ESTUDIO FINITE:

“Evaluación y validación de los factores de

riesgo de complicaciones en pacientes

aparentemente estables con neutropenia

febril y tumores sólidos”

Alberto Carmona Bayonas

Hospital Universitario Morales Meseguer

Murcia

Justificación

• Frecuente (5-50% pacientes con quimioterapia)

• ~25-30% sufren complicaciones graves

• 5-11% mortalidad

• Posibilidad sobretratar pacientes bajo riesgo

• Necesidad herramientas pronósticas

• Optimizar tratamiento

Freifeld. IDSA guidelines. Clin Infect Dis 2011 Clarke RT, et al. Br J Haematol. 2011;153(6)

Teuffel et al. Ann Oncol 2011 Ahn. Curr Opin Oncol 2012

Model de Talcott

Grupo Característica Complicaciones Mortalidad

I Hospitalizado 34% 13%

II Comorbilidad aguda 55% 12%

III Neoplasia sin control 31% 18%

IV Ninguna 2% 0%

Validación prospectiva:

5% complicaciones grupo IV

Talcott J. Arch Intern Med 1988

Talcott J. J Clin Oncol 1992

1.Escala genérica

2.Sencilla

3.Validación: sí

4.Poco útil para el

paciente ambulatorio

sin criterios de

gravedad obvios

5.Desconocimiento

frecuente de la progresión

Modelo MASCC

Característica puntos

1. Carga de enfermedad: síntomas leves 5

2. No shock (TAS > 90 mm Hg) 5

3. No EPOC 4

4. Tumor sólido (o no IFI previa) 4

5. No deshidratación 3

6. Carga de enfermedad: síntomas moderados 3

7. Paciente ambulatorio 3

8. Edad <60 años 2

Klastersky. J Clin Oncol 2000 Klastersky, J Clin Oncol 2006

Paesmans. ASCO 2003 Uys, Supp Care Cancer 2004

Variable principal: complicaciones graves ≥ 21 bajo riesgo: S=80%, E=71%, VPP=94%, VPN= 39%.

Más específico y preciso que Talcott

1. Escala genérica

2. Validación: sí

3. Sólo identifica

correctamente al

paciente “grave” en

momento de la

evaluación

4. Poco útil en

pacientes con riesgo

potencial, pero sin

síntomas de

gravedad franca

5. En ambulatorios con

tumor sólido no mejor que Talcott

El tratamiento oral y/o ambulatorio es

equiparable al intravenoso en casos bajo riesgo

1. Evidencia 1A para manejo oral/ambulatorio

2. Aspecto más importante: selección pacientes

3. A falta de clasificación perfecta, se aplican

criterios de exclusión

4. Resultado favorable, pero método mejorable:

– NF es un evento paucisintomático

– Factores riesgo infrecuentes

– Pacientes incluibles pero no reclutados

– Análisis de las causas de fallo

Teuffel et al. Ann Oncol 2011; 22(11): 2358-65 Vidal et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004 18(4) :CD003992

n=100

Conclusión: “la escala MASCC, muy adecuada para seleccionar a los pacientes en la práctica clínica cotidiana”, pero…

La individualización depende de criterios de exclusión

Pregunta correcta: ¿proporciona la escala información adicional?

¿Es capaz de influir en la toma de decisiones?

Ejemplo del dilema escala versus criterios de exclusión

Modelo

CISNE “negro”

Carmona-Bayonas A, et al. British Journal Cancer 2011; 105(5)

OR Valor p Puntos

ECOG PS ≥ 2 2.4 0.04 1

EPOC 4.4 <0.001 2

Cardiopatía crónica 6.4 0.009 2

Mucositis NCI ≥ 2 2.5 0.02 1

Monocitos < 200 2.2 0.04 1

Hiperglucemia estrés 3 0.004 1

CONCLUSIONES:

• Los criterios de exclusión se pueden

combinar con escalas

• MASCC sensibilidad 36%

• Necesidad validar CISNE y generar de

manera prospectiva y multicéntrica una

escala de riesgo con estos principios

(FINITE-RISK)

Hipótesis del estudio FINITE

1. Una escala específica del paciente con tumor sólido puede mejorar la clasificación de la NF

2. Necesidad de modelo compatible con un objetivo terapéutico y unos criterios de exclusión

3. Escala útil para influir en los procesos de toma de decisiones en el mundo real

Diseño

• Registro observacional, multicéntrico , prospectivo

• No intervencionista

• 2 cohortes anidadas, derivación y validación, con los mismos criterios, muestreo aleatorio por centros

• Principal: desarrollo y validación de modelo pronóstico de NF de pacientes ambulatorios, con tumores sólidos y estabilidad clínica (FINITE-RISK)

• Secundarios:

– Descripción de patrones clínicos y microbiológicos

– Validación externa de CISNE “negro” y comparación con MASCC y Talcott

Objetivos

Criterios de inclusión

• Adulto (≥18 años), ambulatorio, con fiebre ≥38ºC, neutropenia ≤500/mm3 (o recuento ≤1000 /mm3 antes del nadir)

• Tumor sólido y QT de intensidad leve o moderada

• Paciente aparentemente estable

Ausencia de criterios objetivos de inestabilidad clínica: 1. Insuficiencia orgánica aguda (respiratoria, cardiaca…) 2. Shock séptico, y la hipotensión en el contexto del SIRS 3. Infecciones graves (neumonía, celulitis >5cm, tiflitis, colecistitis, apendicitis,

meningitis y pielonefritis) 4. Complicaciones graves de inicio (tromboembolismo pulmonar, arritmias,

hemorragias…)

Criterios de exclusión

• Pacientes claramente inestables

• Ingresados por otro motivo

• Altas dosis de quimioterapia: – Inducción y consolidación de leucemia aguda

– Trasplantes de médula ósea (autólogos o alogénicos)

– Linfomas con esquemas de altas dosis (McGrath, Burkimab, etc)

• Tratamiento no conforme a guías clínicas (Freifeld et al, 2011).

• Modelos no pueden evaluarse

Variable principal Complicaciones

Insuficiencia respiratoria aguda

Hipotensión clínicamente

relevante

Insuficiencia renal aguda

Muerte

Síndrome confusional agudo

Insuficiencia cardiaca aguda

Hemorragia grave

Abdomen agudo

Arritmia

CID

Cardiopatía isquémica

Otras

Complicaciones consideradas graves

• Revisión de literatura y consulta expertos

• Variables objetivas, disponibles al inicio del episodio

Posibles predictores

Adquisición de datos

• Registro electrónico (eCRD)

• www.finite.es

• Se solicita la inclusión: – Casos consecutivos, prospectivos

– Observación: mínimo 7 días, extensible hasta la resolución completa

• No variables perdidas ni retirada de casos cerrados

• Datos encriptados

Método estadístico

• Selección covariables p<0.10 en análisis bivariado

• Regresión logística binaria (método de Wald) en grupo de derivación.

• Calibración del modelo

• Sistema de puntuación según coeficientes

• Elección de puntos de corte – 3 categorías pronósticas: bajo, medio alto riesgo, según criterio de los ratios de

verosimilitud

• Validación interna (bootstraping y test-retest) y externa

• Índices de fiabilidad pronóstica: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, y áreas bajo la curva ROC.

• Comparación AUCs método de DeLong

Tamaño muestral, n=1300. Cohorte derivación: n=1000 para 6% complicaciones, modelo 6 predictores, cohorte validación, n=300 (Peduzzi et al, 1996).

Resultados

Reclutamiento: 570 pacientes reclutados entre Sept/12 y Oct/13

n(%)

Edad (rango

intercuartílico) 60 (49-68)

Sexo varón 259 (48.3%)

EPOC 65 (12.2%)

Cardiopatía crónica 39 (7.3%)

ECOG PS ≥2 98 (18.5%)

G-CSF profiláctico 144 (27%)

Objetivo quimioterapia

Adyuvante

Neoadyuvante

Paliación

Curación

178 (33.2%)

91 (17%)

248 (46.3%)

19 (3.5%)

Tipo de tumor

Cáncer de pulmón

Cáncer de mama

Linfoma

112 (20.9%)

176 (32.8%)

10 (2%)

Estadio

I-II

III

IV

129 (24%)

172 (32.1%)

235 (43.8%)

Características

basales: pacientes

extrapolables a la realidad de la

práctica clínica cotidiana

Características

de los episodios: predominio

de los datos que apuntan al

bajo riesgo

n(%)

Talcott IV 433 (81%)

MASCC ≥21 416 (78%)

G-CSF terapéutico 360 (67%)

Piperacilina-tazobactam en monoterapia

308 (58%)

Neutropenia <100/mm3 251 (47.5%)

Hb >9mg/dl 379 (70.7%)

Plaquetas >100000/mm3 330 (62.5%)

Hospital 425 (79.2%)

Domicilio 62 (11.5%)

Alta precoz 37 (6.9%)

Duración neutropenia g4 2.6 ± 1.7

Duración ingreso 5.9 ± 3.9

Días fiebre 1.9 ± 1.5

Etiología: predominio de

los bacilos gram -

3 8 .5 5 % F ie b re d e o r ig e n d e s c o n o c id o

4 2 .5 6 % C o n firm a c ió n c lín ic a

1 8 .8 9 % C o n firm a c ió n m ic ro b io ló g ic a

Aislamiento hemocultivo 60 (11%)

Pseudomonas aeruginosa 13 (21.6%)

Escherichia coli 11 (20.5%)

Staphylococcus epidermidis 10 (18.6%)

Otro 8 (14.9%)

Estreptococos grupo D 6 (11.1%)

Staphylococcus aureus 3 (5.5%)

Klebsiella pneumonia 2 (3.7%)

Streptococcus pneumoniae 2 (3.7%)

Streptococcus pyogenes 1 (1.8%)

Clostridium spp 1 (1.8%)

Proteus mirabilis 1 (1.8%)

Serratia 1 (1.8%)

Enterobacter cloacae 1 (1.8%)

6 IFI probables o probadas 5 gripes confirmadas 2 VRS y 2 VHZ

Resultado del episodio n(%)

Complicaciones graves 95 (17%)

Shock 39 (7.3%)

Insuficiencia respiratoria aguda 37 (6.9%)

Síndrome confusional agudo 14 (2.6)

Insuficiencia renal aguda 13 (2.4%)

Muerte 10 (1.9%)

Arritmia 8 (1.5%)

Insuficiencia cardiaca aguda 6 (1.1%)

Abdomen agudo 4 (0.7%)

Hemorragia grave 3 (0.6%)

CID 0

Cardiopatía isquémica 0

Otras 45 (8%)

8 4 .5 4 % R e s o lu c ió n

4 .0 1 % C a m b io m o tiv o s m ic ro b io ló g ic o s

6 .4 9 % F a llo m o tiv o s c lín ic o s

4 .9 6 % C a m b io p o r f ie b re p e rs is te n te

Odds ratio (IC 95%)

0.1 1 10

FC 90 OR 1.7

FR 20 OR 3,9

Escalofríos OR 1.5

Tª 39º OR 1.8

Bronquitis aguda OR 2,9

No infección respiratoria alta OR 0,2

Ausencia de foco OR 0,5

Mujer OR 0,5

Desnutrición OR 3,3

Hipoalbuminemia previa 3 OR 3,1

Cáncer de mama OR 0,4

Cáncer de pulmón OR 1,7

2 ó más líneas QT OR 1,9

QT paliativa OR 1,9

TNM IV OR 1,97

ECOG 2 OR 5

Cáncer controlado OR 0,3

Análisis univariante: múltiples variables

asociadas con aparición de complicaciones

Cáncer y su impacto

Datos agudos de la NF

O d d s ra tio ( IC 9 5 % )

0.1 1

10

P la q u e ta s 1 0 0 0 0 0 O R 2 .4

N e u tr ó f ilo s 1 0 0 O R 1 ,8

L in fo c ito s 4 5 0 O R 4 ,8

M o n o c ito s 2 0 0 O R 2 ,6

H b 9 O R 1 .5

H ip e r g lu c e m ia d e e s t r é s O R 3 ,7

E P O C O R 3 ,7

C o r t ic o id e s c r ó n ic o s O R 1 ,3

D ia b e te s O R 0 ,8 2

C a r d io p a t ía c r ó n ic a O R 3 ,3

M AS C C 2 1 O R 0 .3

S ín to m a s m o d e r a d o s O R 4 ,3

D e s h id r a ta c ió n O R 3 ,6

E d a d 6 0 O R 0 ,8

Análisis univariante de predictores de complicaciones

Datos analíticos

MASCC

Comorbilidad

Modelo multivariante para

complicaciones graves

β Sesgo OR IC 95% Valor p

ECOG PS ≥ 2 1.387 0.065 4 2.1 -7.4 <0.0001

EPOC 0.862 0.024 2.3 1.1 -4.8 0.019

Cardiopatía crónica 0.934 0.03 2.5 1.06 – 6.1 0.036

Progresión tumoral 0.814 0.02 2.2 1.2 -4.2 0.01

Mucositis NCI ≥ 2 0.930 0.03 2.5 1.3 -4.8 0.005

Síntomas moderados 0.781 0.035 2.1 1.2 -3.8 0.008

No infección resp alta 1.142 0.5 3.1 0.8 -11 0.07

Linfocitos < 450/mm3 1.328 0.05 3.7 2. 6.9 <0.0001

Hiperglucemia estrés 1.236 0.05 3.4 1.9- 6 <0.0001

Modelo bien calibrado (test de Hosmer-Lemeshow: 9,62, p=0,29)

Bootstrap AUC= 0.845 (3000 remuestreos) IC 90% 0.805- 0.881

CISNE/FINITE vs

Talcott/MASCC

AUC Error estándar IC 95%

FINITE 0,850* 0,0236 0,820 - 0,882

CISNE 0,799 0,0249 0,762 - 0,832

MASCC 0,703 0,0276 0,662 - 0,742

Talcott 0,590 0,0260 0,546 - 0,632

CISNE vs MASCC

Diferencia entre áreas 0,0960

IC 95% 0,0415 - 0,151

Nivel significación P = 0,0006

CISNE vs Talcott

Diferencia entre áreas 0,200

IC 95% 0,130 - 0,270

Nivel significación P < 0,0001

MASCC vs Talcott

Diferencia entre áreas 0,113

IC 95% 0,0398 - 0,186

Nivel significación P = 0,0025

Comparación entre área bajo AUC DeLong et al., 1988

Categorías según

CISNE

Registro (n=536)

n (%) Complicaciones n(%) p

Grupo I (0 FR) 136 (25.3%) 3 (2.2%) <0.0001

Grupo II (1-3 FR) 336 (60.4%) 58 (17.3%)

Grupo III (≥4 FR) 34 (6.3%) 34 (65.4%)

* Pendiente validación interna

Conclusiones

• Escala FINITE-RISK mejorará la clasificación del paciente con tumor sólido, en combinación con el triaje pragmático del Sº de Urgencias

• Solución del dilema “escala vs. criterio exclusión”

• En este contexto, CISNE más fiable que MASCC/Talcott

• Limitaciones

• Papel del soporte hospitalario en el curso clínico

• Aspectos microbiológicos locales

• Fuentes de riesgo poco habituales

“All models are wrong, some are useful” (George Box)

MASCC/Talcott CISNE/FINITE

Pacientes Todos Especificidad de grupo

Ámbito Espectro completo

Incertidumbre pronóstica

Objetivo Herramienta genérica de pronóstico

Influir decisiones concretas en Sº de Urgencias

Análisis de costes

No Mayor coste de los falsos neg.

Escenario clínico

Cualquiera Ambulatorio en estabilidad clínica

Combinación con criterios de exclusión

Regular Buena

¿Qué se espera de ella?

Precisión Precisión y utilidad

Karel Moons

Design and analysis of individual prognostic studies

Cochrane Prognosis Methods Group

Agradecimientos

• SEOM – Sección Cuidados Continuos

• Sº Hematología y Oncología Médica HMM

• Francisco Ayala de la Peña. Vicente Vicente García (HMM)

• Dr. Juan Virizuela Echaburu (H. V. Macarena)

• Paula Jiménez Fonseca (HUCA)

• Carme Font (Hospital Clinic)

• Maite Antonio Rebollo (ICO Duran i Reynals)

• Mercè Biosca (Vall D´Hebrón)

• Yaiza Bonilla y Pablo Cerezuela (Hospital Santa Lucía)

• Carmen Beato (H. Nisa Alfajarate)

• Javier Espinosa (H. Ciudad Real)

• Eva Martínez de Castro (H. Marqués de Valdecilla)

• Filipe Casao (Hospital de Campinas – Brasil)

• Elena Gallardo (Hospital de Pontevedra)

• Rebeca Mondéjar (H. Cuenca)

• Angéls Arcusa (H. Terrassa)

• Elena Vicente, Avi Ramchandani (Las Palmas)

• Ana Blasco (H. G. Valencia)

• Exoglas (Murcia)