 1726), que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis "de novo" de bases nucleicas pirimidínicas. También parece que el metabolito M1 de la leflunomida es capaz de afectar a algunos receptores celulares de factores de crecimiento y de citocinas asociados a enzimas con actividad de tipo tirosina cinasa. Los requerimientos metabólicos de nucleósidos y de sus correspondientes bases nucleicas pueden ser cumplimentados mediante la dieta o por síntesis de novo a partir de precursores. Sin embargo, la capacidad para reutilizar o reconvertir nucleótidos a partir de restos de ácidos nucleicos propios, permite que el organismo humano pueda prescindir prácticamente de la obtención de bases purínicas y pirimidínicas a partir de los alimentos. De hecho, la vía de la reutilización constituye la principal fuente de nucleótidos para la síntesis de ADN, ARN y cofactores enzimáticos (AMP, ATP, GMP, etc). Esto es así para la mayoría de las células humanas, pero no tanto para los linfocitos. El bloqueo de la síntesis "de novo" de pirimidinas en los linfocitos T y B es capaz de interferir con la síntesis proteica y de ARN en estas células, activando las moléculas sensoras que bloquean la progresión

del ciclo celular en la fase G1 (crecimiento). Esto se manifiesta como un efecto fundamentalmente citoestático. Este efecto es capaz de bloquear la acción combinada de los linfocitos T y B, dando lugar a la reducción de la destrucción de los cartílagos inducida por citocinas e inmunoglobulinas (anticuerpos), junto con una atenuación del proceso inflamatorio. Además de los efectos comentados, M1 parece desarrollar efectos antiinflamatorios por sí mismo, al reducir la liberación de histamina e inhibir la inducción de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). Asimismo, algunos estudios experimentales han mostrado que tras la administración de leflunomida se produce una reducción de de los procesos de activación, proliferación, agregación y adhesión de los monocitos, tanto periféricos como sinoviales.     ASPECTOS INNOVADORESLos ensayos clínicos realizados con leflunomida han mostrado que tras un año continuado de tratamiento produce mejores resultados que el placebo en pacientes con artritis reumatoide activa, tanto en lo que se refiere a la inflamación articular, la movilidad y el dolor, así como en la progresión de la enfermedad (contratada radiográficamente). La leflunomida es capaz de mejorar la actividad diaria funcional y la calidad de vida de los pacientes, y lo hace de una forma algo más rápida (alrededor de un mes) que otros antirreumáticos modificadores de la enfermedad. En términos comparativos, presenta una eficacia clínica y radiográfica comparable a la de sulfasalazina y metotrexato. No obstante, la comparación con este último agente debe ser matizada, ya que los resultados cambian en función de si el metotrexato es utilizado solo o asociado a ácido folínico (leucovorina). En este sentido, la leflunomida es capaz de retardar más la progresión de la enfermedad con relación a la asociación de metotrexato y folinato, pero cuando se administra sin ácido folínico produce mejores resultados clínicos aunque también más hepatotoxicidad. La leflunomida no es precisamente un medicamento incouo, sino que presenta un perfil toxicológico nada desdeñable, con algunos efectos adversos moderadamente importantes. Así, se ha observado una mayor incidencia de diarrea, alopecia, hipertensión, pérdida de peso, erupciones cutáneas y leucopenia que con sulfasalazina y con metotrexato. No son infrecuentes las infecciones respiratorias (20%), las náuseas y las cefaleas (15%), así como las dispepsias y las elevaciones de los enzimas hepáticos (10%). A pesar de que la leflunomida no parece aportar nada significativo en cuanto a mejorar la eficiencia del tratamiento modificador de la enfermedad reumática, es cierto que aporta un mecanismo de acción completamente nuevo que puede permitir el desarrollo de terapias combinadas con otros fármacos actualmente empleados, especialmente los citados sulfasalazina y metotrexato. Por otro lado, es el primer agente en combinar un efecto modificador de la progresión de la enfermedad con un efecto antiinflamatorio neto que permite ayudar a resolver el componente inflamatorio del proceso. La leflunomida es el primer fármaco propiamente antirreumático comercializado en mucho tiempo en España (y en Europa y Estados Unidos) y aunque a corto plazo es previsible la puesta en el mercado de otros potentes medicamentos para la misma indicación, no deja por ello de tener una cierta importancia. En cualquier caso, no parece

que vaya a provocar cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la artritis reumatoide. La leflunomida fue autorizada en Estados Unidos por la FDA en septiembre de 1998, y en Europa por la EMEA en mayo de 1999.  

 

COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO

 

  Dosis y coste Leflunomida Auranofina Metotrexato Azatioprina Penicilamina

Dosis adulto 10 mg/día 6 mg/día 15 mg/semana 50 mg/día 250 mg/día

Coste 6 meses 83.000 pts. 15.800 pts. 12.800 pts. 5.700 pts. 6.600 pts.

   

 

VALORACIÓN

 

  LEFLUNOMIDA

ARAVA (Hoechst Marion Roussell)

Grupo Terapéutico (ATC): M01CD. ANTIRREUMÁTICOS ESPECÍFICOS. Derivados isoxazólicos.

Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.

Valoración global: 

INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.

Cabeza de serie de una nueva línea molecular.    

 

Toxicidad hepática grave por leflunomida (Arava®)

NOTA INFORMATIVA DE LA AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO

Subdirección General de Seguridad de Medicamentos

Reproducimos aquí una nota informativa de la Agencia Española del Medicamento, publicada el 13 de marzo de 2001.

El Comité Científico (CPMP) de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) ha tenido conocimiento de casos de daño hepático grave (incluyendo hepatitis, insuficiencia hepática y muy raramente casos de necrosis hepática aguda), algunos de ellos con desenlace mortal, en pacientes con artritis reumatoide tratados con Leflunomida (Arava ). Dentro de la Unión Europea, Arava está actualmente comercializado en todos los Estados Miembros. La Comisión Europea concedió el día 2 de septiembre de 1999 una autorización de comercialización válida para la Unión Europea del medicamento Arava , que contiene leflunomida. El Laboratorio Titular es Aventis Pharma Deutchsland GmbH, Germany

Arava está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de pacientes adultos como un "fármaco antirreumático modificador de la enfermedad" (DMARD). La leflunomida, principio activo de Arava , inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.

En el mundo se han notificado un total de 295 casos de alteraciones hepáticas, estimándose el número de pacientes tratados en 104.000 pacientes-año; 121 de los casos fueron considerados graves, incluyendo 2 casos de cirrosis hepática y 15 casos de insuficiencia hepática, 9 de ellos con desenlace de muerte. Las reacciones hepáticas aparecieron en el transcurso de los seis primeros meses de tratamiento. En muchos de los casos notificados, existían otros factores de riesgo. Así, en los casos considerados como graves, 101 pacientes (78%) recibían tratamiento simultáneo con otros medicamentos con potencialidad para inducir toxicidad hepática. Además, en 33 de estos casos graves (27%) existían otros factores de riesgo como antecedentes de consumo excesivo de alcohol, alteraciones de la función hepática, insuficiencia cardiaca aguda, enfermedad pulmonar severa o carcinoma de páncreas. Un análisis preliminar del perfil de prescripción de leflunomida sugiere que las recomendaciones sobre la monitorización de la función hepática y los procedimientos de eliminación rápida del fármaco del organismo (lavado) podrían no haber sido respetadas en su totalidad. Se recuerda que la prescripción de Arava solo puede realizarse por médicos especialistas en el tratamiento de enfermedades reumáticas.

Teniendo en cuenta la gravedad de las reacciones comunicadas, la Agencia Española del Medicamento desea llamar su atención sobre los siguientes hechos:

La utilización de leflunomida está contraindicada en pacientes con afectación de la función hepática.

Se han notificado de forma poco frecuente casos de daño hepático severo, algunos con desenlace de muerte, en pacientes tratados con leflunomida. La mayoría de los casos ocurrieron durante los seis primeros meses de tratamiento. Es por tanto esencial que se respeten estrictamente las recomendaciones para el control de la función hepática de los pacientes.

Deben determinarse los niveles de GPT (ALT) antes de iniciar el tratamiento, al menos mensualmente durante los seis primeros meses de tratamiento, y cada dos meses a partir de entonces.

En caso de detectarse una elevación de los niveles de GPT de 2 a 3 veces el límite superior normal, debe reducirse la dosis diaria de 20 mg a 10 mg y se deben determinar los niveles de transaminasas semanalmente. Si a pesar de estas medidas la elevación de GPT dos veces por encima del límite superior normal persiste o aumenta, se debe interrumpir el tratamiento con leflunomida.

Si aparece algún efecto adverso grave de leflunomida o si por cualquier otra razón se hace necesario eliminar rápidamente del organismo el metabolito activo de leflunomida (por ejemplo, en caso de embarazo, o cambio a otro DMARD potencialmente hepatotóxico como metotrexato) deben seguirse las recomendaciones para el seguimiento y procedimientos de lavado que se describen más adelante (ver tablas) y en la ficha técnica.

No se recomienda el tratamiento concomitante con metotrexato o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, ya que aumenta el riesgo de reacciones hepáticas graves. Si fuera necesario sustituir el tratamiento con leflunomida por otra terapia con un DMARD con potencial hepatotóxico, deberán respetarse los procedimientos de seguimiento y lavado recomendados (ver tablas).

Como medida urgente, y a petición del Laboratorio Titular, se ha modificado de forma inmediata la información contenida en la ficha técnica y prospecto a través del procedimiento denominado "restricción urgente de seguridad". El informe público de evaluación científica (EPAR) de leflunomida y la información completa del producto están disponibles en la página web de la EMEA (www.eudra.org/emea.html).

Tabla 1. Monitorización de la función hepática de los pacientes tratados con leflunomida.

Medida rutinaria de ALT (SGPT)

Antes de iniciar el tratamiento.

Cada mes, o más frecuentemente, durante los

seis primeros meses de tratamiento.

Cada dos meses a partir de entonces.

ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior del rango de referencia.

Determinar niveles de transaminasas una vez por semana.

Reducir la dosis diaria a 10 mg puede permitir continuar el tratamiento.

ALT (SGPT) superior al triple del limite superior del rango de referencia

o

elevación persistente de ALT (SGPT) superior al doble del limite superior del rango de referencia

El tratamiento con leflunomida debe ser INTERRUMPIDO.

Llevar a cabo procedimiento de lavado (es necesaria la administración de colestiramina)

Tabla 2. Procedimiento de lavado.

Administrar 8 mg de colestiramina 3 veces al día, o bien, 50 g de carbón activo en polvo 4 veces al día. La duración de un lavado completo es normalmente de 11 días, aunque puede modificarse dependiendo de las variables clínicas o de laboratorio.

Tabla 3. Circunstancias en las que debe realizarse un procedimiento de lavado.

Al sustituir leflunomida por otro DMARD (ej. metotrexato).

Cuando aparezcan reacciones adversas graves (ej. hepatotoxicidad, toxicidad hematológica o reacciones alérgicas, véase sección 4.4- Advertencias y precauciones especiales de empleo- de la ficha técnica).

En caso de embarazo.

O si por cualquier otra razón, es necesaria una eliminación rápida del organismo del compuesto A771726 (metabolito activo de leflunomida)