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25-26 junio 2014

APLICACIÓN PRÁCTICA DE LA ESTRATEGIA DE

GESTION DE RIESGOS EN LA FABRICACIÓN Y

DISTRIBUCIÓN DE MEDICAMENTOS:

ASPECTOS CRÍTICOS

Cristina Gómez-Chacón Galán

Departamento de Inspección y

Control de Medicamentos

Agencia Española de Medicamentos y

Productos Sanitarios

2

AGENDA

1. Introducción

2. Usos del QRM en el entorno de GMP/GDP

3. Ejemplos de aplicación del QRM : Deficiencias encontradas en inspección.

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AGENDA

1. Introducción

2. Usos del QRM en el entorno de GMP/GDP

3. Ejemplos de aplicación del QRM : Deficiencias encontradas en inspección.

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Los principios de la gestión de riesgos son eficazmente

utilizados en diferentes áreas empresariales tales como

finanzas, aseguradoras, seguridad laboral, y a nivel de las

Autoridades Sanitarias que regulan estos sectores.

La importancia de los sistemas de calidad ha sido

reconocida en la industria farmacéutica, y es evidente que

la gestión de riesgos para la calidad, es un componente

con un valor añadido en un sistema de calidad eficaz.

5

Un enfoque eficaz de la gestión de los riesgos para la

calidad puede incrementar las garantías de una elevada

calidad del medicamento destinado al paciente,

proporcionando un medio proactivo para identificar y

controlar posibles cuestiones relacionadas con la calidad

durante el desarrollo y la fabricación.

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La correcta utilización de la gestión de riesgos

para la calidad no exime a la industria de la

obligación de cumplir con las exigencias

legales.

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El uso de la gestión de riesgos para la calidad puede

además:

• facilitar la toma de decisiones más fundamentadas

si surge un problema de calidad,

• proporciona a las autoridades más garantías sobre la

capacidad de una compañía para tratar riesgos

potenciales, y

• mejora el alcance y el nivel de la supervisión directa

por parte de las autoridades.

La gestión de riesgos no es una nueva actividad. Hemos estado

gestionando riesgos desde hace muchos años. Pero ahora tenemos la

oportunidad de hacerlo de una forma estructurada.

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Clases de riesgos para la industria

• Riesgos estratégicos :

• e.g. Ventajas competitivas

• Riesgos operacionales:

• e.g. Salud, seguridad y medio ambiente.

• Riesgos financieros:

• e.g. Daños a accionistas

• Riesgos de cumplimiento de normativa sanitaria:

• e.g. Daños al paciente

• Disponibilidad de bienes/insuficientes niveles de stock:

• e.g desabastecimientos

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Q10

(Pharmaceutical Quality System) Q8 (Pharmaceutical Development)

Integración del QRM durante el

ciclo de vida del producto

Proceso

Materiales

Diseño

Fabricación

Distribución

Paciente

Instalaciones

Oportunidades que

impactan en el riesgo

usando la QRM Q9

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Nuevo Marco Regulador

Objetivos principales QRM :

- Garantizar la salud del paciente (igual que lo hace el

marco actual)

- Fomentar y premiar la innovación y la mejora

continuada en los procesos de fabricación

- Aumentar la competitividad y la innovación en las

plantas productivas

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Nuevo Marco Regulador

Resultados:

- Mejorar la disponibilidad y la calidad de los

medicamentos para los pacientes

- Aumentar la confianza de las autoridades reguladoras

para racionalizar los recursos en los aspectos de

mayor riesgo para la Salud Pública.

- Aumentar la competitividad de las empresas

innovadoras

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Nuevo Marco Regulador

Implicaciones para las plantas productivas:

- Reducción de los ciclos de producción (control en tiempo

real del proceso)

- Prevención de descartes, flecos de fabricación y

reprocesados

- Liberación de la producción en tiempo real

- Mas automatización para mejorar la seguridad de los

operarios y reducir errores humanos

- Aprovechamiento racional de materias y energía,

aumentando la capacidad de las instalaciones

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AGENDA

1. Introducción

2. Usos del QRM en el entorno de GMP/GDP

3. Ejemplos de aplicación del QRM : Deficiencias encontradas en inspección.

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Usos Prospectivos

Cuestión clave: ¿Qué podría ir mal?

• Ejemplos:

• Aproximaciónes de diseño de un producto

• Ámbito de la cualificación, validación y transferencias de tecnología.

• Evaluación de cambios propuestos: Inclusión/introducción de productos, nuevos/procesos/sistemas/personal

• Enfocado en las revisiones de calidad de un producto

• Ámbito del programa de estabilidad en curso

• Planificación de autoinspecciones/auditorias de terceras partes

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Usos Retrospectivos Cuestión clave:¿Qué ha ido mal?

• Ejemplos:

• Informes de sospechas de defectos de calidad

• Resultados OOS en los test de liberación de un lote

• Desviaciones o resultados OOL/ OOT/ OOE con respecto a:

• Fabricación

• Monitorización ambiental

• Validación

• Test de estabilidad

• Almacenamiento/transporte

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Usos Obligatorios (1).Guía GMP

- Part I Cap. 5.62

“La reelaboración de productos rechazados debe ser una medida

excepcional y sólo se permitirá si no queda afectada la calidad del producto final, si se cumplen las especificaciones y si se realiza con arreglo a un procedimiento definido y autorizado tras evaluación de los riesgos implicados. Deberá conservarse un registro de la reelaboración”

- Part I Cap. 5.63

“La introducción total o parcial de lotes anteriores, conformes a la

calidad requerida, en un lote del mismo producto en una fase

determinada de la fabricación deberá ser autorizada previamente.

Esta recuperación se realizará con arreglo a un procedimiento

definido tras evaluación de los riesgos implicados, incluyendo

cualquier posible efecto sobre la caducidad. Esta recuperación

quedará registrada.”

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Usos Obligatorios (2). Guía GMP

Anexo 15 (Cualificación y Validación)

No. 1: “El presente anexo describe los principios de cualificación y validación aplicables a la fabricación de medicamentos. Las Normas de Correcta Fabricación exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de validación que son necesarias para demostrar el control de los aspectos críticos de sus operaciones específicas. Deberá validarse todo cambio significativo en las instalaciones, equipos y procesos que pueda influir en la calidad del producto. Deberá emplearse un enfoque de evaluación del riesgo para determinar el ámbito de aplicación y el alcance de la validación.“

No. 44: “Cualquier cambio que pueda influir en la calidad del

producto o en la reproducibilidad del proceso debe ser solicitado,

documentado y aprobado formalmente. Se evaluará y se hará un

análisis de riesgos de los probables efectos que sobre el producto

originaría un cambio de instalaciones, sistemas o equipos.

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Usos Obligatorios (3). Guía GMP

Annex 17 (Liberación Paramétrica)

No. 3.7: “Deberá llevarse a cabo un análisis de riesgo del sistema de garantía de la esterilidad centrado en una evaluación de la liberación de productos no esterilizados.“

Anexos en la Guía de la UE con aplicación de QRM:

Anexo 1: fabricación de estériles

Anexo 2: Medicamentos biológicos

Anexo 3: Radiofarmacos

Anexo 11: Sistemas informatizados

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Usos Obligatorios (4). (derivadas de la Directiva 2011/62/EU y RD 782/2013)

• Determinar la aptitud (calidad) de excipientes

cumplen distintos sistemas de calidad en base

a:

• Origen

• Uso

• Incidentes previos

(defectos de calidad)

ANALISIS DE RIESGO

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Usos Obligatorios (5) Si se aplican métodos o conceptos diferentes de los descritos en la Guía GMP o Farmacopea Europea

- para demostrar el nivel de equivalencia de garantia de seguridad

Si se determina por regulación nacional

- e.g. Gestión de reclamaciones??

Si es un compromiso establecido en el dossier del registro de autorización:

- eg. Solicitudes por Quality by Design/PAT

Si se requiere en el propio manual o procedimientos de la compañía.

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La necesidad de tener implantado un sistema de

calidad en base a una gestión de riesgos.

El sistema de verificación de proveedores y clientes

en base al riesgo.

El control de actividades subcontratadas así como el

transporte, etapa de la distribución crítica para mantener

la calidad de los medicamentos.

Usos Obligatorios (6) . Guía GDP

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Usos Voluntarios

Desarrollo farmacéutico de nuevos productos y cambios relativos a la calidad de productos existentes

Decisiones de la compañía sobre las oportunidades de elaborar un dossier basado en QbD (aproximación a la ICH Q8)

Fabricación convencional de GMP

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No usar el QRM Para liberar un lote que no cumple especificaciones [cf. EMA Reflection Paper on QP discretion]

Como justificación para evitar cumplir con los requisitos reglamentarios de GMP

Como un medio de ocultar otros riesgos.

Como medio para ocultar un insuficiente control del riesgo

Procesos y operaciones que afecten directamente a la seguridad y eficacia del producto

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AGENDA

1. Introducción

2. Usos del QRM en el entorno de GMP/GDP

3. Ejemplos de aplicación del QRM : Deficiencias encontradas en inspección.

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Campos de aplicación del QRM en el entorno de

GMP

• Como parte de la gestión de la calidad integrada (1)

• Como parte del desarrollo (2)

• Para diseño de las instalaciones, equipos y servicios (3)

• Como parte de la gestión de materiales (3)

• Para planificación de la producción (4)

• Como parte del control del laboratorio y de los estudios de estabilidad (5)

• Como parte del acondicionamiento y etiquetado (6)

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QRM Como parte de la gestión de la calidad

integrada (1)

• Sistema QA/QM en general:

• Asignación de responsibilidades de acuerdo al riesgo potencial de toma de decisiones.

• Grado de implicación del equipo directivo

• Documentación

• Revisar las aplicaciones actuales de los requisitos normativos y transladralos a PNT

• Nivel de formalidad/detalle, frecuencia de revisión de procedimientos

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• Gestión de cambios/Control de cambios: - Gestionar los cambios en base al conocimiento y a la información acumulada a lo largo del desarrollo farmacéutico y durante la fabricación - Evaluar el impacto sobre la calidad del producto de los cambios en las instalaciones, equipos, materiales, procesos de fabricación

- Determinar con anterioridad a la implementación de un

cambio que acciones son las apropiadas (por ejemplo: ensayos

adicionales, (re)cualificación, (re)validación o comunicación con las

autoridades). - Evaluar el impacto de los cambios en la disponibilidad del producto final

QRM Como parte de la gestión de la calidad

integrada (2)

• Defectos de calidad: - Proporcionar las bases para identificar, evaluar y

comunicar el posible impacto sobre la calidad en el caso de una sospecha de defecto de calidad

- Determinar la acción apropiada para abordar defectos de producto significativos, en colaboración con las autoridades reguladoras (por ejemplo, una retirada).

- Gestión de desviaciones no designadas por procedimientos

- Gestión de resultados OOS

- Gestión de reclamaciones

- Gestión de investigaciones

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QRM Como parte de la gestión de la calidad

integrada (3)

• Auditoría:

- Definir la frecuencia y el alcance de las auditorías, tanto internas como externas, considerando factores tales como:

• Los requisitos legales existentes;

• El estado general de cumplimiento e historial de la

compañía o instalaciones;

• La solidez de las actividades de gestión de riesgos

para la calidad de la compañía;

• La complejidad de la instalación;

• La complejidad del proceso de fabricación

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QRM como parte de la gestión de la calidad

integrada (4)

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QRM como parte de la gestión de la calidad

integrada (5)

• Auditoría proveedores: • La complejidad del producto y su importancia terapéutica; • El número e importancia de los defectos de calidad (por ejemplo, retiradas); • Los resultados de auditorías/inspecciones previas; • Los cambios importantes de los edificios, equipos, procesos, personal clave; • La experiencia relativa a la fabricación del producto (por ejemplo, frecuencia, volumen, número de lotes); • Los resultados analíticos de los laboratorios oficiales de control.

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QRM como parte de la gestión de la calidad

integrada (6)

• Revisión periódica:

- Seleccionar, evaluar e interpretar los resultados relativos a las

tendencias de los datos, como parte de la revisión de la calidad del

producto (PQR)

- Interpretar los datos de seguimiento (por ejemplo, para respaldar

una evaluación sobre la idoneidad de realizar una revalidación o

algún cambio en el muestreo).

31

QRM como parte de la gestión de la calidad

integrada (7)

Personal

• Nº de empleados y distribución

• Cualificación (nivel requerido)

• Formación (frequencia, profundidad, evaluación de su adecuación-efectividad)

• Exámenes de salud (frecuencia y profundidad)

• Programa de higiene y vestimenta y monitorización de la higiene

• Extensión de la supervisión (e.g. personal externo de limpieza )

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QRM como parte de la gestión de la calidad integrada

– Deficiencias (1)

Se observa una excesiva acumulación de

responsabilidades y tareas en el personal dedicado a las

funciones relativas a Garantía de Calidad . Punto 2.1 de la

Parte I. Guía de NCF.

No existe procedimiento que defina las verificaciones y

comprobaciones que se realizarán sobre productos

devueltos para autorizarlos. Punto 5.65 de la Parte I. Guía de NCF.

En la PQR del producto intermedio no se ha realizado la

revisión de los materiales de partida ni la revisión de la

eficacia de las medidas correctivas ó preventivas

tomadas. Punto 1.4 i y iv de la Parte I. Guía de NCF.

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QRM como parte de la gestión de la calidad integrada

– Deficiencias (2)

No se ha definido un tiempo máximo entre lote y lote que los

equipos pueden estar sin ser limpiados tras su uso dentro de una

campaña. Punto 38 Anexo 15. Guía de NCF.

El criterio de clasificación de los proveedores en dos tipos con

aplicación de requisitos diferentes para aprobarlos/homologarlos,

no está justificado de acuerdo a un análisis de riesgos. Punto 7.11 y

7.13, parte II. Guía de NCF.

En el procedimiento de auditorías, planificación, ejecución y

gestión, no se incluye a los proveedores del material crítico

empleado en control de calidad (filtros esterilizantes, medios de

cultivos y cepas). Puntos, 5.25 5.26 de la Guía de NCF.

34

• Determinar la necesidad (si o no) de:

• Instalaciones dedicadas para productos de alto riesgo

• Segregación de zonas de actividades no relacionadas con medicamentos

• Equipos dedicados o no

• Determinar un diseño apropiado de instalaciones y equipos:

• Diseño de flujos (zonas higienicas, segmentación, esclusas, etc.)

• Minimizar la contaminación (calidad del aire, dirección del flujo,diferenciales de presión,etc.)

• Contención de instalaciones, e.g.:

• Salas limpias vs. aisladores

• Equipo abierto vs. Equipo cerrado (e.g. Dispensación de polvos y sistemas de carga )

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QRM en instalaciones, equipos y servicios (1)

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• Determinar un diseño apropiado de instalaciones y equipos (cont‘d):

• CIP vs. Limpieza manual

• Superficies de contacto del producto (e.g. Calidad del acero, rugosidad)

• Instrumentación y alarmas (criticidad y nivel de sofisticación)

• Sistemas informatizados (e.g. Tolerancia del fallo , contingencia)

• Definir el uso de instalaciones, e.g.:

• Flujos de personal y material , cambio de ropas

• Limpieza, desinfección, esterilización, inactivación viral, desinsectación (método, frecuencia, proceso, medios,etc.)

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25-26 junio 2014

QRM en instalaciones, equipos y servicios (2)

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• Cualificación. ámbito, el grado y frecuencia de cualificación de las

instalaciones, edificios y equipos de producción y control de calidad.

• Validación de sistemas

• e.g. Plantas de tatamiento de agua, esterilizadores, sistemas

informáticos ...

• Monitorización ambiental

• e.g. Puntos de muestreo, límites de alerta y acción.

• Mantenimiento preventivo/recalibración

• Validación de limpieza. Diferenciar los esfuerzos y las decisiones en

base al uso al que va destinado

(ej: finalidad múltiple frente a finalidad única, lote frente a producción

en continuo).

- Determinar cuales deben ser los límites de aceptación

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QRM en instalaciones, equipos y servicios (3)

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QRM como parte de la producción (1)

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Planificación de producción e.g. Trabajo por campañas

Definición de lote (↔ ámbito del sublote para muestreo,trazabilidad)

Control del Proceso

Tipos, niveles de chequeo

Metodos, frecuencia y criterios de aceptación (ej. Justificar una reducción del número de ensayos en condiciones en las que se demuestre que existe un control)

Gestión de OOL

Controles ambientales

Transferencias tecnológicas

Evaluar y justificar la utilización de tecnologías analíticas de proceso (PAT) junto con la liberación paramétrica y a tiempo real.

ASPECTOS DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS

Planificación de inspecciones según criterios de riesgo

4-6 Julio 2012

Lima

QRM como parte de la producción (2)

39

Validación del proceso:

Identificacion de los parámetros críticos y criterios de

aceptación

Numero de lotes y muestras para ser controladas

Evaluación de desviaciones

Revalidaciónes (intervalos, ámbito)

Almacenamiento de intermedios

Reprocesado y retrabajo

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Gestión de riesgos para la calidad como parte de la producción (3)

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QRM Instalaciones/producción- Deficiencias (1)

1.sin

No existe un procedimiento específico en el que se

describa la criticidad de las operaciones realizadas en las

instalaciones habituales bajo flujo laminar horizontal, y la

forma en que se tomará la muestra en estas operaciones, en

el punto más crítico y más cercano a la zona de la

conexión/descarga, para asegurar las condiciones asépticas

en las operaciones. Puntos 9 y13, Anexo I .Guía de NCF.

En la evaluación de riesgo para determinar las posibles

incidencias a simular en la realización del media fill del

envasado de la mezcla estéril, no se ha tenido en cuenta la

criticidad de la manipulación del operario de las dos bolsas

de envasado para introducir una en la otra. Puntos 67, Anexo I

.Guía de NCF.

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QRM producción biológicos- Deficiencias (2)

1.sin

No se ha tenido en cuenta el alto riesgo existente de

contaminación ambiental aportada por los materiales de

partida utilizados en el proceso (de origen biológico), para

completar el programa de monitorización ambiental con la

inclusión de métodos para la detección de la presencia de

microorganismos específicos . Punto 5, Anexo II .Guía de NCF.

Dado el alto riesgo de introducir contaminación a lo largo de

todo el proceso (por la necesidad de preparación de

soluciones, tampones y otros aditivos); se hace necesario

definir una estrategia de control de esa contaminación para

proteger al producto final.

Punto 33, Anexo II .Guía de NCF.

42

• Valoración y evaluación de los proveedores y fabricantes

contratados

(eg: auditoría, acuerdos de calidad con los proveedores).

• Materiales de partida

Evaluar los posibles riesgos de calidad asociados con la

variabilidad de los materiales de partida (por ejemplo:

antigüedad, ruta de síntesis).

- Utilización de los materiales Determinar si resulta apropiado

realizar un reprocesado, un retrabajo, una utilización de los

productos devueltos

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QRM en gestión de materiales

43

- Evaluar condiciones de almacenamiento y de transporte son

apropiadas (ej: temperatura, humedad, diseño de los contenedores).

- Determinar el efecto de las excursiones en las condiciones de

almacenamiento o transporte sobre la calidad del producto (por

ejemplo: gestión de la cadena de frío).

- Mantener la infraestructura (por ejemplo: capacidad para

asegurar unas condiciones de envío apropiadas, almacenamiento

provisional, manipulación de materiales peligrosos y sustancias

controladas).

- Medios para asegurar la disponibilidad de los productos

farmacéuticos (por ejemplo: clasificación de los riesgos de la cadena

de suministro).

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QRM en almacenamiento y distribución

44

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QRM como parte del acondicionamiento y etiquetado

Diseño del material de acondicionamiento

(por ejemplo: asegurar la protección, autenticidad del producto, la

legibilidad de la etiqueta, sistema datamatrix).

Selección del sistema de cierre

Determinar los parámetros críticos del sistema de cierre del envase.

Control del etiquetado

Diseñar los procedimientos de control del etiquetado, para evitar

equivocaciones con diferentes productos, e incluso, a distintas

versiones de la misma etiqueta.

45

• Establecer las fechas de caducidad para los materiales de partida/ intermedios

• Metodos de validación*/ transferencia a otros laboratorios

• Procedimiento de muestreo.

• Manejo de OOS, identificando las causas raíces potenciales y las acciones correctivas a llevar a cabo

• Programa de estabilidad en curso.

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QRM como parte del control del laboratorio y de los estudios de estabilidad

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QRM Reclamaciones y Retiradas

• Clasificación de la severidad de las reclamaciones

• Amplitud y profundidad de las investigaciones de fallos.

• Definición de las acciones correctivas y preventivas .

• Decisión de retiradas o no de lotes.

• Control de la eficacia del procedimiento de retiradas.

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25-26 junio 2014

QRM gestión materiales/QC - Deficiencias

No se lleva a cabo de forma apropiada la toma de muestras

de producto final estéril, realizándose una manipulación

adicional de los envases muestreados que conlleva un riesgo

que no está valorado. Puntos 4.22 y 6.11, Parte I. Guía NCF.

En la zona de recepción de materias primas, que se

almacenan también las materias primas en cuarentena, no se

garantizan que se mantienen dentro de unas condiciones

aceptables de temperatura y humedad, pues no se monitoriza

de forma rutinaria ni se tienen definidos unos límites

aceptables. Punto 3.19 , Parte I. Guía de NCF.

“La integración de QRM

en los sistemas de calidad existentes y en los

procesos regulatorios, te hará ganar tiempo,

confianza y transparencia”.

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Departamento de Inspección y Control de Medicamentos Agencia Española de Medicamentos y

Productos Sanitarios cgomez@aemps.es