Año 13, núm. 2. Agosto de 2020 AUTOINMUNIDAD

Cuadernos de

AUTOINMUNIDADPublicacioacuten oficial de la Asociacioacuten Andaluza de Enfermedades Autoinmunes

Antildeo 13 nuacutem 2 Agosto de 2020

REVISIONES

Siacutendrome por Anticuerpos Antisintetasa

Aspectos a conocer en el proceso diagnoacutestico de las Enfermedades Autoinflamatorias Monogeacutenicas en pacientes adultos

Literatura ComentadaLupus Eritematoso Sisteacutemico Artristis Reumatoide Siacutendrome Antifosfoliacutepido Esclerodermia Vasculitis Siacutendrome de Sjoumlgren Miopatiacuteas Inflamatorias Inmunologiacutea Dermatologiacutea Pediatriacutea Nefrologiacutea Hipertensioacuten pulmonar Inflamacioacuten Ocular Enfermedades Autoinflamatorias Geneacutetica Sarcoidosis Digestivo Embarazo y Enfermedades Autoinmunes Enfermedad de Behccedilet

ComunicadoManifiesto de la AADEA sobre el artiacuteculo 472 de la Comisioacuten de Reconstruccioacuten Social y Econoacutemica de Espantildea

2

Sumario

CUADERNOS DE AUTOINMUNIDAD

Coordinador Norberto Ortego Centeno

Colaboradores Ana Aacutevila Bernabeu Mariacutea del Mar Ayala Gutieacuterrez Ana Celia Barnosi Mariacuten Joseacute Luis Callejas Rubio Marisol Camacho Lovillo Gracia Cruz Caparroacutes Milagros Cruz Martiacutenez Enrique de Ramoacuten Garrido Francisco Javier Garciacutea Hernaacutendez Javier Garciacutea Verdejo Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten Juan Gonzaacutelez Moreno Joseacute Hernaacutendez Rodriacuteguez Encarnacioacuten Jimeacutenez Rodriacuteguez Mariacutea Joseacute Lirola Cruz Ineacutes Losada Loacutepez Joanna Rita Marqueacutes Soares Adoracioacuten Martiacuten Goacutemez Javier Martiacuten Ibaacutentildeez Mariacutea del Pilar Martiacutenez Tirado Manuela Moreno Higueras Francisco Javier Muntildeoz Vico Nuria Navarrete Navarrete Norberto Ortego Centeno Cristina Pentildea Arce Raquel Riacuteos Fernaacutendez Paloma Rivera de Zea Francisco Roca Oporto Carlos Romero Ricardo Ruiz Villaverde Joseacute Mario Sabio Saacutenchez Julio Saacutenchez Romaacuten Albert Selva OrsquoCallaghan Manuel Tenorio Martiacuten Mariacutea Terrones Peinador Ernesto Trallero Araguaacutes Joseacute Antonio Vargas Hitos Gonzalo Villanueva Martiacuten Moacutenica Zamora Pasadas Beatriz Zuacutentildeiga de Mora Figueroa

Depoacutesito legal M-2346-2009ISSN 1889-3031

5 Siacutendrome por Anticuerpos Antisintetasa Albert Selva OrsquoCallaghan Cristina Pentildea Arce Mariacutea Terrones Peinador Joanna Rita Marqueacutes Soares Ernesto Trallero Araguaacutes

14 Aspectos a conocer en el proceso diagnoacutestico de las Enfermedades Autoinflamatorias Monogeacutenicas en pacientes adultos Joseacute Hernaacutendez Rodriacuteguez

23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico Mariacutea del Mar Ayala Gutieacuterrez Enrique de Ramoacuten Garrido

25 Artritis Reumatoide Manuel Tenorio Martiacuten

27 Siacutendrome Antifosfolipiacutedico Joseacute Luis Rodriacuteguez Garciacutea

30 Esclerodermia Norberto Ortego Centeno Raquel Riacuteos Fernaacutendez

33 Vasculitis Joseacute Luis Callejas Rubio Manuela Moreno Higueras

35 Siacutendrome de Sjoumlgren Joseacute Antonio Vargas Hitos Moacutenica Zamora Pasadas Nuria Navarrete Navarrete Joseacute Mario Sabio Saacutenchez

37 Inflamacioacuten Ocular Berta Saacutenchez Fernaacutendez Encarnacioacuten Jimeacutenez Rodriacuteguez Paloma Rivera de Zea

38 Dermatologiacutea Ricardo Ruiz Villaverde

39 Enfermedad de Behccedilet Gracia Cruz Caparroacutes Ana Celia Barnosi Mariacuten

42 Sarcoidosis Carlos Romero

Disentildeo de portada y maquetacioacuten Miguel Aacutengel Molina (mamolinagarciagmailcom)

Antildeo 13 Volumen 2 Agosto de 2020

Publicacioacuten de la Asociacioacuten Andaluza de Enfermedades Autoinmunes (AADEA) con periodicidad cuatrimestral y caraacutecter multidisciplinario

CUADERNOS DE

AUTOINMUNIDAD

45 Miopatiacuteas Inflamatorias Francisco Javier Garciacutea Hernaacutendez Julio Saacutenchez Romaacuten Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten

47 Hipertensioacuten Pulmonar Francisco Javier Garciacutea Heraacutendez Julio Saacutenchez Romaacuten Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten

50 Nefrologiacutea Adoracioacuten Martiacuten Goacutemez Francisco Roca Oporto Ana Aacutevila Bernabeu

56 Digestivo Mariacutea del Pilar Martiacutenez Tirado Beatriz Zuacutentildeiga de Mora Figueroa Javier Garciacutea Verdejo

58 Enfermedades Autoinflamatorias Ineacutes Losada Loacutepez Juan Gonzaacutelez Moreno

59 Inmunologiacutea Francisco Javier Muntildeoz Vico

61 Embarazo y Enfermedades Autoinmunes Milagros Cruz Martiacutenez

63 Geneacutetica Gonzalo Villanueva Martiacuten Javier Martiacuten Ibaacutentildeez

64 Pediatriacutea Marisol Camacho Lovillo Mariacutea Joseacute Lirola Cruz

3 Presentacioacuten Norberto Ortego Centeno

REVISIONES

LITERATURA COMENTADA

4 Manifiesto de la AADEA sobre el artiacuteculo 472 de la Comisioacuten de Reconstruccioacuten Social y Econoacutemica de Espantildea

3CUADERNOS DE AUTOINMUNIDAD

Presentacioacuten

Queridos amigos

Ponemos a vuestra disposicioacuten un nuevo nuacutemero de Cuadernos En un momento de grandes dificultades para todos es especialmente de agradecer el esfuerzo realizado por todos los colaboradores para que una vez maacutes nuestra revista vea la luz aunque ya solo sea la luz de las pantallas de ordenadores y tabletas En este nuacutemero junto con las claacutesicas colaboraciones contamos con dos artiacuteculos de fondo de gran intereacutes El siacutendrome antisintetasa que nos han actualizado el Dr Albert Selva y colaboradores y las enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas en el adulto actualizadas por Pepe Hernaacutendez

Estamos en un momento de gran inquietud por lo desconocido y por lo preocupante por su gravedad sanitaria social y econoacutemica No queda otra que irnos adaptando a la situacioacuten y en este sentido el Curso de Residentes que desde hace antildeos viene organizando la AADEA este antildeo se desarrollaraacute como tantos otros eventos a traveacutes de internet

En este nuacutemero se incluye tambieacuten una declaracioacuten de la AADEA respecto al Dictamen del Aacuterea de Sanidad y Salud Puacuteblica de la Comisioacuten para la Reconstruccioacuten Social y Econoacutemica del Congreso de los Diputados y de manera particular en lo relativo a la disposicioacuten que introduce el apartado 472 incluida en dicho dictamen ya avalado por la mayoriacutea parlamentaria del Pleno del Congreso y que ya ha recibido la respuesta de varias sociedades meacutedicas

Esperemos que el nuacutemero sea de vuestro agrado y que este tiempo tan inquietante os sea benigno

Un fuerte abrazo

CUADERNOS DE

AUTOINMUNIDADTrigesimoprimer Nuacutemero

Norberto Ortego CentenoCoordinador de ldquoCuadernos de Autoinmunidadrdquo

4 CUADERNOS DE AUTOINMUNIDAD

Comunicado

Manifiesto de la AADEA sobre el artiacuteculo 472 de la Comisioacuten de Reconstruccioacuten Social y Econoacutemica de Espantildea tras la crisis sanitaria provocada por la Covid-19 en Espantildea aprobado en el Congreso de los Diputados el pasado 22 de julio de 2020

472 Tomar medidas para financiacioacuten puacuteblica de formacioacuten continuada de los profesionales sanitarios a cargo de las administraciones puacuteblicas y para investigacioacuten independiente divulgacioacuteneducacioacuten sanitaria y patrocinio de actividades de asociaciones de pacientes Se prohibiraacute financiacioacuten de estas actividades directa o indirectamente por la industria

La Formacioacuten Meacutedica Continuada (FMC) como hasta ahora se ha venido desarrollando con congresos y cursos presenciales donde docentes y discentes pueden interactuar en

diferentes espacios y momentos del evento es indispensable para una Sanidad Puacuteblica de calidad y garantiza la igualdad en todo el territorio nacional Esta FMC repercute en primera y uacuteltima instancia en el tratamiento del paciente

Se ha prohibido la financiacioacuten de la FMC como hasta ahora la conocemos sin aportar alternativas que garanticen dicha formacioacuten imprescindible Seriacutea harto difiacutecil que el Estado dispusiera de la cuantiacutea econoacutemica necesaria para soportar y garantizar la Formacioacuten Meacutedica Continuada presencial que ya hemos sentildealado como necesaria para el desarrollo de la investigacioacuten Suspendiendo o prohibiendo este modo que garantiza la formacioacuten igualitaria sin exponer alternativas peligra la calidad del servicio Meacutedico hacia los pacientes

El sueldo de los meacutedicos espantildeoles estaacute por debajo de la media de los del resto de Europa La Sanidad espantildeola se sustenta en gran parte por estos sueldos rasos y el sacrificio de sus meacutedicos y resto de sanitarios El sueldo actual de estos meacutedicos NO es lo miacutenimamente suficiente como para extraer de ahiacute lo necesario para la FMC Ademaacutes los facultativos sacrifican su tiempo libre para la formacioacuten e investigacioacuten ya que el tiempo que les proporciona la Administracioacuten es nulo en muchos centros o miacutenimo en otros cuando en otros paiacuteses europeos dicha formacioacuten e investigacioacuten se incluyen en su totalidad como parte de la actividad laboral

La inmensa mayoriacutea de los meacutedicos se mantienen fieles a los conocimientos cientiacuteficos y no a la Industria independientemente de si dicha Industria les facilita la formacioacuten o no En Andaluciacutea ademaacutes existen objetivos de prescripcioacuten por geneacuterico y otros que contrarregulancontraofertan la prescripcioacuten por marca comercial Existe un coacutedigo eacutetico y marco legal contundente para impedir irregularidades en la praxis meacutedica al respecto sobre el que puede trabajarse maacutes si cabe hasta hacerlo maacuteximo y sin fisuras

La AADEA se adhiere a los manifiestos presentados por la Federacioacuten de las Asociaciones Cientiacutefico Meacutedicas Espantildeolas (FACME) y se ofrece como una asociacioacuten maacutes para deliberar sobre un modelo de reconstruccioacuten eficaz eficiente y efectivo pero sin perjudicar a ninguacuten pilar baacutesico de la Sanidad Espantildeola

httpfacmees [] Dictamen-Comisioacuten-Reconstruccioacutenpdf

httpfacmees [] Anaacutelisis-propuestas-Grupo-de-Trabajo-de-Sanidad_Comisioacuten-Reconstruccioacutenpdf



SiacuteNDROME pOR ANTICUERpOS ANTISINTETASA

CRItERIOS DE CLASIfICACIoacuteN CLASS PROjECt E IpAF iquestDOS CARAS DE LA MISMA MONEDA

La identificacioacuten o diagnoacutestico de un paciente con siacutendrome antisintetasa si se conoce el cuadro no es en general difiacutecil Las manifestaciones mayores o al menos algunas de ellas en el contexto cliacutenico ade-cuado sugieren el diagnoacutestico Un cuadro de poliar-tritis seronegativa no filiada un paciente que ingresa para estudio de un patroacuten intersticial pulmonar o la aparicioacuten de debilidad muscular manifiesta son for-mas de presentacioacuten que sugieren la existencia de este siacutendrome Algunas pistas consideradas meno-res pero de gran relevancia cliacutenica como la presen-cia de ldquomanos de mecaacutenicordquo o dilataciones capilares en el lecho ungueal (Figuras 1 y 2) permiten afinar auacuten maacutes el diagnoacutestico Sin embargo a diacutea de hoy todaviacutea no se han establecido criterios diagnoacutesticos validados de este siacutendrome lo que lleva en ocasio-nes a confusioacuten Asiacute bajo el teacutermino IPAF (Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features)7 se agrupan pacientes con neumopatia intersticial y fenoacutemenos autoinmunes que no llegan a cumplir criterios cla-sificatorios definitivos de otras enfermedades auto-

INtRODuCCIoacuteN

El siacutendrome por anticuerpos antisintetasa se caracte-riza por un conjunto de manifestaciones cliacutenicas (sig-nos y siacutentomas) preferentemente de la esfera musculo esqueleacutetica (miositis y artritis) y pulmonar (neumopa-tia intersticial) Se asocia con un biomarcador carac-teriacutestico que es la presencia de anticuerpos dirigidos contra moleacuteculas citoplasmaacuteticas con una fraccioacuten proteica (aminoaacutecido) y otra de RNA las tRNA-sinte-tasas que participan en el complejo mecanismo de siacutentesis proteica1 2

Fueron Nishikai y Reichlin en 19803 los que primero identificaron la presencia de estos anticuerpos esta-bleciendo una maacutes que probable relevancia cliacutenica que unos antildeos maacutes tarde se confirmariacutea a partir de series cliacutenicas que recogiacutean pacientes con anticuer-pos anti-Jo-1 (histidil-tRNA sintetasa)4 y que poste-riormente expandiriacutea el espectro inmunoloacutegico a otros anticuerpos antisintetasa como los anti-PL7 (treonil-tRNA sintetasa) o PL-12 (alanil-tRNA sintetasa)5 (Noacute-tese PL de precipitation line) Desde entonces hasta la actualidad se han descrito hasta 8 anticuerpos antisintetasa6 (Tabla 1) siendo el aminoaacutecido que va unido al RNA el factor que diferencia a uno de otro autoanticuerpo

1 Unidad de Enfermedades Sisteacutemicas Servicio de Medicina Interna Hospital General Vall drsquoHebron Barcelona Espantildea

2 Hospital Universitario de Moacutestoles Madrid Espantildea3 Unidad de Reumatologiacutea Servicio de Medicina Interna

Hospital General Vall drsquoHebron Barcelona Espantildea

Albert Selva OrsquoCallaghan 1

Cristina Pentildea Arce 2

Mariacutea Terrones Peinador 1

Joanna Rita Marqueacutes Soares 1

Ernesto Trallero Araguaacutes 3

Siacutendrome por anticuerpos antisintetasa mdash Revisioacuten

REVISIOacuteN


inmunes sisteacutemicas Quizaacutes el concepto es vaacutelido e interesante sin embargo la mayoriacutea de pacientes con siacutendrome antisintetasa podriacutea incluirse en el grupo8 cuando es evidente que se trata desde el punto de vista cliacutenico-inmunoloacutegico de una entidad propia Re-cientemente las asociaciones americana y europea de reumatologiacutea (ACREULAR) han financiado un estudio

Anti-Jo-1 Histidil-tRNA-sintetasa 20-30

Anti-PL12 Alanil-tRNA sintetasa 2-5

Anti-PL7 Treonil-tRNA sintetasa 5

Anti-OJ Isoleucil-tRNA sintetasa 1

Anti-EJ Glicil-tRNA sintetasa 1

Anti-KS Asparaginil-tRNA sintetasa 1

Anti-YRSTyr Tirosil-tRNA sintetasa 1

Anti-Zo Fenilalanin-tRNA sintetasa 1

iquest hellip hellip

Obligatorio

Anticuerpos antisintetasa (cualquiera de ellos) positivo

Maacutes una o maacutes de las siguientes manifestaciones

Evidencia de miositis seguacuten los criterios de Bohan y Peter

Evidencia de neumopatia intersticial seguacuten criterios de la ATS

Evidencia de artritis seguacuten exploracioacuten fiacutesica hallazgos radioloacutegicos o seguacuten relata el propio paciente

Fiebre persistente (no filiada)

Fenoacutemeno de Raynaud

Manos de mecaacutenico

tabla 1 Anticuerpos antisintetasa descritos hasta la actualidad (prevalencia en MII )

figura 1 Manos de ldquomecaacutenicordquo (flecha) y pies del ldquoexcursionistardquo (ldquoHiker feetrdquo) (flecha)

tabla 2 Criterios diagnoacutesticos propuestos para el siacutendrome antisintetasa9

MII miopatiacutea inflamatoria idiopaacutetica

ATS American Thoracic Society

(CLASS study - Classification Antisynthetase Syndro-me) con el fin de delimitar y establecer unos criterios diagnoacutesticos que sean validos y permitan individuali-zar a estos pacientes A la espera de los primeros re-sultados de este estudio los criterios propuestos por Connors9 y recogidos en la Tabla 2 se consideran una buena aproximacioacuten

Revisioacuten mdash Siacutendrome por anticuerpos antisintetasa


oligoartritis asimeacutetrica Una vez maacutes el factor tiempo se revela vital en la interpretacioacuten de las manifestaciones cliacutenicas en los pacientes que padecen este siacutendrome

El resto de manifestaciones cliacutenicas propias de esta entidad puede tambieacuten aparecer en distintas fases del curso cliacutenico adquiriendo mayor o menor protagonismo Asiacute un paciente con fenoacutemeno de Raynaud disfagia y alteraciones capilaroscopicas con anticuerpos anti-PL12 aun en ausencia de manifestaciones claacutesicas como artritis miositis o neumopatia intersticial podriacutea considerarse un siacutendrome antisintetasa De igual ma-nera un sujeto con siacutendrome febril prolongado y manos de mecaacutenico (ver criterios diagnoacutesticos propuestos que no validados en Tabla 2) Es de esperar que el es-tudio CLASS (Classification Antisynthetase Syndrome) actualmente en curso contribuya a delimitar maacutes y me-jor el espectro cliacutenico de estos pacientes

Por otra parte parece que tiene sentido establecer una diferenciacioacuten entre las manifestaciones cliacutenicas en funcioacuten del anticuerpo antisintetasa al menos en-tre los anti-Jo-1 (los maacutes frecuentes) y el resto clasi-ficados globalmente como no-Jo-1 que incluyen pre-ferentemente los anti-PL12 y anti-PL7 por frecuencia En el primer grupo (anti-Jo1) la afectacioacuten intersticial se acompantildea con frecuencia de miositis mientras en el segundo grupo (no-Jo1) la frecuencia de miositis es menor y la manifestacioacuten predominante parece ser la afectacioacuten intersticial pulmonar lo que en alguacuten estu-dio se asocia a una disminucioacuten de la supervivencia en estos sujetos12-14 Inicialmente se pensoacute que los pacien-tes positivos para anti-PL7 teniacutean una mayor afectacioacuten pericaacuterdica pero el anaacutelisis de un mayor numero de su-jetos demostroacute que esta asociacioacuten era probablemen-te espuria15 Lo maacutes probable es que trataacutendose de un siacutendrome las diferentes manifestaciones puedan aparecer en uno u otro momento siendo muy difiacutecil es-tablecer asociaciones especificas de uno u otro signo o siacutentoma en un caso particular16 Sin embargo si pa-recen existir algunos factores cliacutenicos inmunoloacutegicos o radioloacutegicos que pueden considerarse marcadores pro-noacutesticos1718 y que se recogen en la Tabla 3

Otros estudios publicados principalmente series de casos no parecen encontrar diferencias significativas en relacioacuten a los anticuerpos antisintetasa menos fre-cuentes como EJ OJ Zo o KS19-23

En general la presentacioacuten cliacutenica es subaguda pre-sentando un curso cliacutenico estable durante al menos una deacutecada a partir de entonces algunos pacientes se deterioran precisando terapia de soporte ventilatorio oxigenoterapia o trasplante pulmonar10 Algunos falle-cen Sin embargo y aun no siendo lo maacutes frecuente la forma aguda de presentacioacuten existe y hay que tenerla presente24 La hipertensioacuten pulmonar se ha descrito en un 7 de paciente si bien en general relacionado con la presencia de un patroacuten intersticial grave sin poder descartar la presencia de un factor vascular propio en ocasiones o en el contexto de una tromboembolia pul-monar no infrecuente en estos pacientes25 26 Ante un empeoramiento de la disnea en un paciente en el que

ESPECtRO CLiacuteNICO iquestMARCA EL ANtICuERPO ANtISINtEtASA EL fENOtIPO CLiacuteNICO

Cuando los cliacutenicos analizamos las manifestaciones propias del siacutendrome antisintetasa hay al menos dos preguntas que debemos responder La primera cual es la secuencia temporal de aparicioacuten de las principales manifestaciones cliacutenicas La segunda si la presencia de determinados anticuerpos antisintetasa se acompa-ntildea de algunas manifestaciones propias que permiten diferenciarlos del resto de pacientes diagnosticados de siacutendrome antisintetasa Vamos a intentar responderlas desde los estudios hasta ahora publicados

Cohortes amplias de pacientes establecen diferentes frecuencias en relacioacuten a lo que podriacuteamos considerar manifestaciones mayores que incluyen artritis neumo-patia intersticial y miositis En un estudio sobre 148 pa-cientes con anticuerpos anti-Jo1 realizado en Espantildea por el grupo GEAS10 al inicio de la enfermedad una cuarta parte presentaba miositis como uacutenica manifes-tacioacuten un tercio afectacioacuten pulmonar intersticial una quinta parte afectacioacuten articular en forma de poliartri-tis y finalmente en el resto coexistiacutean la miopatiacutea y la afectacioacuten pulmonar Sin embargo durante el segui-miento hasta 23 de los pacientes presentaron miositis y neumopatia intersticial (Figura 3)

Otro estudio11 llevado a cabo en distintos paiacuteses de Europa y Ameacuterica (AENEAS collaborative study group) establece una asociacioacuten entre el momento de apa-ricioacuten de la artritis y el patroacuten de afectacioacuten articular Cuando aparece desde el inicio lo hace en forma de poliartritis pudiendo confundirse con una artritis reu-matoide y cuando lo hace a lo largo del tiempo o en el transcurso de la enfermedad se expresa como una

figura 2 Dilataciones capilares periungueales (flecha)



la progresioacuten de su neumopatia no parezca evidente la practica de una angioTC yo de un ecocardiograma puede ser de utilidad para desenmascarar la presencia de una hipertensioacuten pulmonar acompantildeante de la cau-sa que sea Su presencia ensombrece el pronoacutestico de estos pacientes27

Existe una cierta controversia en relacioacuten a la aso-ciacioacuten entre este siacutendrome y la presencia de caacuten-cer Asiacute como en los pacientes con dermatomiositis amiopaacutetica o no estudios epidemioloacutegicos y de base poblacional establecen una asociacioacuten indiscutible entre ambos procesos28 no existen hasta la fecha es-

tudios similares centrados en el siacutendrome antisinteta-sa Cierto que algunas series de casos o anaacutelisis en cohortes de pacientes con miositis parecen encontrar una asociacioacuten entre caacutencer y siacutendrome antisintetasa en casos o series cortas29 30 pero no una frecuencia mayor de la observada en pacientes de igual sexo y edad en la poblacioacuten estudiada10 12 13 Es difiacutecil por tanto establecer que el siacutendrome antisintetasa pueda considerarse una manifestacioacuten paraneoplaacutesica que-dando a diacutea de hoy a criterio del cliacutenico responsable la decisioacuten de realizar un despistaje sistemaacutetico de caacutencer en estos casos

Patroacuten radioloacutegico (NINE mejor pronoacutestico que NIU)

Bronquiectasias de traccioacuten en loacutebulo medio (mal pronoacutestico)

Edad gt 55 antildeos y sexo masculino (mal pronoacutestico)

Perfil de autoanticuerpos (no anti-Jo-1 peor pronoacutestico que anti-Jo-1 coexistencia de Ro52 peor pronoacutestico)

Debilidad muscular

Fiebre y linfocitopenia CD3+CD4+ al diagnoacutestico

tabla 3 factores de mal pronoacutestico pulmonar en pacientes con siacutendrome antisintetasa18

figura 3 Evolucioacuten temporal de las principales manifestaciones del siacutendrome en pacientes con anticuerpos anti-jo-110

NINE neumoniacutea intersticial no especifica NIU neumoniacutea intersticial usual



EtIOPAtOGENIA y fISIOPAtOLOGiacuteA

La etiopatogenia y fisiopatologiacutea del siacutendrome antisinte-tasa es poco conocida31 Una de las hipoacutetesis maacutes atrac-tivas y loacutegicas implica la modificacioacuten de antiacutegenos del epitelio alveolar (ie histidil-tRNA-sintetasa) a partir de infecciones viacutericas o exposicioacuten a agentes ambientales diversos15 32-37 Esta modificacioacuten antigeacutenica generariacutea una activacioacuten de la inmunidad innata y adaptativa en el contexto de una cierta predisposicioacuten geneacutetica (HLA-DRB103 HLA 81)34 38 39 y la produccioacuten de autoan-ticuerpos antisintetasa especiacuteficos que actuariacutean en forma de reaccioacuten cruzada frente a antiacutegenos ubicados en otros oacuterganos de la economiacutea (ie muacutesculo) Seguacuten esta teoriacutea el insulto inicial en la mayoriacutea de los pa-cientes radicariacutea en el pulmoacuten Aunque se han descrito polimorfismos geneacuteticos en el gen MUC5B que codifica para la mucina 5B principal constituyente mucoso en el epitelio respiratorio responsables al menos en parte de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica alveolitis aleacutergicas o fibrosis asociada a artritis reumatoide su implicacioacuten en la patologiacutea intersticial del siacutendrome antisintetasa no ha podido ser confirmada40

Lo que si parece confirmarse en base a estudios his-toloacutegicos en la biopsia muscular es que el siacutendrome an-tisintetasa se puede considerar una entidad propia La presencia de inclusiones actiacutenicas nucleares en el tejido muscular de estos pacientes al estudio de microscopia

electroacutenica y la coexistencia de atrofia y necrosis peri-fascicular parecen ser hallazgos que individualizan esta entidad desde el punto de vista patoloacutegico41 42 (Fig 4) Tanto es asiacute que actualmente la tendencia es a no aceptar los teacuterminos de ldquodermatomiositis con anticuer-pos anti-Jo-1rdquo sino que se aconseja hablar de ldquosiacutendro-me antisintetasa con lesiones similares a las de la der-matomiositisrdquo43 Maacutes allaacute de la diferencia semaacutentica de ambos conceptos la idea es traducir que tanto desde el punto de vista cliacutenico como de su etiopatogenia se trata de una entidad distinta y asiacute hay que considerarla

ExPLORACIONES COMPLEMENtARIAS

Existen algunas exploraciones complementarias que nos ayudan en el diagnoacutestico y seguimiento de estos pacientes Entre las maacutes importantes y utilizadas en relacioacuten a la afectacioacuten intersticial pulmonar el funcio-nalismo respiratorio y las pruebas de imagen como la tomografiacutea computarizada de alta resolucioacuten (TACAR) son imprescindibles4445 Entre las primeras los valores de capacidad vital forzada (CVF) en porcentaje o valor absoluto constituyen un buen paraacutemetro fiable para

figura 4 Biopsia muscular que muestra la caracteriacutestica atrofia y necrosis perifascicular propia de los pacientes con siacutendrome antisintetasa

Fuente Prof Josep Mariacutea Grau Junyent Grup de Recerca Muscular IDIBAPS Hospital Clinic Barcelona Espantildea



establecer la evolucioacuten de estos pacientes a lo largo del tiempo Se considera que cambios de un 10 tienen repercusioacuten sobre la mortalidad de los pacientes La difusioacuten de CO (DLCO) parece ser un paraacutemetro maacutes preciso pero tiene el inconveniente de presentar una gran variabilidad de una determinacioacuten a otra lo que en ocasiones le hace perder una cierta fiabilidad La TACAR es una prueba de imagen imprescindible en el diagnoacutestico de estos pacientes permitiendo en oca-siones incluso sugerir el patroacuten patoloacutegico pulmonar sea neumopatia intersticial usual (NIU) neumopatia in-tersticial no especifica (NINE) que suele ser la maacutes fre-cuente o neumopatia organizativa criptogenica (NOC) anteriormente conocida como bronquiolitis obliterativa con neumoniacutea organizativa (BONO) Sin embargo no se recomienda su repeticioacuten secuencial en el tiempo por el riesgo de una mayor exposicioacuten a radiaciones ioni-zantes Solo en determinadas situaciones como la sos-pecha de una neoplasia asociada o una infeccioacuten inter-currente o la progresioacuten no esperada de la enfermedad pulmonar podriacutea estar justificado repetir la TACAR Este concepto aplica tambieacuten a la practica de procedimien-tos invasivos como la fibrobroncoscopia y teacutecnicas de-rivadas (biopsia bronquial lavado bronquiolo alveolar) La utilizacioacuten de teacutecnicas de imagen como la ecogra-fiacutea toraacutecica y la deteccioacuten de imaacutegenes caracteriacutesticas como el ldquocometa pulmonarrdquo o la ldquoirregularidad pleuralrdquo se ha postulado como una alternativa4647 si bien no ha acabado de introducirse en la practica cliacutenica

La videocapilaroscopia teacutecnica no invasiva uacutetil para visualizar los capilares del lecho ungueal podriacutea ser de intereacutes en la evaluacioacuten y seguimiento de estos pacien-tes La presencia de fenoacutemeno de Raynaud no infre-cuente en estos pacientes avala la posible utilidad de esta teacutecnica No obstante los resultados de un amplio estudio multiceacutentrico no parece conceder un papel re-levante a esta exploracioacuten al no detectarse una corre-lacioacuten significativa entre los hallazgos capilaroscopicos y el fenoacutemeno de Raynaud48

En cuanto al perfil inmunoloacutegico de estos pacientes merece la pena resaltar que es frecuente la presen-cia de anticuerpos anti-RoRo52 (complejo Jo-Ro) que en ocasiones puede sugerir un peor pronostico de la funcioacuten respiratoria49 e incluso la presencia de anti-cuerpos anti-peacuteptido citrulinado implicando el tabaco y la citrulinacioacuten de las proteiacutenas (paso de arginina a citrulina) como mecanismos involucrados en la etiopa-togenia del proceso de forma similar a como ocurre en pacientes con artritis reumatoide11 50

EStRAtEGIAS tERAPeacuteutICAS

El tratamiento de los pacientes con siacutendrome por an-ticuerpos antisintetasa es en general oacutergano depen-diente51 Si bien la mayoriacutea de las manifestaciones

menores como la fiebre o las ldquomanos de mecaacutenicordquo se controlan con la administracioacuten de glucocorticoi-des a diferentes dosis o mediante tratamiento toacute-pico cabe realizar un enfoque maacutes preciso cuando nos referimos a oacuterganos vitales como el pulmoacuten o a manifestaciones consideradas mayores como la mio-sitis o la artritis La afectacioacuten pulmonar es la que en principio marca el pronoacutestico y la estrategia terapeacuteu-tica pasa por iniciar tratamiento con glucocorticoides a dosis de 1 mgkgdiacutea durante al menos 3-4 sema-nas para posteriormente iniciar una pauta descen-dente a lo largo de los proacuteximos meses en aquellos pacientes con una afectacioacuten pulmonar de gt 10 en la TACAR disminucioacuten de la CVF por debajo del 70 o que hayan empeorado gt 10 en general se consi-dera buena practica cliacutenica antildeadir al tratamiento un faacutermaco inmunodepresor En nuestra experiencia en pacientes joacutevenes y sin factores de riesgo vascular como hipertensioacuten arterial o diabetes la administra-cioacuten de inhibidores de la calcineurina son los faacuterma-cos de eleccioacuten52 Otros inmunodepresores como la azatioprina (previa determinacioacuten del polimorfismo de la tiopurin-metil-transferasa) o el micofenolato de mofetilo pueden ser tambieacuten de opciones terapeacuteuti-cas de intereacutes53 El metrotexate faacutermaco de probada eficacia en el tratamiento de las artritis en estos pa-cientes queda relegado a un segundo plano cuando existe afectacioacuten pulmonar intersticial por su posible toxicidad pulmonar54 La leflunomida (10-20 mgd) o el rituximab pueden ser uacutetiles para el control de la afectacioacuten articular inflamatoria en estos pacientes En 2013 se realizoacute un estudio de asignacioacuten aleato-ria en pacientes con miositis refractaria que compa-raba durante una fase del estudio la administracioacuten de rituximab con la administracioacuten de placebo no encontrando diferencias significativas entre ambos grupos55 Sin embargo un subestudio posterior pa-recioacute dar ventaja a aquellos pacientes con siacutendro-me antisintetasa56 En definitiva existen numerosos estudios observacionales que confieren un papel a este faacutermaco bioloacutegico en el tratamiento de pacien-tes con el siacutendrome57-59

El control de la miositis expresada cliacutenicamente como debilidad muscular y elevacioacuten de las creatin-kinasa se suele conseguir mediante la utilizacioacuten de la combinacioacuten de glucocorticoides e inmunode-presores tal y como se ha comentado maacutes arriba si bien la administracioacuten de inmunoglobulinas ev (04 grkgdiacutea x 5 diacuteas) es un tratamiento coadyuvante inestimable para el controlo de esta manifestacioacuten cliacutenica no asiacute tanto en lo que hace referencia a la afectacioacuten intersticial pulmonar60

La evitacioacuten de la exposicioacuten a la inhalacioacuten de par-tiacuteculas orgaacutenicas o inorgaacutenicas en el aacutembito laboral o en el entorno proacuteximo del paciente deberaacute llevarse a cabo en el caso de que se tenga constancia de una exposicioacuten de este tipo

Las diferentes estrategias terapeacuteuticas61 se reco-gen en el Algoritmo 1



tRAtAMIENtO

― Estudios epidemioloacutegicos sobre exposicioacuten a sus-tancias ambientales como factor etiopatogenico del siacutendrome

― Cuantificacioacuten de la afectacioacuten parenquimatosa en la TACAR como paraacutemetro pronoacutestico a valorar en ensayos cliacutenicos

― Validacioacuten de criterios diagnoacutesticos (CLASS Project)

― Ensayos cliacutenicos con faacutermacos inmunodepresores y antifibroacuteticos

PuNtOS CLAVE

― Aun no existiendo criterios diagnoacutesticos validados la presencia de manifestaciones cliacutenicas caracteriacutesti-cas (artritis miositis y neumonitis intersticial) deben orientar al cliacutenico al diagnoacutestico correcto

― Las diferentes manifestaciones cliacutenicas pueden apa-recer siguiendo una secuencia temporal a lo largo de la evolucioacuten del siacutendrome

― En la mayoriacutea de los casos el comportamiento cliacutenico tras tratamiento inmunodepresor es hacia la cronici-dad presentando complicaciones o mal pronoacutestico algunos casos tras una deacutecada de seguimiento

― El tratamiento en los pacientes con siacutendrome anti-sintetasa es en general oacutergano dependiente

Algoritmo 1 Estrategias terapeacuteuticas en el siacutendrome por anticuerpos antisintetasa



BIBLIOGRAfiacuteA

1 Selva-OCallaghan A Pinal-Fernandez I Trallero-Araguaacutes E Milisenda JC Grau-Junyent JM Mammen AL Classification and management of adult inflammatory myopathies Lancet Neurol 2018 17816‐828

2 Riveiro-Barciela M Labirua-Iturburu A Selva-OCallaghan A A 79-year-old man with dyspnea dysphagia and weakness Chest 2012 142252‐255

3 Nishikai M Reichlin Heterogeneity of precipitating antibodies in polymyositis and dermatomyositis Characterization of the Jo-1 antibody system Arthritis Rheum 1980 23881-8

4 Hochberg MC Feldman D Stevens MB Arnett FC Reichlin M Antibody to Jo-1 in polymyositisdermatomyositis association with interstitial pulmonary disease J Rheumatol 1984 11663‐665

5 Marguerie C Bunn CC Beynon HL Bernstein RM Hughes JM So AK et al Polymyositis pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes Q J Med 1990 771019-38

6 Labirua-Iturburu A Trallero-Araguaacutes E Selva-OCallaghan A Anti-synthetase syndrome Med Clin (Barc) 2011 13777‐83

7 Sciregrave CA Gonzalez-Gay MA Selva-OCallaghan A Cavagna L Clinical spectrum time course of interstitial pneumonia with autoimmune features in patients positive for antisynthetase antibodies Respir Med 2017 132265‐266

8 Wilfong EM Lentz RJ Guttentag A et al Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features An Emerging Challenge at the Intersection of Rheumatology and Pulmonology Arthritis Rheumatol 2018 701901‐1913

9 Connors GR Christopher-Stine L Oddis CV Danoff SK Interstitial lung disease associated with the idiopathic inflammatory myopathies what progress has been made in the past 35 years Chest 2010 1381464‐1474

10 Trallero-Araguaacutes E Grau-Junyent JM Labirua-Iturburu A et al Clinical manifestations and long-term outcome of anti-Jo1 antisynthetase patients in a large cohort of Spanish patients from the GEAS-IIM group Semin Arthritis Rheum 2016 46225‐231

11 Gonzaacutelez-Gay MA Montecucco C Selva-OCallaghan A et al Timing of onset affects arthritis presentation pattern in antisyntethase syndrome Clin Exp Rheumatol 2018 3644‐49

12 Pinal-Fernandez I Casal-Dominguez M Huapaya JA et al A longitudinal cohort study of the antisynthetase syndrome increased severity of interstitial lung disease in black patients and patients with anti-PL7 and anti-PL12 autoantibodies Rheumatology 2017 56999ndash1007

13 Hervier B Devilliers H Stanciu R et al Hierarchical cluster and survival analyses of antisynthetase syndrome phenotype and outcome are correlated with anti-tRNA synthetase antibody specificity Autoimmun Rev 2012 12210‐217

14 Aggarwal R Cassidy E Fertig N et al Patients with non-Jo-1 anti-tRNA-synthetase autoantibodies have worse survival than Jo-1 positive patients Ann Rheum Dis 2014 73227‐232

15 Labirua-Iturburu A Selva-OCallaghan A Vincze M et al Anti-PL-7 (anti-threonyl-tRNA synthetase) antisynthetase syndrome clinical manifestations in a series of patients from a European multicenter study (EUMYONET) and review of the literature Medicine (Baltimore) 2012 91206‐211

16 Cavagna L Trallero-Araguaacutes E Meloni F et al Influence of Antisynthetase Antibodies Specificities on Antisynthetase Syndrome Clinical Spectrum Time Course J Clin Med 2019 82013

17 Yamakawa H Hagiwara E Kitamura H et al Predictive factors for the long-term deterioration of pulmonary function in interstitial lung disease associated with anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies Respiration 2018 96210-221

18 Gasparotto M Gatto M Saccon F Ghirardello A Iaccarino L Doria A Pulmonary involvement in antisynthetase syndrome Curr Opin Rheumatol 2019 31603‐610

19 Liu Y Liu X Xie M et al Clinical characteristics of patients with anti-EJ antisynthetase syndrome associated interstitial lung disease and literature review Respir Med 2020 165105920

20 Sasano H Hagiwara E Kitamura H et al Long-term clinical course of anti-glycyl tRNA synthetase (anti-EJ) antibody-related interstitial lung disease pathologically proven by surgical lung biopsy BMC Pulm Med 2016 16168

21 Aiko N Yamakawa H Iwasawa T et al Clinical radiological and pathological features of anti-asparaginyl tRNA synthetase antibody-related interstitial lung disease Respir Investig 2020 58196‐203

22 Tansley SL Betteridge Z Lu H et al The myositis clinical phenotype associated with anti-Zo autoantibodies a case series of nine UK patients [published online ahead of print 2019 Oct 26] Rheumatology (Oxford) 2019 kez504

23 Sato S Kuwana M Hirakata M Clinical characteristics of Japanese patients with anti-OJ (anti-isoleucyl-tRNA synthetase) autoantibodies Rheumatology (Oxford) 2007 46842‐845

24 Tillie-Leblond I Wislez M Valeyre D et al Interstitial lung disease and anti-Jo-1 antibodies difference between acute and gradual onset Thorax 2008 6353‐59

25 Selva-OCallaghan A Fernaacutendez-Luque A Martiacutenez-Goacutemez X Labirua-Iturburu A Vilardell-Tarreacutes M Venous thromboembolism in patients with dermatomyositis and polymyositis Clin Exp Rheumatol 2011 29846‐849

26 Carruthers EC Choi HK Sayre EC Avintildea-Zubieta JA Risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in individuals with polymyositis and dermatomyositis a general population-based study Ann Rheum Dis 2016 75110‐116

27 Hervier B Meyer A Dieval C et al Pulmonary hypertension in antisynthetase syndrome prevalence aetiology and survival Eur Respir J 2013 421271‐1282

28 Selva-OrsquoCallaghan A Trallero-Araguas E Myositis and Cancer In Graus F Editor-in-Chief MedLink Neurology San Diego MedLink Corporation Available at wwwmedlinkcom Last updated [September 9 2019]

29 Brandy-Garciacutea A Mozo-Avellaneda L Oliveacute A Association antisynthetase syndrome and cancer [published online ahead of print 2019 Jul 19] Med Clin (Barc) 2019 S0025-7753(19)30418-X doi 101016jmedcli201904039

30 Castantildeeda-Pomeda M Prieto-Gonzaacutelez S Grau JM Antisynthetase syndrome and malignancy our experience J Clin Rheumatol 2011 17458

31 Gallay L Gayed C Hervier B Antisynthetase syndrome pathogenesis knowledge and uncertainties Curr Opin



Rheumatol 2018 30664‐673 32 Selva-OCallaghan A Labirua-Iturburu A Pinal-Fernandez

I Antisynthetase antibodies in World Trade Center rescue and recovery workers with inflammatory myositis comment on the article by Webber et al Arthritis Rheumatol 2015 672791

33 Labirua-Iturburu A Selva-OCallaghan A Zock JP Orriols R Martiacutenez-Goacutemez X Vilardell-Tarreacutes M Occupational exposure in patients with the antisynthetase syndrome Clin Rheumatol 2014 33221‐225

34 Chinoy H Adimulam S Marriage F et al Interaction of HLA-DRB103 and smoking for the development of anti-Jo-1 antibodies in adult idiopathic inflammatory myopathies a European-wide case study Ann Rheum Dis 2012 71961‐965

35 Kawano-Dourado L Costa AN Carvalho CR Kairalla RA Environmental triggers of autoimmunity in anti-synthetase syndrome the lungs under the spot light Clin Exp Rheumatol 2013 31950‐953

36 Lundberg IE Grundtman C Developments in the scientific and clinical understanding of inflammatory myopathies Arthritis Res Ther 2008 10220

37 Levine SM Raben N Xie D et al Novel conformation of histidyl-transfer RNA synthetase in the lung the target tissue in Jo-1 autoantibody-associated myositis Arthritis Rheum 2007 562729‐2739

38 Miller FW Chen W OHanlon TP et al Genome-wide association study identifies HLA 81 ancestral haplotype alleles as major genetic risk factors for myositis phenotypes Genes Immun 2015 16470‐480

39 Rothwell S Chinoy H Lamb JA et al Focused HLA analysis in Caucasians with myositis identifies significant associations with autoantibody subgroups Ann Rheum Dis 2019 78996‐1002

40 Loacutepez-Mejiacuteas R Remuzgo-Martiacutenez S Genre F et al Influence of MUC5B gene on antisynthetase syndrome Sci Rep 2020 101415

41 Noguchi E Uruha A Suzuki S et al Skeletal Muscle Involvement in Antisynthetase Syndrome JAMA Neurol 2017 74992‐999

42 Stenzel W Preuszlige C Allenbach Y et al Nuclear actin aggregation is a hallmark of anti-synthetase syndrome-induced dysimmune myopathy Neurology 201584(1346-1354

43 Mammen AL Allenbach Y Stenzel W Benveniste O ENMC 239th Workshop Study Group 239th ENMC International Workshop Classification of dermatomyositis Amsterdam the Netherlands 14-16 December 2018 Neuromuscul Disord 2020 3070‐92

44 Waseda Y Johkoh T Egashira R et al Antisynthetase syndrome pulmonary computed tomography findings of adult patients with antibodies to aminoacyl-tRNA synthetases Eur J Radiol 2016 851421-1426

45 Andersson H Aaloslashkken TM Guumlnther A et al Pulmonary involvement in the antisynthetase syndrome a comparative cross-sectional study J Rheumatol 2016 431107-1113

46 Pinal Fernaacutendez I Pallisa-Nuacutentildeez E Selva-OCallaghan A Castella-Fierro E Martiacutenez-Goacutemez X Vilardell-Tarreacutes M Correlation of ultrasound B-lines with high-resolution computed tomography in antisynthetase syndrome Clin Exp Rheumatol 2014 32404‐407

47 Pinal-Fernandez I Pallisa-Nuntildeez E Selva-OCallaghan A et al Pleural irregularity a new ultrasound sign for the study of interstitial lung disease in systemic sclerosis and antisynthetase syndrome Clin Exp Rheumatol 201533(4 Suppl 91) S136‐S141

48 Sebastiani M Triantafyllias K Manfredi A et al Nailfold Capillaroscopy Characteristics of Antisynthetase Syndrome and Possible Clinical Associations Results of a Multicenter International Study J Rheumatol 2019 46279‐284

49 La Corte R Lo Monaco A Locaputo A et al In patients with antisynthetase syndrome the occurrence of anti-RoSSA antibodies causes a more severe interstitial lung disease Autoimmunity 2006 39249-253

50 Meyer A Lefevre G Bierry G et al In antisynthetase syndrome ACPA are associated with severe and erosive arthritis an overlapping rheumatoid arthritis and antisynthetase syndrome Medicine (Baltimore) 201594 e523

51 Marco JL Collins BF Clinical manifestations and treatment of antisynthetase syndrome Best Pract Res Clin Rheumatol 2020101503

52 Labirua-Iturburu A Selva-OCallaghan A Martiacutenez-Goacutemez X Trallero-Araguaacutes E Labrador-Horrillo M Vilardell-Tarreacutes M Calcineurin inhibitors in a cohort of patients with antisynthetase-associated interstitial lung disease Clin Exp Rheumatol 2013 31436‐439

53 Huapaya JA Silhan L Pinal-Fernandez I et al Long-Term Treatment with Azathioprine and Mycophenolate Mofetil for Myositis-Related Interstitial Lung Disease Chest 2019 156896‐906

54 Casal-Dominguez M Pinal-Fernandez I Huapaya J et al Efficacy and adverse effects of methotrexate compared with azathioprine in the antisynthetase syndrome Clin Exp Rheumatol 2019 37858‐861

55 Oddis CV Reed AM Aggarwal R et al Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis a randomized placebo-phase trial Arthritis Rheum 2013 65314‐324

56 Aggarwal R Bandos A Reed AM et al Predictors of clinical improvement in rituximab-treated refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis Arthritis Rheumatol 2014 66740‐749

57 Lepri G Avouac J Airograve P et al Effects of rituximab in connective tissue disorders related interstitial lung disease Clin Exp Rheumatol 201634 Suppl 100181‐185

58 Andersson H Sem M Lund MB et al Long-term experience with rituximab in anti-synthetase syndrome-related interstitial lung disease Rheumatology (Oxford) 2015 541420‐1428

59 Leclair V Galindo-Feria AS Dastmalchi M Holmqvist M Lundberg IE Efficacy and safety of rituximab in anti-synthetase antibody positive and negative subjects with idiopathic inflammatory myopathy a registry-based study Rheumatology (Oxford) 2019 581214‐1220

60 Huapaya JA Hallowell R Silhan L Pinal-Fernandez I Casal-Dominguez M Johnson C et al Long-term treatment with human immunoglobulin for antisynthetase syndrome-associated interstitial lung disease Respir Med 2019 1546-11

61 Doyle TJ Dellaripa PF Management Considerations Interstitial Lung Disease In Managing Myositis A Practical Guide Aggarwal R and Oddis CV (Eds) Springer 2020



ASpECTOS A CONOCER EN EL pROCESO DIAGNOacuteSTICO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS MONOGEacuteNICAS EN pACIENTES ADULTOS

Unidad de Vasculitis y Unidad Cliacutenica de Enfermedades Autoinflamatorias Servicio de Enfermedades Autoinmunes Hospital Cliacutenic de Barcelona Universidad de Barcelona Barcelona

Joseacute Hernaacutendez Rodriacuteguez

Revisioacuten mdash Aspectos a conocer en el proceso diagnoacutestico de las Enfermedades Autoinflamatorias

REVISIOacuteN

En 2002 se descubrioacute el inflamasoma NLRP3 como el mecanismo principal causante de estos siacutendromes y de otras enfermedades autoinflamatorias mediadas por interleucina (IL)-1 tambieacuten conocidas como infla-masomopatiacuteas El inflamasoma es un complejo proteico citoplasmaacutetico formado por moleacuteculas (como la las pro-teiacutenas pirina y criopirina) que participan en la cascada inflamatoria mediante la activacioacuten de la caspasa-1 que a su vez activa las formas inactivas de IL-1β e IL-18 con lo que se aumenta la produccioacuten y liberacioacuten de citoci-nas proinflamatorias activas al torrente sanguiacuteneo Este funcionamiento tiene lugar de manera fisioloacutegica en res-puesta a agentes microbianos exoacutegenos y a moleacuteculas endoacutegenas de estreacutes En los CAPS y otras inflamasomo-patiacuteas se produce una activacioacuten anoacutemala del inflamaso-ma de criopirina que conduce igualmente a la activacioacuten de la caspasa-1 y a un aumento descontrolado de IL-1β activa lo que acaba produciendo una respuesta inflama-toria exagerada de forma patoloacutegica

Desde la identificacioacuten en 1997 del primer gen (MEFV) implicado en una enfermedad autoinflamatoria (la FMF) de forma casi exponencial se han descubierto nuevos genes causantes de nuevas enfermedades autoinflama-torias de las que tambieacuten se ha llegado a la caracte-rizacioacuten cliacutenica y geneacutetica Ademaacutes se han identificado nuevas viacuteas etiopatogeacutenicas que comportan mecanis-mos autoinflamatorios diferentes como las del factor de transcripcioacuten NF-κB la ubicuitina y la del interferoacuten

DEfINICIoacuteN E HIStORIA RECIENtE DE LAS ENfERMEDADES AutOINfLAMAtORIASLas enfermedades autoinflamatorias son un grupo de siacutendromes cliacutenicos que se presentan principalmente con episodios recurrentes o persistentes de fiebre y otras manifestaciones sisteacutemicas y organoespeciacuteficas variadas ademaacutes de una elevacioacuten de los marcadores inflamatorios Se originan por una alteracioacuten del siste-ma inmune innato sin que participen autoanticuerpos o de autorreactividad de linfocitos T o B Dada su es-casa prevalencia todas ellas se engloban dentro de las denominadas enfermedades minoritarias o raras

El teacutermino ldquoenfermedad autoinflamatoriardquo se utili-za desde el antildeo 1999 despueacutes que se descubrieran los genes MEFV causante de la fiebre mediterraacutenea familiar (FMF) TNFRSF1A responsable del siacutendrome perioacutedico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS o TNF receptor associated periodic syndrome) y MVK asociado al siacutendrome de hiper-IgD y fiebre perioacutedica (HIDS o hyper-immunoglobulin D syn-drome) Posteriormente se identificoacute el gen NLRP3 o CIAS1 como el causante de los siacutendromes autoinfla-matorios asociados a criopirina (CAPS o cryopirin as-sociated autoinflammatory syndromes)


CLASIfICACIoacuteN DE LAS ENfERMEDADES AutOINfLAMAtORIAS

Seguacuten su origen las enfermedades autoinflamatorias se pueden dividir en

bullEnfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas son aquellas causadas por mutaciones en genes que codi-fican proteiacutenas implicadas en viacuteas inflamatorias cuya alteracioacuten conduce a una respuesta inflamatoria sis-teacutemica exagerada por la produccioacuten descontrolada de citocinas proinflamatorias como la IL-1β en el caso de las inflamasomopatiacuteas La mayoriacutea son heredadas y si-gue un patroacuten de herencia mendeliana dominante o re-cesiva aunque algunas enfermedades se han descrito asociadas a mutaciones de nueva aparicioacuten o de novo

bullEnfermedades autoinflamatorias poligeacutenicas omul-tifactoriales son enfermedades con una base autoin-flamatoria pero de las que todaviacutea se desconocen las causas geneacuteticas u otros factores involucrados en su patogenia Algunas de ellas aparentemente estaacuten me-diadas por la IL-1 ya que responden a su bloqueo espe-ciacutefico Entre eacutestas se encuentran el siacutendrome de fiebre perioacutedica con estomatitis aftosa faringitis y adenitis laterocervical (periodic fever with aphthous stomatitis pharyngitis and cervical adenitis o siacutendrome PFAPA) el siacutendrome de Schnitzler la enfermedad de Behccedilet la en-fermedad de Crohn la artritis idiopaacutetica juvenil de inicio sisteacutemico la enfermedad de Still del adulto y la gota entre otras

bullEnfermedades autoinflamatorias indiferenciadas(tambieacuten conocidas como indefinidas o inclasificables) corresponden a aquellos cuadros o siacutendromes cliacutenicos que cursan con fiebre recurrente o persistente nor-malmente junto a otras manifestaciones inflamatorias en los que se han descartado las causas infecciosas neoplaacutesicas y autoinmunes y el estudio geneacutetico de las enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas es negativo o no concluyente (pej presencia de varian-tes geneacuteticas benignas o de penetrancia incompleta no asociadas con la expresioacuten cliacutenica) Ademaacutes suelen responder a faacutermacos utilizados en las enfermedades monogeacutenicas como la colchicina dosis altas de gluco-corticoides yo agentes anti-IL-1 como anakinra

A modo de ejemplo de experiencia en vida real en un

estudio de pacientes atendidos en un centro especia-lizado de adultos de aquellos individuos en los que se realizoacute un estudio geneacutetico por sospecha inicial de una enfermedad autoinflamatoria solamente un 19 se pudo diagnosticar de una enfermedad monogeacutenica (porcentaje similar al comunicado en otros centros de adultos y en centros pediaacutetricos de referencia) Los casos diagnosti-cados de enfermedades autoinflamatorias poligeacutenicas e indiferenciadas representaron el 12-15 y el 12-22 de los casos atendidos respectivamente En casi la mitad de los pacientes se llegoacute a un diagnoacutestico alternativo que no incluiacutea ninguna enfermedad autoinflamatoria

ENfERMEDADES AutOINfLAMAtORIAS MONOGeacuteNICASEpidemiologiacuteayentidadesmaacutesfrecuentesAunque su epidemiologiacutea global es poco conocida su rareza hace que las enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas sean consideradas minoritarias Con di-ferencia la maacutes frecuente es la FMF con una prevalen-cia de alrededor de 1-5 pacientes por cada 10000 ha-bitantes seguida del TRAPS con 1-9 casos1000000 habitantes y de los CAPS con menos de 3 pacien-tes1000000 habitantes En el resto de enfermeda-des la prevalencia no se conoce o es inferior a un caso por milloacuten de habitantes

Por tanto entre las enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas maacutes frecuentes y conocidas se incluyen las inflamasomopatiacuteas FMF TRAPS HIDS y los CAPS Los CAPS incluyen tres formas o fenotipos distintos (de menor a mayor gravedad) el siacutendrome autoinflamatorio familiar inducido por el friacuteo (FCAS o familial cold induced autoinflammatory syndrome) el siacutendrome de Muckle-Wells (MWS o Muckle-Wells syndrome) y el siacutendrome infantil croacutenico neuroloacutegico cutaacuteneo y articular (CINCA o chronic infantil neurologic cutaneous and articular) tambieacuten conocido como enfermedad inflamatoria multi-sisteacutemica de debut neonatal (NOMID o neonatal onset multisystem inflammatory disease)

Otras inflamasomopatiacuteas menos comunes incluyen el siacutendrome de artritis pioacutegena pioderma gangrenoso y acneacute (siacutendrome PAPA o pyogenic arthritis pyoderma gangrenosum and acne) y la deficiencia del antagonis-ta del receptor de la IL-1 (siacutendrome DIRA o deficiency of the IL-1 receptor antagonist) Entre entidades en las que participan otros mecanismos etiopatogeacutenicos se en-cuentran la deficiencia de adenosina desaminasa 2 (siacuten-drome DADA2) la vasculopatiacutea de inicio en la infancia asociada a mutaciones en el estimulador de genes de interferoacuten (siacutendrome SAVI o STING-associated vasculo-pathy with onset in infancy) la haploinsuficiencia de A20 y otras enfermedades autoinflamatorias con un fenotipo predominantemente cutaacuteneo como el siacutendrome DITRA (deficiency of interkeukin-36 receptor antagonist) y el siacutendrome CANDLE (Chronic Atypical Neutrophilic Derma-tosis with Lipodystrophy and Elevated temperature)

GeneralidadescliacutenicasybioloacutegicasLas enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas

suelen manifestarse en la edad infantil Sin embargo tambieacuten se ha descrito su inicio en pacientes adultos El proceso diagnoacutestico tanto en nintildeos como en los pacien-tes adultos suele ser complejo y normalmente implica un retraso diagnoacutestico destacable en la mayoriacutea de los casos que es incluso mayor en los adultos Como ya se ha comentado el grado de complejidad diagnoacutestica au-menta si se considera que el porcentaje de deteccioacuten de mutaciones en pacientes en los que se sospecha una enfermedad autoinflamatoria es aproximadamente del 20 tanto en estudios pediaacutetricos como en adultos

Aspectos a conocer en el proceso diagnoacutestico de las Enfermedades Autoinflamatorias mdash Revisioacuten


Las principales caracteriacutesticas geneacuteticas cliacutenicas y terapeacuteuticas de las enfermedades autoinflamatorias maacutes frecuentes se describen en la Tabla 1 En las en-fermedades autoinflamatorias monogeacutenicas no existen marcadores bioloacutegicos de actividad ni autoanticuerpos especiacuteficos y si bien el anaacutelisis geneacutetico puede acabar con la confirmacioacuten diagnoacutestica en la mayoriacutea de los ca-sos tambieacuten puede tener un papel fundamental en la orientacioacuten diagnoacutestica de casos atiacutepicos

CriteriosdiagnoacutesticosyclasificatoriosComo la disponibilidad de las diferentes teacutecnicas de

diagnoacutestico geneacutetico todaviacutea no es generalizable a todos los paiacuteses y centros auacuten se utilizan criterios cliacutenicos que permiten la clasificacioacuten o el diagnoacutestico de estas enfer-medades En el caso de la FMF en los uacuteltimos antildeos se han propuesto diferentes criterios diagnoacutesticos entre los que destacan los criterios de Tel Hashomer (Israel 1997) que posteriormente fueron modificados para pa-cientes pediaacutetricos Tambieacuten se han publicado criterios diagnoacutesticos para los CAPS y ademaacutes se han propuesto unos criterios clasificatorios provisionales para las enfer-medades autoinflamatorias monogeacutenicas FMF TRAPS HIDS y CAPS (Tabla 2)

InterpretacioacutendelanaacutelisisgeneacuteticoSi el proceso diagnoacutestico suele ser complejo el anaacuteli-

sis de los resultados del estudio geneacutetico tambieacuten puede llegar a ser dificultoso Para evitar al maacuteximo el sesgo de interpretacioacuten de los resultados geneacuteticos se han llevado a cabo varias guiacuteas de consenso realizadas por genetistas y cliacutenicos expertos que agrupan las variantes geneacuteticas en funcioacuten del grado de implicacioacuten causal en la enfermedad

Las variantes geneacuteticas en las enfermedades autoin-flamatorias se han dividido en

a)Variantes patogeacutenicas mutaciones que por los cambios funcionales que producen estaacuten relaciona-das de forma directa y clara con la expresioacuten de la enfermedad y por lo general implican una expresioacuten cliacutenica maacutes grave

b)Variantes de penetrancia baja o incompleta va-riantes que tienen un significado incierto en la pro-duccioacuten de la enfermedad debido a que tambieacuten se pueden encontrar con una frecuencia superior al 1 en la poblacioacuten general asiacute como en miembros asin-tomaacuteticos de la misma familia Tambieacuten se incluyen en esta categoriacutea las variantes de nueva descripcioacuten (de las que no se dispone de datos funcionales ni de segregacioacuten intrafamiliar)

c)Variantesbenignasopolimorfismosgeneacuteticos va-riantes consideradas no causantes de enfermedad ya que se detectan en un alto porcentaje de la pobla-cioacuten general

Sin embargo en la patogenia de algunas enferme-dades autoinflamatorias la participacioacuten de algunas variantes benignas o de baja penetrancia en homoci-gosis o formando parte de heterocigotos compuestos junto con mutaciones patogeacutenicas no estaacute totalmente aclarada todaviacutea 1

Todas las variantes geneacuteticas comunicadas en las diferentes enfermedades autoinflamatorias monogeacuteni-cas se pueden encontrar actualizadas en la base de da-tos del registro internacional Infevers (httpsinfeversumai-montpellierfrweb) en el que algunas de ellas ya han sido validadas por los expertos seguacuten su papel patogeacutenico (como patogeacutenicas de significado incierto o benignas)

ENfERMEDADES AutOINfLAMAtORIAS MONOGeacuteNICAS EN ADuLtOS

Como se ha comentado la mayoriacutea de las enfermeda-des autoinflamatorias monogeacutenicas al ser producidas por defectos geneacuteticos hereditarios se manifiestan en la edad pediaacutetrica Sin embargo algunos de los pacien-tes pediaacutetricos se llegan a diagnosticar en la edad adul-ta lo que implica un retraso diagnoacutestico considerable Pero tambieacuten es destacable que la presentacioacuten de algunas enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas puede ocurrir en la edad adulta

CaracteriacutesticascliacutenicasygeneacuteticasseguacutenlaedaddepresentacioacutenCon respecto a la edad de presentacioacuten se han iden-

tificado algunas caracteriacutesticas diferenciales cliacutenicas y geneacuteticas que predominan en cada grupo de edad (pe-diaacutetrico y adulto)―En los nintildeos las enfermedades autoinflamatorias

suelen ser generadas por mutaciones patogeacutenicas y se manifiestan con una presentacioacuten maacutes temprana intensa y completa y se asocian con mayor frecuen-cia al desarrollo de complicaciones a largo plazo como la amiloidosis

―Enlosadultos la presentacioacuten cliacutenica suele ser maacutes variada a menudo con siacutentomas no especiacuteficos y de menor intensidad o gravedad y con un riesgo escaso de desarrollar complicaciones a largo plazo Frecuen-temente las variantes geneacuteticas que portan los pa-cientes adultos son de penetrancia incompleta mu-taciones somaacuteticas o mutaciones en heterocigosis en enfermedades con un patroacuten de transmisioacuten autosoacute-mico recesivo en las que se esperariacutean mutaciones en homocigosis o heterocigotos compuestos

TratamientoseguacutenlaedaddepresentacioacutenEn los nintildeos afectos de enfermedades autoinflama-

torias monogeacutenicas al presentar habitualmente un perfil de enfermedad maacutes grave los requerimientos terapeacuteuticos suelen ser elevados con dosis terapeacuteuti-cas y continuadas y a menudo con necesidad de utili-zar faacutermacos bioloacutegicos Sin embargo la respuesta al tratamiento en pacientes adultos suele ser buena o al menos parcial con los faacutermacos convencionales La colchicina es efectiva en la mayoriacutea de pacientes afectos de FMF Los glucocorticoides a dosis altas (05-1 mg



TRAPS en los pacientes adultos es inferior a la que se observa en los nintildeos

En estudios realizados pacientes adultos afectos de TRAPS causado por la variante R92Q se describen casos que presentan siacutentomas leves o con ataques poco fre-cuentes que pueden controlarse uacutenicamente con trata-miento sintomaacutetico (AINE) a demanda y durante la evolu-cioacuten hasta un 25 de pacientes puede llegar a prolongar los periodos sin tratamiento o presentar una resolucioacuten espontaacutenea de los siacutentomas sin que se precise ninguacuten faacutermaco Algunos pacientes adultos se pueden controlar con glucocorticoides a demanda Sin embargo hasta un 20 de los pacientes adultos llegan a ser tratados con faacutermacos bioloacutegicos (administrados de forma continua o a demanda)

CAPSenpacientesadultosTodas las formas de CAPS predominan en la infancia

y en concreto el siacutendrome CINCA-NOMID es exclusivo de la edad pediaacutetrica En pacientes adultos se ha des-crito el debut de formas leves de CAPS principalmente FCAS y MWS que se suelen asociar a la presencia de mutaciones de penetrancia incompleta y polimorfismos como Q703K y V198M Comparado con los nintildeos en los pacientes adultos se manifiestan con menor frecuencia exantemas cutaacuteneos mialgias artralgias e hipoacusia neurosensorial Sin embargo el edema periorbitario y fa-cial y el dolor abdominal y toraacutecico parecen predominar en los pacientes adultos

Recientemente tambieacuten se han comunicado varios pa-cientes adultos afectos de formas leves de FCAS y MWS causado por mutaciones somaacuteticas en el gen NLRP3 Sin embargo un estudio britaacutenico ha identificado ocho pa-cientes afectos de CAPS con un fenotipo grave producido por mutaciones somaacuteticas en los que la enfermedad de-butoacute en la edad adulta Los siacutentomas se iniciaron sobre los 50 antildeos y la edad media en el momento del diag-noacutestico fue de 65 antildeos Todos los pacientes presentaban una reaccioacuten urticariforme fiebre y sordera neurosenso-rial y en algunos se detectoacute una afectacioacuten ocular y del sistema nervioso central asiacute como amiloidosis secunda-ria El desarrollo de complicaciones a largo plazo proba-blemente se debe a la larga duracioacuten de la enfermedad antes de su diagnoacutestico y a la ausencia de un tratamiento administrado de forma precoz Por tanto las mutaciones somaacuteticas no siempre se asocian con un fenotipo maacutes leve en pacientes adultos

HIDSenpacientesadultosEl inicio del HIDS en pacientes adultos se puede consi-

derar excepcional Sin embargo recientemente se han descrito tres casos en los que los siacutentomas se manifes-taron en la edad adulta Estos pacientes presentaron una erupcioacuten maculopapular y siacutentomas abdominales en forma de dolor abdominal naacuteuseas y voacutemitos y no de-sarrollaron aftas orales ni adenopatiacuteas laterocervicales Los resultados geneacuteticos son controvertidos ya que los tres casos presentaban variantes de dudoso significado que han sido consideradas recientemente como proba-blemente benignas en el registro Infevers

kgdiacutea) durante los brotes (a demanda) aportan alguacuten beneficio en enfermedades como la FMF TRAPS CAPS y HIDS Los faacutermacos bioloacutegicos sobre todo bloqueadores de IL-1 tambieacuten se llegan a utilizar con eficacia en hasta un tercio de los pacientes adultos cuando fallan las op-ciones previas

Debido a la relativa levedad de los siacutentomas existe un pequentildeo porcentaje de pacientes adultos que puede no precisar un tratamiento especiacutefico Mientras que maacutes de la mitad de pacientes llegan a requerir un tratamiento continuado un tercio de los pacientes se pueden con-trolar con la administracioacuten a demanda de glucocorticoi-des o agentes bioloacutegicos como el anakinra Durante la evolucioacuten algunos pacientes que en los que se inicia un tratamiento a demanda pueden llegar a prolongar los periodos sin tratamiento o incluso no precisarlo

PrincipalesenfermedadesautoinflamatoriasmonogeacutenicasenadultosEn los pacientes en los que la enfermedad autoinfla-

matoria monogeacutenica se inicia en la edad adulta se han identificado algunas diferencias cliacutenicas y geneacuteticas con respecto a la presentacioacuten de la misma enfermedad en la edad pediaacutetrica Estas caracteriacutesticas diferenciales se describen a continuacioacuten y se resumen en la Tabla 3

FMFenpacientesadultosEn los pacientes adultos algunas manifestaciones cliacute-

nicas como las musculoesqueleacuteticas el dolor abdominal y toraacutecico y las lesiones erisipeloides distales en extremi-dades inferiores tienden a ocurrir con menor frecuencia que en los pacientes pediaacutetricos Ademaacutes los pacientes que debutan en la edad adulta suelen obtener una bue-na respuesta terapeacuteutica con la colchicina y el desarrollo de amiloidosis secundaria es muy poco frecuente

Con respecto a la geneacutetica en los casos de inicio en la edad adulta predominan las variantes geneacuteticas en heterocigosis o heterocigotos compuestos (formados por alguna mutacioacuten de penetrancia incompleta o polimorfis-mo) en lugar de mutaciones patogeacutenicas en homocigo-sis que son las maacutes comunes en los nintildeos

TRAPSenpacientesadultosEn los pacientes en los que el TRAPS se manifiesta

en la edad adulta comparado con los que debutan en la infancia las mialgias la erupcioacuten cutaacutenea dolorosa el dolor abdominal el edema facial y periorbitario la con-juntivitis y las poliadenopatiacuteas son menos frecuentes Sin embargo el dolor toraacutecico de origen pleuropericaacuterdico parece ocurrir maacutes a menudo en los pacientes adultos que en los nintildeos Los adultos tambieacuten experimentan un curso cliacutenico menos croacutenico y una menor probabilidad de desarrollar amiloidosis

A nivel geneacutetico la mayoriacutea de los pacientes en los que el TRAPS se manifiesta en la edad adulta son porta-dores de mutaciones de penetrancia incompleta entre las que predomina la R92Q En los casos que debutan en la infancia son maacutes frecuentes las mutaciones pa-togeacutenicas (como la T50M o las formadas por residuos de cisteiacutena) La agregacioacuten familiar de casos afectos de



EnfermedadesautoinflamatoriasmonogeacutenicasmenosfrecuentesenadultosLa Tabla 4 ilustra las caracteriacutesticas principales de las

enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas no tan prevalentes que tambieacuten se pueden manifestar en la edad adulta

CONCLuSIONES

Las enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas son enfermedades minoritarias causadas por defectos geneacuteticos que alteran la inmunidad innata y producen una respuesta inflamatoria descontrolada en forma de cuadros febriles recurrentes o persistentes junto a otras manifestaciones inflamatorias Son enfermedades tiacutepi-camente pediaacutetricas ya que estaacuten producidas por de-fectos geneacuteticos aunque tambieacuten pueden debutar en la edad adulta Las manifestaciones en los adultos tienden a ser menos graves que en los nintildeos y las mutaciones que las causan con frecuencia incluyen mutaciones de baja penetrancia y mutaciones somaacuteticas El tratamien-to tambieacuten acostumbra a ser menos intensivo y con me-nos requerimientos de faacutermacos bioloacutegicos que en los nintildeos El proceso diagnoacutestico de las enfermedades auto-inflamatorias sobre todo en los pacientes adultos suele ser largo y complejo El diagnoacutestico diferencial incluye las infecciones las neoplasias y las enfermedades au-toinmunes Finalmente en el espectro de las enferme-dades autoinflamatorias si no encuentra una mutacioacuten responsable de una enfermedad monogeacutenica tambieacuten se debe considerar la posibilidad de que trate una enfer-medad autoinflamatoria poligeacutenica o multifactorial o una enfermedad autoinflamatoria indiferenciada

BIBLIOGRAfiacuteA

1 Aksentijevich I Soriano A Hernaacutendez-Rodriacuteguez J Editorial Autoinflammatory Diseases From Genes to Bedside Front Immunol 2020111177

2 McDermott MF Aksentijevich I Galon J et al Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor TNFR1 define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes Cell 199997133-44

3 Goldbach-Mansky R Immunology in clinic review series focus on autoinflammatory diseases update on monogenic autoinflammatory diseases the role of interleukin (IL)-1 and an emerging role for cytokines beyond IL-1 Clin Exp Immunol 2012167391-404

4 Martinon F Burns K Tschopp J The inflammasome a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta Mol Cell 200210417-26

5 Hernaacutendez-Rodriacuteguez J Ruiz-Ortiz E Yaguumle J Monogenic autoinflammatory diseases General concepts and presentation in adult patients Med Clin (Barc) 201815067-74

6 Aksentijevich I Zhou Q NF-kB pathway in autoinflammatory diseases dysregulation of protein modifications by ubiquitin defines a new category of autoinflammatory diseases Front Immunol 20178399

7 Liu Y Jesus AA Marrero B et al Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome N Engl J Med 2014371507-18

8 Figueras-Nart I Mascaroacute JM Jr Solanich X Hernaacutendez-Rodriacuteguez J Dermatologic and dermatopathologic features of monogenic autoinflammatory diseases Front Immunol 2019102448

9 Hernaacutendez-Rodriacuteguez J Ruiacutez-Ortiz E Tomegrave A et al Clinical and genetic characterization of the autoinflammatory diseases diagnosed in an adult reference center Autoimmun Rev 2016159-15

10 Simon A van der Meer JW Vesely R et al Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes Rheumatology (Oxford) 200645269-73

11 Muscari I Iacoponi F Cantarini L et al The diagnostic evaluation of patients with potential adult-onset autoinflammatory disorders our experience and review of the literature Autoimmun Rev 20121210-3

12 Berkun Y Eisenstein EM Diagnostic criteria of familial Mediterranean fever Autoimmun Rev 201413388-90

13 Kuemmerle-Deschner JB Ozen S Tyrrell PN et al Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) Ann Rheum Dis 2016

14 Federici S Sormani MP Ozen S et al Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers Ann Rheum Dis 201574799-805

15 Shinar Y Obici L Aksentijevich I et al Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers Ann Rheum Dis 2012711599-605

16 Van Gijn ME Ceccherini I Shinar Y et al New workflow for classification of genetic variants pathogenicity applied to hereditary recurrent fevers by the International Study Group for Systemic Autoinflammatory Diseases (INSAID) J Med Genet 201855530-7

17 Soriano A Soriano M Espinosa G et al Current therapeutic options for the main monogenic autoinflammatory diseases and PFAPA syndrome evidence-based approach and proposal of a practical guide Front Immunol 202011865

18 Ruiz-Ortiz E Iglesias E Soriano A et al Disease phenotype and outcome depending on the age at disease onset in patients carrying the R92Q low-penetrance variant in TNFRSF1A gene Front Immunol 201781-9

19 Naselli A Penco F Cantarini L et al Clinical characteristics of patients carrying the Q703K variant of the NLRP3 gene a 10-year multicentric national study J Rheumatol 2016431093-100

20 Mensa-Vilaro A Teresa Bosque M Magri G et al Brief Report Late-Onset Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome Due to Myeloid-Restricted Somatic NLRP3 Mosaicism Arthritis Rheumatol 2016683035-41

21 Rowczenio DM Gomes SM Arostegui JI et al Late-onset cryopyrin-associated periodic syndromes caused by somatic NLRP3 mosaicism-UK single center experience Front Immunol 201781410

22 Tas DA Dinkci S Erken E Different clinical presentation of the hyperimmunoglobulin D syndrome (HIDS) (four cases from Turkey) Clin Rheumatol 201231889-93



Enfermedad Gen Proteiacutena Herencia (autosoacutemica)

Edad de inicio (media)

Duracioacuten de fiebreataques

Principal afectacioacuten por oacuterganos tratamiento

fMf MEFV Pirina Recesiva 85 lt 20 antildeos 12-72 horas Serosas articular cutaacutenea Colchicina anti-IL-1 anti-TNF

tRAPS TNFRSF1A Receptor 1 del TNF Dominante 3 antildeos 1-4 semanas Muscular (fascias) articular cutaacutenea

ocularAINE glucocorticoides anti-IL-1 anti-TNF

CAPS

fCAS

NLRP3 Criopirina Dominante

Desde los 6 meses 12-48 horas Cutaacutenea ocular articular glucocorticoides anti-IL-1

MWS Infancia 2-5 diacuteas Cutaacutenea ocular articular peritoneal meniacutengea oiacutedo interno Anti-IL-1

CINCA-NOMID Neonatal Continuo con

exacerbacionesCutaacutenea ocular articular huesos meniacutengea oiacutedo interno Anti-IL-1

HIDS MVK Mevalonato quinasa Recesiva 6 meses 3-7 diacuteas Adenopatiacuteas cutaacutenea mucosa

articularAINE glucocorticoides anti-TNF anti-IL-1

tabla 1 Caracteriacutesticas generales de las principales enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas

Abreviaciones CAPS = Siacutendromes perioacutedicos asociados a criopirina CINCA-NOMID = Siacutendrome croacutenico infantil neuroloacutegico cutaacuteneo y articular HIDS= Siacutendrome de hiper-IgD y fiebre perioacutedica FCAS = Siacutendrome autoinflamatorio familiar inducido por friacuteo FMF= Fiebre mediterraacutenea familiar MWS= Siacutendrome de Muckle-Wells TRAPS = Siacutendrome perioacutedico asociado al receptor del TNF



FMF TRApS CApS HIDS

Presencia Puntuacioacuten Presencia Puntuacioacuten Presencia Puntuacioacuten Presencia Puntuacioacuten

Duracioacuten crisis lt2 diacuteas 9 Edema periorbitario 21 Exantema urticariforme 25 Edad debut lt2 antildeos 10

Dolor toraacutecico 13 Duracioacuten crisis gt6 diacuteas 19 Hipoacusia neurosensorial 25 Aftas orales 11

Dolor abdominal 9 Exantema migratorio 18 Conjuntivitis 10 Adenomegalias generalizadas o esplenomegalia 8

Etnia mediterraacuteneo ndash oriental 22 Mialgias 6 Ganglios linfaacuteticos dolorosos 13

Etnia mediterraacuteneo ndash norte 7 Familiares afectos 7 Diarrea (ocasional frecuente) 20

Diarrea (permanente) 37

Ausencia Ausencia Ausencia Ausencia

Aftas orales 9 Voacutemitos 14 Faringitis exudativa 25 Dolor abdominal 11

Exantema urticariforme 15 Aftas orales 15 Dolor abdominal 15

Linfadenitis cervical 10

Duracioacuten crisis gt6d 13

puntuacioacuten de corte ge60 ge43 ge52 ge42

tabla 2 Criterios clasificatorios provisionales de Eurofever para fMf tRAPS CAPS y HIDS

Abreviaciones FMF= Fiebre mediterraacutenea familiar TRAPS= Siacutendrome perioacutedico asociado al receptor del TNF CAPS= Siacutendromes perioacutedicos asociados a criopirina HIDS= Siacutendrome de hiper-IgD y fiebre perioacutedica

Tanto la presencia como la ausencia de los paraacutemetros cliacutenicos y epidemioloacutegicos suman para alcanzar la puntuacioacuten diagnoacutestica de corte Etnias mediterraacuteneas orientales turca armenia judiacutea no asquenazi y aacuterabe Etnias mediterraacuteneas del norte italiana espantildeola francesa y griega



EnfermedadCaracteriacutesticas diferenciales en adultos (respecto a nintildeos)

Cliacutenicas Geneacuteticas

fMf Menor frecuencia de dolor abdominal artralgias mialgias pleuritis lesiones cutaacuteneas

Mayor frecuencia de variantes simples en heterocigosis y heterocigotos compuestos por mutaciones patogeacutenicas y variantes de penetrancia incompleta (E148Q) o polimorfismos (R202Q)

tRAPS Menor frecuencia de mialgias eritema doloroso conjuntivitis edema periorbitario

Mayor frecuencia de variantes de penetrancia incompleta con predominio de la variante R92Q

CAPS― fCAS― MWS

Menor frecuencia de eritema urticariforme mialgias artralgias e hipoacusia neurosensorial

Presencia de variantes de penetrancia incompleta y polimorfismos (V198M A439V Q703K) en fenotipos leves (FCAS y MWS)

Ciertas mutaciones somaacuteticas se pueden asociar con un debut adulto de FCAS leve pero tambieacuten con un fenotipo grave de FCAS y MWS en adultos que cursa con hipoacusia neurosensorial y amiloidosis (probablemente debidas a un retraso diagnoacutestico y terapeacuteutico)

HIDSPredominio de siacutentomas abdominales y erupcioacuten maculopapularNo aftas orales ni adenopatiacuteas informacioacuten de tres casos

Presencia de la variante c76938 CgtT (considerada como probablemente benigna) en homocigosis o en heterocigoto compuesto (informacioacuten de tres casos)

tabla 3 Caracteriacutesticas principales de la presentacioacuten cliacutenica seguacuten la edad de debut de las principales enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas

Abreviaciones CAPS= Siacutendromes perioacutedicos asociados a criopirina HIDS= Siacutendrome de hiper-IgD y fiebre perioacutedica FMF= Fiebre mediterraacutenea familiar FCAS= Siacutendrome autoinflamatorio familiar inducido por friacuteo MWS= Siacutendrome de Muckle-Wells TRAPS= Siacutendrome perioacutedico asociado al receptor del TNF



CARACtERiacuteStICAS Enfermedad asociada con NLRP12 (o fCAS-2)

Enfermedad asociada con NLRC4 (o fCAS-4) Siacutendrome DItRA

Artritis granulomatosas pediaacutetricas (Siacutendrome de Blau Sarcoidosis de inicio precoz)

Siacutendrome DADA2 Siacutendrome SAVI

Gen Proteiacutena NLRP12 o MONARCH-1 NLRP12

NLRC4 NLRC4 IL36RN Antagonista del receptor de la IL-36

NOD2 NOD2 CECR1 ADA2 TMEM173 TMEM173 o STING

Herencia autosoacutemica

Dominante Dominante Recesiva Dominante Recesiva Dominante

Viacutea patogeacutenica implicada

NF-κB Inflamasoma NF-κB NF-κB Proliferacioacutendiferenciacioacuten de macroacutefagos

Interferoacuten

Edad de inicio InfanciaAdultos

InfanciaAdultos

NeonatalAdultos

Primera deacutecadaAdultos (raro)

Primera infanciaAdultos (maacutes raro)


Duracioacuten de fiebre ataques

Brotes de 2-10 diacuteas de duracioacuten tras exposicioacuten al friacuteo

Brotes irregulares desencadenados por friacuteo o infecciones

Brotes irregulares desencadenados por infecciones faacutermacos o menstruacioacuten

Continuo con exacerbaciones Continuo con exacerbaciones

Continuo con exacerbaciones

Manifestaciones cliacutenicas principales

Erupcioacuten urticariforme artralgias mialgias dolor abdominal cefalea aftas orales adenopatiacuteas hipoacusia neurosensorial

Brotes de enterocolitis mialgias y SAM Tambieacuten brotes desencadenados por el friacuteo de lesiones cutaacuteneas urticariformes o nodulares y artralgias

En adultos predomina el desarrollo de SAM (desencadenado por infecciones) y noacutedulos dolorosos en piernaspies

Psoriasis pustulosa generalizada acrodermatitis pustulosa glositis migratoria distrofia ungueal artritis

Artritis no erosiva de grandes articulaciones deformidades de dedos uveiacutetis exantema maculopapular eritema nodoso vasculitis granulomatosa afectacioacuten multisisteacutemicaDebut en un paciente adulto como exantema maculopapular y uveiacutetis anterior (causado por una mutacioacuten somaacutetica)

Vasculitis tipo PAN (sobre todo cutaacutenea y cerebral) rasgos sugestivos de inmunodeficiencia (citopenias hipogammaglobulinemia)

En adultos se puede asociar con un fenotipo de PAN o arteritis (PAN) cutaacutenea refractaria a tratamiento convencional

Vasculitis cutaacutenea con isquemia distal (dedos nariz pabellones auditivos) inflamacioacutenfibrosispulmonar marcadores de autoinmunidad

tratamiento Antihistamiacutenicos AINEs glucocorticoides anti-IL-1

AINEs y glucocorticoides inmunodepresores convencionales anti-IL-1 (anakinra en casos graves - SAM)

Toacutepico (retinoides y glucocorticoide) glucocorticoides inmunodepresores convencionales anti-TNF anti-IL-1

AINEs glucocorticoides inmunodepresores convencionales anti-TNF (en casos graves)

Glucocorticoides (dosis altas) anti-TNF (etanercept) trasplante alogeacutenico de meacutedula oacutesea

Inhibidores de JAK

tabla 4 Caracteriacutesticas de las enfermedades autoinflamatorias monogeacutenicas menos prevalentes que se pueden presentar en pacientes adultos

Abreviaciones AINEs antiinflamatorios no esteroideos DADA2 deficiencia de adenosina desaminasa 2 DITRA deficiencia del antagonista del receptor de la inteleucina-36 JAK jannus quinasa FCAS= Siacutendrome autoinflamatorio familiar inducido por friacuteo PAN poliarteritis nudosa SAM siacutendrome de activacioacuten macrofaacutegica SAVI vasculopatiacutea de inicio en la infancia asociada a mutaciones en el estimulador de genes de interferoacuten o STING TNF= Factor de necrosis tumoral



Lupus Eritematoso Sisteacutemico

Mariacutea del Mar Ayala Gutieacuterrez Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sisteacutemicas Hospital Universitario Carlos Haya MaacutelagaEnrique de Ramoacuten Garrido

cientes (dolor astenia ansiedad depresioacuten funcioacuten fiacutesica funcioacuten cognitiva etc) consecuencia de su enfermedad o del tratamiento empleado para su curacioacuten Pue-den ser geneacutericos (SF-36 FACIT-F) o especiacuteficos (LupusQoL) En el LES ejemplo de proceso multidi-mensional estos resultados solo pueden ser transmitidos por los pacientes Como cualquier otro ins-trumento de medida las escalas de CVRS deben ser reproducibles vaacutelidas y sensibles al cambio Las agencias sanitarias destacan y re-comiendan la inclusioacuten de MRRP para tomar decisiones sobre la aprobacioacuten de nuevos tratamientos (Lupus 20009322) La importan-cia antildeadida de estas mediciones puede demostrarse por el caraacutecter divergente de su validez cuando se compara por ejemplo con los iacutendices de actividad de la enferme-dad Los autores concluyen en este artiacuteculo que los tres instrumentos de medicioacuten de CVRS (se centran solo en estos tres por estar dispo-nibles y haberse utilizado en ECCA) pueden ser uacutetiles como resultados ldquosecundariosrdquo en la valoracioacuten de las intervenciones terapeacuteuticas uti-lizadas en el LES

bases de datos Medline y Embase Las caracteriacutesticas que considera-ron fueron las siguientes reprodu-cibilidad (consistencia interna y re-producibilidad test-retest) validez de contenido validez de constructo (convergente y divergente) y capa-cidad de respuesta longitudinal de los instrumentos Todos demos-traron un importante consistencia interna reproducibilidad y adecua-das validez de aspecto y contenido indicando los iacutetemes de cada ins-trumento que miden los conceptos o constructos que se plantearon SF-36 y LupusQoL demostraron re-producibilidad test-retest aunque FACIT-F no tiene publicaciones so-bre su reproducibilidad test-retest en pacientes con LES se han con-firmado aceptables coeficientes de correlacioacuten intraclase (gt07) en otras enfermedades autoinmunes sisteacutemicas Todos los instrumentos demostraron su validez convergen-te comparados con otras MREP asiacute como su capacidad de valora-cioacuten de la respuesta al tratamiento ComentariosLas escalas de CVRS evaluacutean muacutel-tiples y diferentes aspectos de funcioacuten fiacutesica y mental de los pa-

utILIDAD DE LOS INStRuMENtOS DE MEDICIoacuteN DE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALuD EN LOS EStuDIOS CLiacuteNICOS DE PACIENtES CON LuPuS ERItEMAtOSO SISteacuteMICO Strand V Simon LS Meara AS Touma Z Lupus Sci Med 20207e000373

El objetivo de esta revisioacuten siste-maacutetica (OCEBM 2011 nivel 1) fue la evaluacioacuten de la informacioacuten publicada sobre las propiedades psicomeacutetricas de los instrumentos de medicioacuten de la calidad de vida relacionada con la salud(CVRS) MOS-SF-36 LupusQoL y FACIT-F que son medidas resultado referi-das por los pacientes (MRRP) asiacute como su idoneidad como variables resultado en los ensayos cliacutenicos controlados y aleatorizados (ECCA) y los estudios observacionales en pacientes con lupus eritematoso sisteacutemico (LES) Para identificar los estudios relacionados con el desa-rrollo y validacioacuten de estos instru-mentos hicieron una revisioacuten de la literatura en lengua inglesa en las


Lupus Eritematoso Sistmeacutemico mdash Literatura Comentada


MORtALIDAD EN PACIENtES HOSPItALIZADOS CON LuPuS ERItEMAtOSO SISteacuteMICO EN uSA ENtRE 2006 y 2016Anastasiou C Trupin L Glidden DV et al Arthritis Care Res (Hoboken) 2020 Jun 17 doi 101002acr24356 Online ahead of print

En este estudio de aacutembito pobla-cional (OCEBM 2011 nivel 2) se describe la tendencia temporal de mortalidad en pacientes adultos hospitalizados con lupus eritema-toso sisteacutemico (LES) entre los antildeos 2006 y 2016 en USA Su situacioacuten se compara con la de la poblacioacuten general (PG) y se evaluacutean los facto-res pronoacutesticos asociados a un au-mento del riesgo de fallecimiento La informacioacuten se obtuvo del HCUP Nationwide Inpatient Sample (isgd1l1nU7 acceso 22072020) que registra la mortalidad hospitala-ria en adultos por todas las causas De las 340467049 de hospitali-zaciones analizadas 1903279 te-niacutean el diagnoacutestico de LES (CIE-9 o CIE-10) En el anaacutelisis ajustado para diferentes variables confundentes mediante regresioacuten de Poisson (ex-ploraron varios modelos de ajuste con y sin imputacioacuten para resolver los problemas de datos faltantes) el riesgo relativo de mortalidad hos-pitalaria fue disminuyendo en los pacientes con LES de 22 a 15 (plt0001) entre 2006 y 2016 Todo el descenso de mortalidad en el LES se produjo entre 2006 y 2008 con estabilizacioacuten posterior y con una tasa estadiacutesticamente similar a la de la PG Los ingresos hospitalarios de pacientes con LES negros hispa-nos y de las etnias de Asiaislas del Paciacutefico teniacutean maacutes probabilidad de terminar en fallecimiento compara-dos con los de los blancos con LES o individuos de la misma razaetnia no-blanca sin LES

ComentariosLas grandes bases de datos permi-ten hacer investigacioacuten sanitaria de alta calidad (JAMA 20183191317) Aunque la asociacioacuten no equivale a causalidad estos estudios me-joran nuestro conocimiento de la

situacioacuten de las enfermedades siempre y cuando se sigan las nor-mas de investigacioacuten que eviten errores sistemaacuteticos o aleatorios que distorsionen la realidad En una reciente revisioacuten sistemaacutetica sobre la tendencia temporal en la super-vivencia de pacientes con LES se observoacute una mejoriacutea continua hasta mediados de los 90 con estabiliza-cioacuten posterior Esta situacioacuten se ha observado tanto en paiacuteses desarro-llados como en los del tercer mundo (Ann Rheum Dis 2017762009) No obstante el LES estaacute entre las cau-sas maacutes frecuentes de mortalidad en mujeres joacutevenes por lo que es un importante problema sanitario (Arthritis Rheum 2018701251-5) Sabemos que actualmente una ma-yoriacutea de fallecimientos se producen en los hospitales (isgdl5VD3U acceso 22072020) Este estudio con una muestra de gran magnitud concluye que los pacientes con LES estaacuten reduciendo su riesgo de mor-talidad hospitalaria en US aunque todaviacutea ciertas etniasrazas se ven maacutes desfavorecidas que los pacien-tes caucaacutesicos que pueden tener una situacioacuten similar a la de la po-blacioacuten general

RItuxIMAB EN INDuCCIoacuteN DE REMISIoacuteN DE LA NEfRItIS LuPICA REVISIoacuteN SIStEMAacutetICAStolyar L Lahita RG Panush RS Lupus 202029892ndash912

En esta revisioacuten sistemaacutetica (OCE-BM 2011 nivel 1) se incluyeron 31 estudios relativos a los resultados de remisioacuten completa (RC) y parcial (RP) que se consiguen con el Ritu-ximab (RTX) para el tratamiento de los brotes de nefritis luacutepica (NL) clases I-VI Como criterios de valora-cioacuten de la respuesta se utilizaron los niveles de creatinina en sangre la proteinuria y el sedimento urinario Se excluyeron estudios realizados en pacientes pediaacutetricos Un ensa-yo cliacutenico aleatorizado (ECA) mostroacute superioridad del RTX + Ciclofosfami-

da (CYC) frente a la CYC sola (64 vs 21 RC y 19 vs 36 RP) Seis estudios prospectivos y retrospec-tivos que utilizaron el RTS como monoterapia encontraron 66 RC o RP en todos los pacientes Once estudios que investigaron el RTX en combinacioacuten con CYC o micofeno-lato de mofetilo (MFM) tambieacuten en-contraron 66 de RC o RP en todos los pacientes En total la RC en cau-caacutesicos asiaacutetico del este e hispanos fue de 77 38 y 28 respectiva-mente Con esta informacioacuten los au-tores concluyen que el RTX parece tener ldquocierto beneficiordquo pero que la mayoriacutea de los estudios no habiacutean sido adecuadamente aleatorizados o controlados siendo heterogeacuteneos en su disentildeo el tipo de pacientes y clase de NL por lo no eran com-parables y deben interpretarse con precaucioacuten

ComentariosA la vista de los resultados de su revisioacuten de la literatura los autores plantean la posibilidad de que el RTX no sea capaz de disminuir de linfo-citos B a los pacientes con NL Por otra parte el RTX podriacutea conseguir respuestas diferentes en pacientes con distintas caracteriacutesticas eacutetnicas y raciales Por uacuteltimo como se ha comentado otra explicacioacuten de los resultados obtenidos seriacutea que exis-ten amplias variaciones entre los pa-cientes incluidos hasta el momento en los estudios por ejemplo la cla-se histoloacutegica de la NL el tiempo de duracioacuten de la enfermedad la edad o el tratamiento inmunosupresor previo En consecuencia sugieren la necesidad de desarrollar un ECA con pacientes entre 18 y 65 antildeos con NL de clase IV y que no hubieran recibido ninguacuten tratamiento inmuno-supresor previo estando represen-tadas las diferentes etniasrazas que se ven afectadas por la enfer-medad Los grupos de tratamiento deberiacutean ser RTX RTX + Belimu-mab CYC y MMF con pulsoterapia esteroidea durante la induccioacuten El mantenimiento podriacutea hacerse con esteroides (no indican un descenso raacutepido o su ausencia en esta fase) y MFM Las tasas de RC y RP debe-riacutean evaluarse a los 12 y 24 meses

Literatura Comentada mdash Lupus Eritematoso Sistmeacutemico


pero tampoco indican la necesidad de repetir biopsia renal Por uacuteltimo tampoco se plantean la cuantiacutea de la medida del efecto (isgdIrUu8y) que seriacutea adecuada y en consecuen-

cia el tamantildeo muestral necesario aunque terminan diciendo que todo ello podriacutea clarificar las posibilida-des que tiene el RTX en el manejo de los episodios de actividad de la NL

Por el momento siguen apareciendo nuevas opciones para el manejo de pacientes con NL que pueden ser muy interesantes (isgdr7YBoU ac-ceso 21072020)

Artritis Reumatoide

Manuel Tenorio MartiacutenServicio de Reumatologiacutea del Hospital Costa de la Luz de Huelva y de la Cliacutenica Reumatoloacutegica de Ceuta

miento inicial La duracioacuten media del seguimiento en pacientes no falleci-dos fue de 17 antildeos (rango 16-18) En total 143 pacientes murieron (28) en comparacioacuten con un total de 105 (21) muertes esperadas en la poblacioacuten de referencia El SMR general despueacutes de 17 antildeos fue de 137 (IC 95 116-161) Dentro de la poblacioacuten de estudio no se obser-varon diferencias estadiacutesticamente significativas en las curvas de super-vivencia entre las cuatro estrategias de tratamientos iniciales En conclu-sioacuten despueacutes de una media de se-guimiento de 17 antildeos la mortalidad aumentoacute en el estudio de la Cohorte BeSt en comparacioacuten con la pobla-cioacuten holandesa en general Por otra parte no observaron diferencias en las curvas de supervivencia entre las cuatro estrategias de tratamien-to inicial

ComentariosSe trata de un estudio multiceacutentrico holandeacutes de 7 hospitales publicado inicialmente en el Congreso virtual EULAR 02 - Junio- 202 Su aporta-

En el estudio BeSt 508 pacientes diagnosticados con AR temprana fueron asignados al azar a cuatro estrategias de tratamiento iniciales 1 Monoterapia secuencial 2 Tera-pia de combinacioacuten intensificada 3 Terapia de combinacioacuten inicial con prednisona o 4 Terapia de combi-nacioacuten inicial con infliximab Duran-te el periacuteodo de seguimiento de 10 antildeos el objetivo del tratamiento se dirigioacute a mantener una baja activi-dad de la enfermedad (DAS le24) y se ajustoacute cada tres meses cuando fue necesario Despueacutes de 10 antildeos los pacientes fueron tratados y se-guidos de acuerdo con la atencioacuten habitual Exploran la mortalidad a traveacutes del Registro Estatal Holandeacutes de Mortalidad y el tratamiento del reumatoacutelogo La mortalidad en la cohorte de BeSt se comparoacute con la poblacioacuten general holandesa empa-rejada por sexo edad y antildeo calenda-rio utilizando la tasa de mortalidad estandarizada (SMR) Las curvas de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank se usaron para comparar la supervi-vencia entre las estrategias de trata-

MORtALIDAD EN PACIENtES CON AR tRAtADOS PARA CONSEGuIR uNA BAjA ACtIVIDADJ M Maassen1 Y Goekoop-Ruiterman H Van Groenendael et al Annals of the Rheumatic Diseases June 2020 Vol 79 Suppl1 P 136-137 First published as 101136annrheumdis-2020-eular869 on 2 June 2020

Se sabe que la artritis reumatoide estaacute asociada con una mayor morta-lidad a lo largo de los antildeos en com-paracioacuten con la poblacioacuten general Sin embargo en el estudio BeSt no resultoacute asiacute 508 pacientes tratados durante 10 antildeos entre abril de 2000 y agosto de 2012 al final del segui-miento inicial del estudio la mortali-dad observada en la cohorte de BeSt fue similar a la mortalidad en la po-blacioacuten general lo que no coincidiacutea con lo publicado hasta entonces Por eso en el presente estudio evalua-ron la mortalidad en la cohorte BeSt despueacutes de 17 antildeos de seguimiento y la compararon con la poblacioacuten ge-neral holandesa

Artritis Reumatoide mdash Literatura Comentada


cioacuten es oportuna y conveniente por-que vuelve a poner de manifiesto la mayor SMR (tasa de mortalidad es-tandarizada) en el grupo de AR res-pecto a la poblacioacuten general tras 17 antildeos de seguimiento Mientras que en el estudio inicial de esta cohorte BeSt de los 10 primeros antildeos de se-guimiento no habiacutea diferencias en la SMR entre el grupo AR y la poblacioacuten general Sigue siendo necesario re-cordar que la AR es una enfermedad con mayores iacutendices de mortalidad que la poblacioacuten general

EfICACIA y SEGuRIDAD DE LOS GLuCOCORtICOIDES EN LA ARtRItIS REuMAtOIDE REVISIoacuteN SIStEMAacutetICA DE LA LItERAtuRARaimon Sanmartiacute Jesuacutes Tornero Javier Narvaacuteez y cols Reumatol Clin 2020 16(3)222ndash228 wwwreumatologiaclinicaorg

Se trata de una revisioacuten sistemaacuteti-ca realizada por un conjunto de 15 expertos reumatoacutelogos de distintos hospitales espantildeoles cuyo objetivo fue baacutesicamente el de analizar la eficacia y la seguridad del uso de los glucocorticoides (GC) en la AR y emi-tir una serie de recomendaciones praacutecticas que sirvan de guiacutea a los cliacute-nicos en la praacutectica diaria Para esta revisioacuten se han cribado las siguien-tes bases de datos bibliograacuteficas Medline Embase y Cochrane Library (todas desde su inicio hasta julio de 2017) Se localizaron 3112 artiacuteculos de los que se seleccionaron 47 con los que se analizaron datos de maacutes de 5000 pacientes

Conclusiones principales y recomendaciones de la revisioacutenConclusiones

1 Se consideran dosis bajas de cor-ticoides las iguales o inferiores a 75 mgdiacutea de prednisona o su equivalente (NE ndashNaturaleza de la Evidencia- 5 GR ndashGrado de Reco-mendacioacuten- D)

2 Los corticoides en combinacioacuten con los FAME (faacutermacos modifica-dores de la enfermedad) ayudan a controlar la actividad de la en-

fermedad e inhibir la progresioacuten radiograacutefica especialmente en el corto-medio plazo y en las AR de inicio (NE 1b GR A)

3 Los corticoides pueden mejorar otras variables como la funcioacuten y el dolor (NE 1b GR B)

4 Distintos tipos de corticoides y viacuteas de administracioacuten son eficaces (NE 1ordf GR A)

5 Con la evidencia disponible no es posible definir una pauta estanda-rizada que sea claramente superior en la relacioacuten eficaciaseguridad en la dosis de inicio desescalada y duracioacuten del tratamiento con los corticoides (NE 5 GR D)

6 Los AA (acontecimientos adversos) con el uso de corticoides son muy frecuentes dependen de la dosis y el tiempo de administracioacuten y su gravedad es muy variable (NE 1ordf GR A)

Recomendaciones1 En pacientes con AR de inicio se

recomienda el tratamiento con corticoides en combinacioacuten con FAME sinteacuteticos (NE 1b GR A)

2 En AR establecidas se recomienda individualizar el uso de corticoides como tratamiento sintomaacutetico (NE 5 GR D)

3 Se recomienda como terapia puen-te en la AR de inicio tanto el uso de corticoides a dosis bajas (75 mgdiacutea de prednisona o equivalente) como a dosis medias (30 mgdiacutea) en pauta descendente raacutepida (NE 1b GR A)

4 En pacientes con AR se recomien-da utilizar corticoides a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible (NE 1b GR B)

5 Si se plantea el uso de corticoides en pacientes con AR se recomien-da evaluar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento para des-cartar comorbilidades y riesgo de infeccioacuten (NE 5 GR D)

6 Si se pautan corticoides a medio-largo plazo en pacientes con AR se recomienda una monitorizacioacuten estrecha de los factores de riesgo cardiovascular y de la densidad mi-neral oacutesea (NE 5 GR D)

7 Si se pautan corticoides a medio-largo plazo en pacientes con AR se recomienda la profilaxis de osteo-

porosis inducida por corticoides (de acuerdo con las recomendacio-nes de las guiacuteas internacionales) (NE 5 GR D)

ComentariosEsta revisioacuten sistemaacutetica proporcio-na los fundamentos de una praacutectica generalizada en el tratamiento de la artritis reumatoide Las seis conclu-siones y siete recomendaciones son muy escuetas pero estaacuten muy bien documentadas lo que permitiriacutea amplificar o desglosar el contenido de las mismas Considero por tanto que las conclusiones y recomenda-ciones podiacutean haber sido maacutes expliacute-citas Como por ejemplo dedicar al-guna recomendacioacuten al tratamiento intralesional (infiltraciones)

ALtERACIONES tEMPOROMANDIBuLARES y ODONtOLoacuteGICAS EN PACIENtES CON ARtRItIS REuMAtOIDESusana Aideeacute Gonzaacutelez-Chaacuteveza Ceacutesar Pacheco-Tenaa Rosa Mariacutea Campos Torresa y cols Reumatol Clin 202016 (4)262ndash271 wwwreumatologiaclinicaorg

A nivel orofacial la AR puede produ-cir manifestaciones que incluyen la afectacioacuten de la articulacioacuten tempo-ro-mandibular (ATM) Siacutendrome de Sjoumlgren secundario periodontitis y neuropatiacutea craneal entre otras Objetivo Caracterizar las afecciones oro-faciales en pacientes con artri-tis reumatoide (AR) y compararlas con las presentes en pacientes sin la enfermedad de la ciudad de Chi-huahua Meacutexico El estudio incluyoacute a 30 pacientes con diagnoacutestico de AR y 30 pacientes consecutivos en una consulta de odontologiacutea A traveacutes de una revisioacuten cliacutenica odontoloacutegica se compararon entre los grupos varia-bles relacionadas con 1) trastornos cliacutenicos y radiograacuteficos de la articula-cioacuten temporomandibular2) anaacutelisis biomecaacutenico craacuteneo-cervical 3) es-tado de la denticioacuten y necesidades de tratamiento 4) estado periodon-tal 5) estado de higiene oral y 6) dolor facial Ademaacutes se determinoacute

Literatura Comentada mdash Artritis Reumatoide


la asociacioacuten entre las variables estudiadas a traveacutes de pruebas de correlacioacuten Los pacientes con AR tuvieron una mayor prevalencia de alteraciones en la articulacioacuten tem-poro-mandibular tanto cliacutenicas (100 vs 60 p lt 0001) como radiograacute-ficas incluyendo erosiones (50 vs 16p = 0010) en comparacioacuten con la poblacioacuten de referencia Ademaacutes los pacientes con AR tuvieron ma-yor cantidad de peacuterdidas dentales (69 plusmn 57 vs 3 plusmn 2 p = 0001) caries (134 plusmn 54 vs 49 plusmn 65 p = 0001) periodontitis (13 plusmn 09 vs 08 plusmn 08

p = 0015) higiene oral deficiente (433 vs 133 p = 0005) y maacutes dolor facial (667 vs 20 plt 0001) El anaacutelisis de cefalometriacutea de Roca-bado mostroacute diferencias en el aacutengulo craacuteneo-cervical y triaacutengulo hioideo entre AR y controles Se obtuvieron correlaciones significativas entre las alteraciones orales y las temporo-mandibulares En conclusioacuten los pa-cientes con AR mostraron un mayor deterioro oro-facial lo que refleja la importancia de atencioacuten multidis-ciplinaria incluyendo la evaluacioacuten odontoloacutegica perioacutedica

ComentariosEste artiacuteculo realizado por un gru-po de reumatoacutelogos y odontoacutelogos mejicanos refresca la mayor fre-cuencia de alteraciones bucoodon-toloacutegicas en los pacientes con AR En todas las variables estudiadas (alteraciones en articulacioacuten tem-poromandibular peacuterdidas dentales caries higiene oral deficiente y do-lor facial) la frecuencia era significa-tivamente mayor en el grupo AR que en la poblacioacuten general

Siacutendrome Antifosfoliacutepido

Joseacute Luis Rodriacuteguez GarciacuteaServicio de Medicina Interna Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

sioacuten de arteria renal y trombosis de vena central de la retina) de los cuales 6 correspondiacutean al brazo sin HCQ (4 tomaban antivitamina K -AVK- y dos AVK y AAS) y 1 recibiacutea HCQ y AVK En el anaacutelisis con in-tencioacuten de tratar el uso de HCQ se asocioacute con una reduccioacuten del 85 de la incidencia de trombosis du-rante un seguimiento promedio de 26 antildeos con un riesgo (hazard ra-tio) de 009 (95 CI = 001-126 p = 0074) despueacutes de ajustar por edad sexo factores de riesgo cardiovascular triple positividad de AAF antecedentes de eventos

xicloroquina (HCQ) en la preven-cioacuten de la trombosis en 50 pacien-tes con siacutendrome antifosfoliacutepido primario (SAFP) con una asigna-cioacuten 11 a tratamiento estaacutendar (anticoagulacioacuten yo antiagrega-cioacuten) con o sin HCQ y ademaacutes se estudioacute el efecto de la HCQ sobre los tiacutetulos de los anticuerpos anti-fosfoliacutepidos (AAF) en estos 50 pa-cientes y en 15 sujetos asintomaacute-ticos portadores de AAF

Se observaron 7 eventos trom-boacuteticos en los pacientes con SAFP (TVP -2- ictus isqueacutemico IAM oclusioacuten de caroacutetida interna oclu-

iquestSE ACABARAacute INCLuyENDO LA HIDROxICLOROquINA COMO PROfILAxIS ANtItROMBoacutetICA EN LAS RECOMENDACIONES EuLAR DEL SiacuteNDROME ANtIfOSfOLiacutePIDOKravvaritia E Koutsogiannia A Samolib E Sfikakisa PP Tektonidoua MGAutoimmunity Reviews 19 (2020) 102491 httpsdoiorg101016jautrev2020102491

Estudio prospectivo aleatorizado abierto cuyo objetivo fue evaluar la seguridad y eficacia de la hidro-

Siacutendrome Antifosfoliacutepido mdash Literatura Comentada


tromboacuteticos recurrentes al inicio del estudio y pobre control de anti-coagulacioacuten (niveles de INR dentro del rango terapeacuteutico le 80) Ade-maacutes el uso de HCQ a largo plazo se asocioacute con una disminucioacuten en los tiacutetulos de anti-β2GPI IgG anti-β2GPI IgM y aCL IgG a excepcioacuten de los anticuerpos anticardiolipina IgM que presentaron tendencia a disminuir a lo largo del tiempo con independencia de la asigna-cioacuten del tratamiento No se obser-varon diferencias significativas en la tasa de efectos adversos entre ambos brazos

ComentariosAunque los antagonistas de la vita-mina K son la base del tratamiento de los pacientes con SAF el riesgo de trombosis recurrente en estos pacientes se aproxima al 17 a los 5 antildeos a pesar de la anticoagula-cioacuten La HCQ ha mostrado reduc-cioacuten de la incidencia de trombosis en pacientes con LES asociado a no a la presencia de AAF positivos y ha demostrado efectos favora-bles sobre la actividad del LES y la prevencioacuten del dantildeo orgaacutenico acumulado

Los resultados del ensayo cliacutenico que comentamos sostienen que el uso de HCQ representa un tra-tamiento adyuvante seguro y efec-tivo en la prevencioacuten de la trom-bosis en el SAFP resultados que estaacuten en la liacutenea de estudios ob-servacionales previos (Long-term use of hydroxychloroquine reduces antiphospholipid antibodies levels in patients with primary antiphos-pholipid syndrome Immunol Res 20176517ndash24)

Los autores establecen pues que el efecto de tromboprofilaxis de la HCQ podriacutea deberse al menos en parte a la reduccioacuten de los niveles circulantes de AAF Otros estudios han demostrado o sugerido que la HCQ actuacutea frente a la activacioacuten plaquetaria la sobreexpresioacuten del factor tisular soluble la disfuncioacuten endotelial dependiente de oacutexido niacutetrico y la unioacuten de β2-GPI a los fosfoliacutepidos de membrana Ade-maacutes ha reducido la expresioacuten o la

produccioacuten de interferoacuten y de TNF inhibiendo de este modo la trom-bogeacutenesis mediada por mecanis-mos inflamatorios

Finalmente sentildealan que se ne-cesitan ensayos aleatorizados con mayor nuacutemero de pacientes para confirmar estos resultados y que se deberiacutea investigar el pa-pel tromboprotector de la HCQ en portadores de AAF asintomaacuteticos En este sentido el ensayo cliacutenico HIBISCUS (Hydroxychloroquine for the secondary prevention of throm-botic and obstetrical events in primary antiphospholipid syndro-me Autoimmun Rev 2018 doi 101016jautrev201805012) que se estaacute llevando a cabo en 53 hospitales de 16 paiacuteses trataraacute de dar respuesta a si la HCQ es eficaz en la prevencioacuten secundaria de eventos obsteacutetricos y tromboacuteticos en pacientes con SAF primario De sus resultados y de las evidencias cliacutenicas y experimentales actual-mente disponibles podraacute depen-der la posibilidad de que futuras recomendaciones EULAR en el siacuten-drome antifosfoliacutepido puedan re-coger de manera anaacuteloga a como ya sucede en el SAF obsteacutetrico (EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults Ann Rheum Dis 2019 doi 101136annrheu-mdis-2019-215213) la recomen-dacioacuten de HCQ en alguacuten escenario cliacutenico como parte del tratamiento antitromboacutetico en el siacutendrome an-tifosfoliacutepido

EN EL SAF CAtAStRoacutefICO iquestES SEGuRA SE PuEDE PLANtEAR LA SuSPENSIoacuteN DE LA ANtICOAGuLACIoacuteNMesa CJ Rife EC Espinoza LRClinical Rheumatology httpsdoiorg101007s10067-020-04997-6

El siacutendrome antifosfoliacutepido catas-troacutefico (SAFC) es una complicacioacuten infrecuente del siacutendrome antifos-foliacutepido (SAF) que ocurre en alre-dedor del 1 de los pacientes Si

no se trata la mortalidad puede llegar al 50 No se dispone de ensayos cliacutenicos de intervencioacuten prospectivos controlados que permitan establecer el mane-jo oacuteptimo de estos pacientes si bien la experiencia cliacutenica sostie-ne que la anticoagulacioacuten es uno de los pilares imprescindibles en el tratamiento Por este motivo los autores del estudio describen la experiencia en 7 pacientes con SAFC en quienes se suspendioacute la anticoagulacioacuten despueacutes de 6 me-ses de tratamiento Estos pacien-tes fueron inicialmente tratados con una combinacioacuten que incluyoacute anticoagulacioacuten glucocorticoides plasmafeacuteresis yo inmunoglobu-linas intravenosas La edad de los pacientes osciloacute entre los 17 y los 57 antildeos con un predominio de mujeres 52 Cinco pacien-tes teniacutean LES Los oacuterganos maacutes frecuentemente afectados por el SAFC fueron SNC pulmoacuten y rintildeoacuten Cuatro pacientes mostraban triple positividad de anticuerpos antifos-foliacutepidos (AAF) y en los 7 pacientes los niveles de AAF permanecieron estables Se indicoacute anticoagula-cioacuten (warfarina) durante seis me-ses y posteriormente los pacientes recibieron tratamiento antiagre-gante de mantenimiento con AAS en dosis bajas (81 mgdiacutea) Todos tomaban hidroxicloroquina En un seguimiento medio de 55 antildeos se observoacute recurrencia de trombosis en dos pacientes en un segui-miento a 2 y 14 antildeos respectiva-mente y teniendo ambos triple po-sitividad de AAF Ninguacuten paciente desarrolloacute un SAFC

ComentariosLos autores sentildealan que el SAFC puede tener un factor desencade-nante conocido como infeccioacuten embarazo procedimientos qui-ruacutergicos neoplasias u otros tras-tornos autoinmunes asociados si bien el estudio no describe la exis-tencia de factores precipitantes en los pacientes del estudio y la im-portancia que ello podriacutea tener a la hora de decidir suspender o no la anticoagulacioacuten Tampoco se des-

Literatura Comentada mdash Siacutendrome Antifosfoliacutepido


cribe si la recurrencia en los dos pacientes fue arterial o venosa y no se discute sobre la importancia o no de la triple positividad en los pacientes que presentaron la recu-rrencia tromboacutetica Finalmente no parece existir ninguna razoacuten espe-ciacutefica por la que sustituyoacute la anti-coagulacioacuten por la antiagregacioacuten

En la discusioacuten los autores argu-mentan la baja probabilidad de un segundo episodio de SAFC en pa-cientes anticoagulados (Erkan D Ann Rheum Dis 62530ndash533) y ci-tan diversos estudios de SAF trom-boacutetico en donde la suspensioacuten de la anticoagulacioacuten ha sido segura sentildealando que los pacientes que tendriacutean un elevado riesgo de re-caiacuteda tromboacutetica seriacutean hombres con AAF persistentemente positi-vos o con triple positividad de los mismos mientras que tendriacutean bajo riesgo de recaiacuteda los pacien-tes que toman aspirina o cuando se negativizan los AAF

El meacuterito de este trabajo pro-bablemente reside en que deja abierta la posibilidad de que al-gunos pacientes con SAFC como los mencionados de bajo riesgo de recaiacuteda puedan seguir tratamien-to antiagregante (junto a hidroxi-cloroquina) a largo plazo evitando de este modo la anticoagulacioacuten croacutenica

COVID-19 y ANtICuERPOS ANtIfOSfOLiacutePIDOS MAacuteS ExPECtAtIVAS quE EVIDENCIASBorghi MO Beltagy A Garrafa E et al medRxiv 2020 Jun 192020061720134114 doi 1011012020061720134114 PMID 32588001

Los pacientes con Covid-19 graves tienen un estado de hipercoagu-labilidad que puede asociarse a eventos tromboacuteticos venosos o ar-teriales a fallo multiorgaacutenico y a exitus

En este estudio se analizoacute el sue-ro de 122 pacientes con Covid-19 para conocer la prevalencia de los anticuerpos antifosfoliacutepidos (AAF) y su correspondiente correlato cliacute-nico De los 122 16 pacientes ha-biacutean presentado eventos tromboacuteti-cos mayores Los anti-β2 GPI IgGIgAIgM fueron los AAF maacutes fre-cuentemente encontrados (en el 1566690 de los pacien-tes) mientras que los aCL IgGIgM se detectaron en un 5766 Los aPSPT IgGIgM se detectaron en el 2598 No se observoacute asociacioacuten entre trombosis y pre-sencia de AAF Como conclusioacuten se observoacute una baja prevalencia de AAF en los pacientes con Co-vid-19 y estos no se asociaron a episodios tromboacuteticos

ComentariosUna de las primeras publicaciones sobre coagulopatiacutea y AAF en pa-cientes con Covid-19 describiacutea la positividad de aCL y anti-β2 GPI en tres pacientes con procesos trom-boacuteticos uno de ellos con isquemia arterial de miembros y en los tres casos con imaacutegenes de infartos cerebrales muacuteltiples (Coagulo-pathy and Antiphospholipid Anti-bodies in Patients with Covid-19 N Engl J Med 2020 doi 101056NEJMc2007575)

Otros autores en 56 pacientes con Covid-19 encontraron positi-vidad del anticoagulante luacutepico (AL) en 25 casos (45) y en 5 de los 50 aCL o anti-β2GPI (10 tres casos asociados a AL) Los auto-res no describen asociacioacuten con fenoacutemenos tromboacuteticos (J Thromb Haemost 2020 Lupus anticoagu-lant is frequent in patients with Co-vid-19 doi 101111jth14867) En otro estudio en el que se realizoacute un anaacutelisis retrospectivo del perfil de AAF en 25 pacientes con neu-moniacutea Covid-19 grave ingresados en UCI y que precisaron oxigena-cioacuten por membrana extracorpoacuterea (ECMO) el anticoagulante luacutepico los aCL y los anti-β2GPI fueron positivos en 23 (92) 13 (52) y 3 (12) pacientes respectiva-

mente Ocho (32) pacientes te-niacutean positividad simple de AAF 13 (52) doble positividad y 3 (12) la teniacutean triple Los niveles de fi-brinoacutegeno estaban elevados en 18 (72) y todos los pacientes pre-sentaban una elevacioacuten muy signi-ficativa de los niveles de diacutemero-D En 6 casos se diagnosticoacute un TEP masivo todos con anticoagulante luacutepico positivo El TEP es una com-plicacioacuten infrecuente de la ECMO en pacientes con distreacutes respira-torio y ninguno de estos pacientes teniacutean antecedentes de LES o de SAF (High Frequency of Antiphos-pholipid Antibodies in Critically-ill COVID-19 Patients a Link with Hypercoagulability J Intern Med 2020 doi 101111joim13126) Finalmente de 785 pacientes in-gresados por neumoniacutea Covid-19 24 presentaron trombosis venosa profunda yo TEP y soacutelo dos pacien-tes presentaban positividad deacutebil de aCL IgM y de antindashβ2 GPI IgM Los autores concluyen que los AAF no estariacutean implicados en el desa-rrollo de complicaciones tromboacute-ticas en pacientes con neumoniacutea Covid-19 (Thromb Res 2020 An-tiphospholipid antibodies are not elevated in patients with severe COVID-19 pneumonia and venous thromboembolism doi 101016jthromres202005017)

Como resumen las observacio-nes que anteceden llevan a pre-guntarse si la infeccioacuten Covid-19 puede inducir especiacuteficamente la produccioacuten de AAF si estos anti-cuerpos persisten en el tiempo si son responsables al menos en parte del estado protromboacutetico y cuaacutel es el papel que desempentildean la elevacioacuten del fibrinoacutegeno y del diacutemero D y el severo estado infla-matorio a nivel sisteacutemico en la ge-neracioacuten de eventos tromboacuteticos En todo caso la mayoriacutea de las evidencias disponibles actualmen-te sugieren que en pacientes in-fectados por el SARS-CoV-2 existe una baja prevalencia de AAF y una escasa capacidad patogeacutenica de estos en el desarrollo de fenoacuteme-nos tromboacuteticos



ESclerodermia

Norberto Ortego Centeno Unidad de Enfermedades Autoinmunes SisteacutemicasHospital San Cecilio Granada

Se excluyeron pacientes que es-taban en tratamiento concomitan-te con nitratos inhibidores de la fosfodiestarasa u otros tratamien-tos para la esclerodermia

La dosis que recibieron se fue ajustando cada 2 semanas desde 05 mg a 25 mg tres veces al diacutea durante las 10 primeras semanas Se permitioacute terapia de rescate en la semana 26 Los pacientes se reevaluaron en la semana 12 26 y 52 con valoracioacuten adicional del Rodnan y la funcioacuten pulmonar en la semana 39

Se aleatorizaron un total de 121 pacientes Sesenta pacientes re-cibieron 05 mg -25 mg de Rioci-guat tres veces al diacutea frente a 60 pacientes placebo En cada grupo 5 pacientes recibieron maacutes de una terapia de rescate despueacutes de la semana 26 Se suspendioacute el trata-miento en un 30 de los tratados con Riociguat en la semana 18 y en 246 de los placebo En la semana 52 se observoacute un cambio en el iacutendice Rodnan de ndash 209 + 566 en 57 pacientes con Rioci-guat y de - 077 + 824 en 52 con placebo Se observoacute progresioacuten de iacutendice de Rodnan (incremento gt5 unidades y gt25 desde el estado basal) en 186 en los tratados con Riociguat y en 367 en los tratados con placebo Regresioacuten (descenso gt5 unidades y gt 25 desde el estado basal) en el grupo de Riociguat del 457 frente al 30 en el placebo En pacientes con enfermedad pulmonar inters-ticial la CVF disminuyoacute en -27 con Riociguat y -76 con placebo

NuEVOS INtENtOS EN EL tRAtAMIENtO DE LA ESCLEROSIS CutAacuteNEA EN LA ESCLERODERMIA RIOCIGuAt EN PACIENtES CON ESCLERODERMIA DIfuSA EN fASE tEMPRANA DE LA ENfERMEDAD Dinesh Khanna Yannick Allanore Christopher P Denton et al Ann Rheum Dis 202079 618-625

Hasta ahora el tratamiento para la esclerosis cutaacutenea en la esclero-dermia se estaacute realizando con corti-coides metotrexate o micofenolato pero a pesar de ello hay pacientes que responden mal Por eso se sigue investigando en nuevos tratamien-tos Uno de ellos es el Riociguat

En un estudio piloto se ha visto que Riociguat incrementa el flujo digital en pacientes con Raynaud Ademaacutes Riociguat tiene efectos an-tiproliferativos antiinflamatorios y antifibroacuteticos en modelos animales

En este trabajo se pretende eva-luar la eficacia y seguridad en la es-cleroderma sisteacutemica difusa

Se trata de un estudio aleatori-zado doble ciego controlado con placebo en fase IIb internacional multiceacutentrico El objetivo principal es el cambio del iacutendice de Rodnan en la semana 52 Se incluyeron pa-cientes con esclerodermia difusa de menos de 18 meses de duracioacuten y un iacutendice de Rodnan modificado de 10-22 unidades Otros criterios de inclusioacuten fueron una CVF gt45 y una DLCO gt 40

La DLCO bajoacute -231 (DS 108) con Riociguat y -409 (DS 1219) con placebo En pacientes con en-fermedad pulmonar intersticial es-tablecida los cambios en la DLCO con Riociguat fueron de -455 (DS 812) frente a -763 (DS 1337) con placebo En aquellos con una CVF basal 50-75 la DLCO aumentoacute 226 (DS 1516) con Riociguat y cayoacute -732 (DS 1724) con placebo En la semana 14 el Raynaud me-joroacute en maacutes del 50 en 19 de 46 pacientes con Riociguat (413) y 13 (26) de 50 pacientes con placebo Nuevas uacutelceras digitales se desarrollaron en pacientes con Riociguat (33) frente a placebo (98) en la semana 14 Y respec-tivamente 83 y 197 en la semana 52 El 967 en los pa-cientes tratados con Riociguat y el 902 en los de placebo expe-rimentaron efectos adversos La mayoriacutea fueron gastrointestinales (reflujo diarrea o nauseas) o del sistema nervioso (mareo cefalea) Hipotensioacuten sintomaacutetica se dio en el 117 de pacientes con Rioci-guat frente al 98 con placebo Fallecioacute un paciente del grupo de Riociguat de IAM 117 diacuteas des-pueacutes del tratamiento y uno del grupo placebo de fallo ventricular izquierdo

ComentariosRiociguat no muestra ser eficaz en la esclerosis cutaacutenea en pacientes con esclerodermia Sin embargo se puede seguir investigando su efica-cia en otros objetivos planteados en este trabajo

Raquel Riacuteos Fernaacutendez

Literatura Comentada mdash Esclerodermia


iquestExIStE uN NuEVO tRAtAMIENtO PARA LOS SiacuteNtOMAS DIGEStIVOS EN LA ESCLERODERMIAtRASPLANtE DE MICROBIOtA fECAL EN ESCLEROSIS SISteacuteMICA ENSAyO CLiacuteNICO PILOtO ALEAtORIZADO CONtROLADO CON PLACEBOHaringvard Fretheim 1 2 Brian K Chung 2 3 4 Henriette Didriksen et al PloS ONE 15(5) e0232739

La esclerosis sisteacutemica es una en-fermedad autoinmune con afec-tacioacuten multiorgaacutenica y afectacioacuten gastrointestinal frecuente que cur-sa con disminucioacuten de la motilidad esofaacutegica e intestinal reflujo gas-troesofaacutegico malabsorcioacuten intes-tinal e incontinencia fecal en maacutes del 90 de los pacientes

Hay estudios que muestran que la composicioacuten de la microbiota intestinal difiere de la de los pa-cientes sanos El trasplante de la microbiota fecal estaacute mostrando ser un arma terapeacuteutica eficaz en algunas enfermedades pero no se ha usado en las enfermedades au-toinmunes

En este trabajo se intenta de-terminar la seguridad y eficacia del trasplante de microbiota fecal en pacientes con esclerodermia usando microbiota intestinal hu-mana anaerobia obtenida por cul-tivos disponible comercialmente

Se trata de un estudio piloto en un uacutenico centro doble ciego alea-torizado El tratamiento se instau-ra con endoscopia digestiva alta dos veces con dos semanas de se-paracioacuten (Semana 0 y 2) Ademaacutes estos pacientes se sometieron a una tercera gastroscopia en la uacutelti-ma semana (semana 16) para una biopsia La eficacia se valoroacute usan-do el cuestionario ULCA GIT 20 una escala de 7 iacutetems que mediacutea los siacutentomas gastrointestinales altos y bajos Ademaacutes la inconti-nencia fecal fue registrada por un experto en cada visita El objetivo

primario fue valorar la eficacia y seguridad Los objetivos secun-darios incluiacutean los efectos sobre la incontinencia fecal cambios en la composicioacuten de la microbio-ta valoracioacuten del cambio en IgA e IgM del recubrimiento bacteriano cambios en la concentracioacuten de los niveles de calprotectina fecal en el Rodnan funcioacuten pulmonar proteiacutena C reactiva VSG y valo-racioacuten global del paciente y del meacutedico Todos estos iacutetems fueron recogidos desde la semana 0 a la 4 yo desde la semana 0 a la 16

Diez pacientes todas mujeres y con esclerosis sisteacutemica limi-tada fueron aleatorizadas 5 a recibir tratamiento y 5 a placebo en un estudio doble ciego place-bo-control durante 16 semanas Todas las pacientes teniacutean siacutento-mas moderados-graves tanto a nivel gastrointestinal alto como bajo que incluiacutean diarrea flatu-lencia distensioacuten yo incontinen-cia fecal De los 10 se excluyoacute una del grupo placebo por presentar laringoespasmo en la primera gastroscopia Despueacutes de la pri-mera intervencioacuten (semana 0) los 9 pacientes teniacutean siacutentomas gastrointestinales En la semana 4 tres pacientes del trasplante de microbiota y uno del placebo refirioacute mejoriacutea que continuoacute du-rante la semana 16 en todos los pacientes Se observoacute disminu-cioacuten de la flatulencia diarrea yo incontinencia fecal en 4 de los 5 pacientes en el grupo que recibioacute la microbiota (en la semana 4 yo 16) y dos en los 4 del grupo pla-cebo (en la semana 4 o 16) Con respecto a la incontinencia fecal tres pacientes del grupo de trata-miento referiacutean incontinencia en la semana 0 que se resolvioacute en la semana 4 En el grupo placebo dos pacientes teniacutean incontinen-cia en la semana 0 con resolucioacuten soacutelo en una en la semana 4 Los efectos secundarios fueron mode-rados y transitorios Dos controles tuvieron efectos secundarios gra-ves uno un laringoespasmo en la semana 0 durante la endoscopia

y otro una perforacioacuten duodenal durante la endoscopia en la uacuteltima semana (semana 16)

Se observaron niveles de cal-protectina estables en el grupo placebo y un incremento en los 5 pacientes que recibieron trata-miento

No se sabe cuaacutel es el mecanis-mo por el que actuacutea la microbiota pero se especula que puede ser una mezcla entre dismotilidad y disbiosis modificando el patroacuten de motilidad

ComentariosEste pequentildeo estudio tiene mu-chas limitaciones como el nuacuteme-ro escaso de pacientes los siacutento-mas gastrointestinales de los que se parte son moderados soacutelo se incluyen mujeres con forma limi-tada Ademaacutes se observoacute recu-rrencia de los siacutentomas gastroin-testinales alrededor de la semana 16 por lo que en caso de demos-trarse su eficacia en estudios maacutes amplios seriacutean necesaria interven-ciones repetidas para mantener su efecto

NOVEDADES y fRACASOS DE LOS ENSAyOS RECIENtES EN PACIENtES CON ESCLERODERMIAChristopher P Denton Philip Yee Voon H Ong Eur J Rheumatol 20 July 2020 105152eurjrheum202019187

La esclerosis sisteacutemica (SSc) es una enfermedad que ha demostra-do ser muy difiacutecil para disentildear en-sayos cliacutenicos La enfermedad es heterogeacutenea puede acompantildearse de un dantildeo imposible de revertir es poco prevalentehellip lo que ha hecho que muchos de los ensayos cliacutenicos claacutesicos no tengan la va-lidez adecuada y hayan permitido extraer conceptos erroacuteneos En los uacuteltimos antildeos se han ido mejoran-do las cosas en este sentido Re-cientemente por ejemplo se ha

Esclerodermia mdash Literatura Comentada


desarrollado un iacutendice compuesto (CRISS) como punto de intereacutes re-levante de igual manera a como se ha desarrollado en el LES y otras patologiacuteas

En este artiacuteculo que comenta-mos los autores hacen una revi-sioacuten de los uacuteltimos estudios reali-zados y lo que han aportado

Inmunosupresores convenciona-les Hacen referencia a los estu-dios FAST SLS y ESOS con ciclo-fosfamida oral y micofenolato en fibrosis pulmonar y cutaacutenea Son la base de nuestros tratamientos actuales con estos faacutermacos pero su disentildeo deja mucho que desear

Trasplante autoacutelogo de meacutedulaoacutesea Los estudios ASTIS y ASSIST inicialmente y el estudio SCOT des-pueacutes apuntan al posible beneficio de este tratamiento en casos se-leccionados de pacientes Pero auacuten tiene que recorrer un largo camino antes de ser aplicado a la praacutectica cotidiana y personalmente creo que tienen un porvenir limitado

Terapiasbioloacutegicas

El estudio dsSSC con infliximab un faacutermaco anti-TNF encontroacute una tendencia a la mejoriacutea de la afec-tacioacuten cutaacutenea pero no como para recomendar este tratamiento en nuestros pacientes

Un estudio con basiliximab un antagonista de la IL-2 aportoacute cier-ta mejoriacutea en la funcioacuten pulmonarRituximab monoclonal anti-

CD20 se utiliza en la praacutectica co-tidiana estando pendientes del estudio RECITAL en la que se com-para con ciclofosfamida porque hasta ahora las evidencias proce-den de casos y series de casosAbatacept que actuacutea impidien-

do la activacioacuten de los linfocitos T en el estudio ASSET solo mostroacute una tendencia al beneficio en la afectacioacuten cutaacutenea aunque siacute una mejoriacutea en la calidad de vida Los autores no obstante destacan este estudio por lo que ha aporta-do en cuanto a calidad de disentildeo

Tocilizumab despertoacute muchas esperanzas a raiacutez de diferentes datos fisiopatoloacutegicos El estudio Safety and Efficacy of Subcutaneou Tocilizumab in adult with Systemis Sclerosis (faSScinate) mostroacute una disminucioacuten de la progresioacuten de la afectacioacuten cutaacutenea del 20 En el estudio fase III focuSSced no pu-blicado pero presentado en forma de resumen en congreso parece demostrar una estabilizacioacuten de la funcioacuten pulmonar en pacientes con formas difusas activas Los autores lo dejan como las opciones abier-tas en el momento actual

Terapiaantifibroacutetica

Antagonistas del receptor aacuteci-dolisofosfatiacutedico1 En un estudio fase II mostroacute una tendencia a la mejoriacutea de la afectacioacuten cutaacutenea

Tratamientosantifactordecre-cimiento y transformacioacuten Beta Es la moleacutecula por excelencia im-plicada en la geacutenesis de la fibrosis y ha sido la diana de varios estu-dios Metelimumab fue el primer monoclonal probado y no aportoacute datos de intereacutes Maacutes reciente-mente frosolimumab mostroacute im-pacto en marcadores moleculares de esclerosis cutaacutenea

Agonistas de los endocanabi-noidesLenabasum es un media-dor lipiacutedico con selectividad por el receptor canabinoide tipo2 Es un potente inhibidor de la inflamacioacuten y posee ademaacutes propiedades an-tifibroacuteticas Hay datos de un fase II prometedores y estaacute en marcha un fase III

Suero hiperinmune de cabra Estimula la hormona estimulante melanocortina-alfa de potentes efectos antifibroacuteticos como lo de-muestra alguacuten estudio en anima-les y humanos

Agonistasdelosreceptoresdelproliferador activado de peroxi-soma (PPAR) Parece que la acti-vidad de PPAR estaacute disminuida en los procesos fibroacuteticos Por eso el

utilizar agonistas de estos recep-tores Pero la informacioacuten disponi-ble no es alentadora

InhibidoresdelatirosinkinasaImatinib y nilotinib no dieron

resultados positivos y ademaacutes se toleraban malNintedanib sin embargo ha de-

mostrado frenar la progresioacuten de la fibrosis pulmonar (50) con una tolerancia aceptable (SENS-CIS) independientemente de que se utilizara de forma conjunta con micofenolato yo glucocorticoides

TerapiasutilizadasenlahipertensioacutenpulmonarBosentanse ha probado en un

ensayo cliacutenico de 12 meses sin resultados esperanzadoresRiociguat tambieacuten se ha proba-

do como se comenta en estos re-suacutemenes Tambieacuten sin eacutexito

Los autores concluyen que es bueno que se hayan puesto en marcha tantos ensayos cliacutenicos en los uacuteltimos antildeos Ademaacutes de todos ellos aunque sean negativos se va aprendiendo Se quedan con ninte-danib y tocilizumab

ComentariosLos autores insisten en la bondad de tocilizumab y nintedanib den-tro de las novedades Nos parecen muy entusiastas cuando se refieren a los inmunosupresores claacutesicos Pero aquiacute entre nosotros en los ensayos claacutesicos se incluyeron en-fermos que en la praacutectica cliacutenica no tratariacuteamos hoy en diacutea y que os voy a decir de la ciclofosfamida oral Pues eso que por mucho ensayo cliacutenico nadie la utiliza Nintedanib ejerce un efecto modesto que pa-rece independiente del que pueda ofrecer micofenolato En el estudio SENSCIS parece que la utilizacioacuten conjunta de ambos faacutermacos tie-ne maacutes efecto aunque no haya diferencias estadiacutesticamente sinifi-cativasHay que seguir esperando Pero es cierto que van apareciendo nuevas moleacuteculas y acabaraacute apare-ciendo la definitiva



Joseacute Luis Callejas Rubio Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sisteacutemicas Hospital San Cecilio Granada

Vasculitis

Manuela Moreno Higueras

racemosa fue maacutes frecuente en la PAM (plt001) Las lesiones cutaacute-neas dolorosas y ulceraciones fue-ron similares y significativamente maacutes frecuentes en la GEPA y la GPA (plt005 para ambas) Las manifes-taciones aleacutergicas y no especiacuteficas como el prurito la urticaria y la erup-cioacuten maculopapular fueron maacutes co-munes en el GEPA que para los otros subtipos (todos plt001) La biopsia de piel aunque poco utilizada (rea-lizada en un 22-44) fue frecuen-temente diagnostica (68-94) En comparacioacuten con los pacientes sin manifestaciones cutaacuteneas aqueacutellos con lesiones cutaacuteneas presentaban mayor frecuencia de manifestacio-nes sisteacutemicas graves de vasculitis (como hemorragia alveolar y glome-rulonefritis) especiacuteficamente aqueacute-llos con GPA o GEPA y aqueacutellos po-sitivos para PR3-ANCA o negativos para ANCA (proporcioacuten de riesgo gt19 para todos) pero no para aqueacute-llos con PAM o MPO-ANCA (plt001)

Los autores concluyen que las ma-nifestaciones cutaacuteneas son comu-nes y variadas en las VAA y tienen una importancia a la hora del diag-noacutestico y pronoacutestico al asociarse con la gravedad en pacientes con GPA GEPA PR3-ANCA y ANCA negativos

ComentariosInteresante artiacuteculo que nos muestra que la piel estaacute afectada en un por-centaje considerable en los pacien-tes con VAA y que puede aportarnos mucha informacioacuten (y precoz) Por un lado para el apoyoconfirmacioacuten del diagnoacutestico pues algunas lesio-nes cutaacuteneas pueden ser caracte-riacutesticas distintivas entre unas VAA y

IMPORtANCIA PRONoacuteStICA DE LAS LESIONES CutAacuteNEAS EN LAS VASCuLItIS ASOCIADAS A ANCAMicheletti RG Fuxench ZC MD Craven A et al Arthritis Rheumatol 2020 May 18 doi 101002art41310 Online ahead of print

Estudio transversal internacional que describe los hallazgos dermato-loacutegicos de las vasculitis asociadas a ANCA (VAA) y su asociacioacuten con las manifestaciones sisteacutemicas Se re-clutaron 1184 pacientes de 130 cen-tros en base a los datos de los Crite-rios de Diagnoacutestico y Clasificacioacuten en el Estudio de Vasculitis (DCVAS) 656 (55) con GPA 302 (26) con PAM y 226 (19) con GEPA Los pacientes con PAM eran en promedio mayores y con maacutes frecuencia mujeres y de origen asiaacutetico (todos plt005) Las manifestaciones cutaacuteneas especiacutefi-cas registradas fueron petequiaspuacuterpura lesiones dolorosas de la piel erupcioacuten maculopapular pru-rito uacutelcera livedo reticularis o race-mosa noacutedulos cutaacuteneos sensibles urticaria gangrena hemorragia en astillas infarto cutaacuteneo noacutedulos cu-taacuteneos no sensibles y otras

Las manifestaciones cutaacuteneas fueron comunes en todos los subti-pos de VAA (4141184 35) GPA 223656 (34) PAM 85302 (28) y GEPA 106226 (47) La manifes-tacioacuten cutaacutenea maacutes frecuente para todos los tipos fue petequiaspuacuter-pura (N=181 15) seguida de las lesiones cutaacuteneas dolorosas (N=98 8) y la erupcioacuten maculopapular (N=96 8) La livedo reticularis y

otras y ademaacutes son accesibles para la realizacioacuten de una biopsia Por otro pueden dar informacioacuten pro-noacutestica especialmente en pacientes con GPA GEPA PR3-ANCA positivos o ANCA negativos maacutes propensos a presentar manifestaciones sisteacutemi-cas graves Por tanto consideramos de intereacutes el examen cutaacuteneo y la evaluacioacuten dermatoloacutegica en estos pacientes

PLASMAfeacuteRESIS EN VASCuLItIS ASOCIADAS A ANCA GRAVES ldquoMAacuteS SAMBA y MENOS tRABAjARrdquo MENOS CORtIS y NADA DE PLASMAfeacuteRESISWalsh M Merkel PA Peh CA et al N Engl J Med 2020382(7)622-31

Ensayo cliacutenico para evaluar la efi-cacia de las plasmafeacuteresis (PF) en paciente con vasculitis asociada a ANCA (VAA) graves definida por un fil-trado glomerular inferior a 50 mlmin o por una hemorragia alveolar difu-sa Los pacientes se aleatorizaron a recibir 7 sesiones de PF en los 14 diacuteas siguientes a la aleatorizacioacuten frente a placebo tambieacuten a recibir un tratamiento estaacutendar con corti-coides (GC) o con una pauta de do-sis reducida Se realizoacute con un algo-ritmo con estratificacioacuten de acuerdo a la edad (gt60 vs lt60 antildeos) fun-cioacuten renal (Cr lt56 vs gt56 mgdl o uso de diaacutelisis) subtipo de ANCA (PR3 vs MPO) gravedad de la he-morragia (no hemorrgia vs no gra-ve vs grave definida por SO2lt85

Vasculitis mdash Literatura Comentada


con FiO2=021) y tipo de induccioacuten (ciclofosfamida -CF- oral vs iv vs ri-tuximab -RTX-) Todos los pacientes recibieron un tratamiento de induc-cioacuten con CF (50 iv 34 oral) o RTX (15) Respecto a los GC todos fue-ron tratados con pulsos durante 1-3 diacuteas con una dos maacutexima acumula-da de 1-3 gramos con posterioridad todos los pacientes los recibieron en funcioacuten del peso (lt50 50-75 y gt75 kg) La pauta habitual fue la emplea-da en ensayos y los que recibieron la reducida recibieron la primera se-mana la misma dosis a partir de la segunda semana recibieron el 50 de la dosis de tal forma que a los 6 meses la dosis acumulada era infe-rior al 60 de la del reacutegimen habi-tual Despueacutes de 3-6 meses con CF los pacientes recibieron azatioprina para mantener la remisioacuten al menos la semana 52

El objetivo principal es un combi-nado de muerte por cualquier causa o fracaso renal terminal definido por necesidad de terapia renal sustituti-va (hemodiaacutelisis o diaacutelisis peritoneal durante 12 oacute maacutes semanas conti-nuas) o por trasplante renal con un seguimiento a 7 antildeos

Se incLuyeron 352 pacientes en el grupo de PF y 352 en grupo control 353 pauta reducida de GC y 351 pauta habitual La proporcioacuten MPO vs PR fue aproximadamente 6040 en todos los grupos Respecto a la hemorragia alveolar la presentaron menos del 30 siendo considera-da grave en menos del 10 en to-dos los grupos No se observaron diferencias significativas en el obje-tivo principal (284 vs 31) en los pacientes con y sin PF respectiva-mente No se observaron tampoco diferencias significativas entre los grupos por pautas de GC con una menor riesgo de infecciones en el grupo de dosis reducida

Los autores concluyen que el uso de PF en pacientes con VAA graves no reduce la incidencia de muerte o fallo renal y que el reacutegimen de dosis bajas de GC no es inferior Se han publicado varias cartas al editor comentando los resultados del estu-dio destacando la ausencia de biop-sias renales la no determinacioacuten de los tiacutetulos de ANCA y la pauta de PF

ComentariosLa verdad es que nos quedamos sin palabras con los resultados del es-tudio pensando queacute vamos a hacer con los enfermos que evolucionan mal Parece claro que la evolucioacuten del rintildeoacuten no se modifica con la PF pero queremos seguir creyendo en dos situaciones en los enfermos con insuficiencia renal raacutepidamente progresiva y sobretodo con hemo-rragia alveolar baacutesicamente porque son pocos los pacientes con hemo-rragias graves y porque pensamos que puede ser un error en reponer la PF con albumina en lugar de plasma fresco congelado

tRAtAMIENtO DE MANtENIMIENtO CON RItuxIMAB EN LAS VASCuLItIS ANCA ldquoCONtRI MAacuteS tIEMPO MEjORrdquoCharles P Perrodeau Eacute Samson M et al Ann Intern Med 2020107326M19-3827 doi107326M19-3827

El estudio MAINRISTSAN demostroacute la superioridad del rituximab (RTX) so-bre la azatioprina para mantener la remisioacuten de las vasculitis asociadas a ANCA (VAA) siendo recomendada en la actualidad la pauta semestral de 500 mg durante 18 meses Sin embargo durante el seguimiento se observoacute una alta tasa de recidivas despueacutes de finalizar el RTX con una tasa libre de recidiva del 579 a los 32 meses de su uacuteltima infusioacuten

El MAINRITSAN2 comparoacute dos estrategias de infusioacuten de RTX para mantener la remisioacuten en pacientes con VAA En el grupo ldquoa medidardquo los pacientes recibieron 500 mg los diacuteas 0 y 14 y posteriormente si reapareciacutean los linfocitos CD19 los ANCA o si los tiacutetulos de ANCA aumentaban significativamente En el grupo de ldquodosis fijardquo se adminis-traba RTX semestral hasta los 18 meses El objetivo fue evaluado a los 28 meses momento en que se inicioacute el MAINSRITSAN 3 disentildeado para evaluar la eficacia de prolongar

el esquema de infusioacuten de RTX en pacientes que habiacutean alcanzado la remisioacuten completa (RC) despueacutes de la primera fase de mantenimiento comparada con placebo Se incluye-ron tambieacuten aquellos pacientes que habiacutean tenido una recidiva menor definida como los que consiguieron mantener la RC soacutelo con la subida de la dosis de corticoides Se definioacute RC como un BVAS de 0 Tras la alea-torizacioacuten los pacientes recibieron una dosis fija de 500 mg a los 612 y 18 meses

El objetivo principal fue super-vivencia libre de recidiva a los 28 meses definiendo recidiva como reaparicioacuten o empeoramiento de los siacutentomas de la VAA es decir un BVAS mayor de 0 puntos Los objeti-vos secundarios incluyeron supervi-vencia libre de recidivas mayor y me-nor definiendo mayor como la que afectase la vida o afectacioacuten de un oacutergano mayor y menor como reapa-ricioacuten de siacutentomas con BVAS mayor de 0 pero sin ser recidiva mayor

Se incluyeron un total de 97 pa-cientes 68 (79) con granuloma-tosis con poliangeiacutetis y 29 (30) con poliangeiacutetis microscoacutepica Se asignaron a RTX 50 pacientes (52) y 47 (48) a placebo El ob-jetivo primario se alcanzoacute en 96 en el grupo RTX vs 74 en place-bo con una diferencia del 22 y un hazard ratio de 75

La supervervivencia libre de recidi-va mayor en el mes 28 fue del 100 vs 87 respectivamente Al menos se desarrolloacute en 12 pacientes (24) en el grupo RTX con un aumento sig-nificativo del nuacutemero de infecciones frente al placebo No hubo ninguna muerte en ninguacuten grupo

Los autores concluyen que el tratamiento extendido con RTX se asocioacute con una menor incidencia de VAA comparada con tratamiento convencional

ComentariosLa primera condicioacuten para la efi-cacia de un tratamiento es el ade-cuado cumplimiento del mismo por parte del paciente Esto no ocurre siempre y es muy frecuente el cum-plimiento parcial que resulta una praacutectica perversa

Literatura Comentada mdash Vasculitis


los de la praacutectica cliacutenica diaria reci-bieron TCZ iv (8 mgkgmes) o sub-cutaacuteneo (162 mgsemanal)

Los pacientes de la vida real fue-ron mayores teniacutean una duracioacuten mayor de la enfermedad y presenta-ban niveles mayores de la velocidad de sedimentacioacuten

El 793 de los pacientes del es-tudio GiACTA y el 552 de los de la praacutectica cliacutenica diaria presentaron manifestaciones craneales antes del inicio del TCZ y el 20 en am-bos grupos presentaron cliacutenica de polimialgia reumaacutetica en ausencia de siacutentomas craneales No hubo di-ferencias en la frecuencia de biopsia positiva de la arteria temporal La PET-TC se usoacute de forma significativa con maacutes frecuencia en los pacientes de la vida real Todos los pacientes recibiacutean corticoides en el momento del inicio del tratamiento con TCZ si bien la dosis fue significativamente mayor en el estudio GiACTA Por con-tra el uso de inmunosupresores en concreto metotrexate fue significati-vamente mayor en los pacientes de la praacutectica diaria (791 vs 107) No se observaron diferencias signifi-cativas aunque si hubo una tenden-

cia a una mayor remisioacuten sostenida en los pacientes de la praacutectica diaria (704 vs 546) Respecto a los efectos adversos tampoco se obje-tivaron diferencias siendo la infec-cioacuten la maacutes frecuente en forma de neumoniacuteas e infecciones del tracto urinario Se tuvo que suspender TCZ en el 6 de los pacientes del estu-dio GiACTA y en el 127 de los de la praacutectica real No se comunicoacute nin-guna muerte en el estudio GiACATA pero siacute 5 en nuestros pacientes

ComentariosLos resultados de este trabajo mues-tran una vez maacutes que los pacientes de los ensayos se parecen poco a los de la vida real A pesar de estas di-ferencias cliacutenicas TCZ fue igualmen-te efectivo en los dos estudios Sin embargo se objetivaron maacutes infec-ciones graves en los pacientes con ACG reclutados de la praacutectica cliacutenica diaria siendo esta una llamada de atencioacuten en las conclusiones

Con los resultados del estudio GiACTA y la experiencia en la praacutectica cliacutenica diaria TCZ se ha convertido en una de las principales armas tera-peacuteuticas en el tratamiento de la ACG

tOCILIZuMAB EN ARtERItIS DE CeacuteLuLAS GIGANtES DAtOS DE NuEStRA PRAacuteCtICA CLiacuteNICA MAacuteS ALLAacute DEL EStuDIO GIACtACalderoacuten-Goercke M Castantildeeda S Aldasoro V et al Clin Exp Rheumatol 202038 Suppl 124(2)112-9

Los autores comparan los datos cliacute-nicos y la respuesta a tocilizumab (TCZ) en una serie de pacientes de la praacutectica cliacutenica diaria con arteritis de ceacutelulas gigantes (ACG) con los resul-tados del estudio GiACTA Se incluyen los 251 pacientes del estudio GiACTA y 134 pacientes de nuestra praacutectica cliacutenica diaria El diagnoacutestico de ACG en los paciente del estudio GiACTA se realizoacute por criterios de la ACR mientras que en los de la praacutectica cliacutenica habitual se utilizaron no soacutelo criterios ACR tambieacuten se incluyeron aqueacutellos con una biopsia de arteria temporal positiva o con presencia de datos consistentes con vasculitis en las pruebas de imagen junto con siacuten-tomas craneales de ACG Los pacien-tes del estudio GiACTA recibieron ex-clusivamente TCZ subcutaacuteneo (162 mg cada 1-2 semanas) mientras que

Siacutendrome de Sjoumlgren

Nuria Navarrete Navarrete

Joseacute Antonio Vargas Hitos

Joseacute Mario Sabio Saacutenchez

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sisteacutemicas Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada

Moacutenica Zamora Pasadas

referencia a todos aquellos sujetos afiliados al sistema nacional de Sa-lud de Taiwan entre los antildeos 2000 y 2013 (un total de 105030 suje-tos) Como covariables se tuvieron en cuenta la edad el sexo el nivel socioeconoacutemico y la presencia de comorbilidades A lo largo del pe-

Este estudio se propone conocer la incidencia y riesgo de desarrollar enfermedad renal croacutenica (ERC) en pacientes diagnosticados de siacutendro-me de Sjoumlgren primario (SSp) Para ello los autores llevan a cabo este estudio de cohortes retrospectivo nacional que fija como poblacioacuten de

PRONoacuteStICO A LARGO PLAZO DE LOS PACIENtES CON SiacuteNDROME DE SjoumlGREN PRIMARIO y AfECtACIoacuteN RENALLin CY Wu CH Chen HA et al J Autoimmun 2020 May 21102483 doi 101016jjaut2020102483

Siacutendrome de Sjoumlgren mdash Literatura Comentada


riodo de seguimiento fueron iden-tificados 17505 casos incidentes con SSp (de acuerdo con la CIE-9) de los cuales 1008 (58) desa-rrollaron ERC (CIE-9) y 38 (022) ERC avanzada o terminal (CIE-9) En su conjunto los pacientes con SSp presentaron no soacutelo una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y enfermedad car-diovascular sino ademaacutes un riesgo significativamente mayor de desa-rrollar ERC (HR ajustado = 149 IC 95 138-159) aunque no de ERC avanzada (HR ajustado = 082 IC 95 058-116) en comparacioacuten con el resto de sujetos no diagnos-ticados de SSp

ComentariosLas manifestaciones extraglandula-res se describen aproximadamente en uno de cada cuatro pacientes con SSp De entre ellas la afecta-cioacuten renal puede representar entre el 1-30 seguacuten la serie considera-da habitualmente como disfuncioacuten tubular o nefritis intersticial Claacutesica-mente el pronoacutestico de la afectacioacuten renal en los pacientes con SSp se ha considerado favorable No obstan-te los trabajos que han abordado la cuestioacuten hasta el momento han mostrado en ocasiones resultados contradictorios y nunca antes se ha-biacutean considerado tamantildeos muestra-les tan grandes ni periodos de segui-miento tan prolongados como los del presente estudio De este modo y sin perder de vista limitaciones notorias (como que la raza oriental de los su-jetos de estudio impide generalizar los resultados a otras poblaciones o que no fueron incluidas variables im-portantes como el filtrado glomeru-lar tipo de patologiacutea renal yo perfil de autoinmunidad de los pacientes con SSp) los autores concluyen que aunque el pronoacutestico a largo plazo de la ERC observada en los pacientes con SSp parece confirmarse que es buena su considerable frecuencia (un 49 superior a la de la poblacioacuten general especialmente en mujeres) hace recomendable una vigilancia estrecha para su identificacioacuten pre-coz y manejo maacutes eficiente

PREVALENCIA y fACtORES ASOCIADOS CON OStEOPOROSIS y fRACtuRAS OStEOPORoacutetICAS EN PACIENtES CON SiacuteNDROME DE SjoumlGREN PRIMARIOTarek Carlos Salman-Monte Carlos Saacutenchez-Piedra Moacutenica Fernaacutendez Castro et al Rheumatology International 2020401259-1265

Los pacientes con siacutendrome de Sjoumlgren primario (Ssp) presentan un riesgo incrementado de osteo-porosis y fracturas osteoporoacuteticas (FO) debido a varios factores de riesgo como la edad avanzada y el sexo femenino el uso de corticoi-des la presencia de acidosis tubu-lar renal el deacuteficit de vitamina D la inmovilizacioacuten debida a afectacioacuten del sistema nervioso central y peri-feacuterico y la posible coexistencia con otras enfermedades autoinmunes (EAS) como la colangitis biliar pri-maria y la enfermedad celiaca El objetivo del estudio fue evaluar la prevalencia de osteoporosis y des-cribir sus caracteriacutesticas Se eva-luaron un total de 437 pacientes 95 eran mujeres La prevalencia de osteoporosis fue del 1854 la prevalencia en hombres fue del 19 Un 764 de las mujeres eran menopaacuteusicas Los factores que se asociaron con osteoporo-sis en el grupo de mujeres meno-paacuteusicas fueron edad edad de la menopausia duracioacuten de la enfer-medad ESSDAI presencia de an-ticuerpos anti-La y el tratamiento con corticoides

En comparacioacuten con otros estu-dios la prevalencia de osteoporosis fue menor que en otros registros europeos y que en pacientes asiaacute-ticos pero esta prevalencia si es-taba en el rango observado de pa-cientes con otras EAS como LES

Tanto la edad como el estado menopaacuteusico eran ya factores co-nocidos para la osteoporosis pero en este estudio se describe por primera vez la asociacioacuten de la

osteoporosis con la duracioacuten de la enfermedad

La persistencia de un estado inflamatorio podriacutea contribuir a la presencia de una disminucioacuten de la masa oacutesea como ya se ha ob-servado en otras EAS como la AR Parece deberse al efecto de la in-flamacioacuten en el recambio oacuteseo En este estudio se encontroacute relacioacuten entre la osteoporosis y el ESSDAI por lo que estos resultados tam-bieacuten sugieren que la actividad in-flamatoria en el SSp influye en la disminucioacuten de la masa oacutesea

Por otro lado se sabe que los corticoides no solo influyen en los diferentes estadios en la for-macioacuten de osteoclastos sino que tambieacuten reducen la inflamacioacuten lo que es un factor de riesgo impor-tante para la osteoporosis Asiacute en este estudio se encontroacute una aso-ciacioacuten entre osteoporosis y trata-miento con corticoides En cuanto a las fracturas osteoporoacuteticas se demostroacute una asociacioacuten con el ESSDAI pero no se asociaron con el uso de corticoides Se ha de-mostrado en otros estudios que el deterioro de la cortical es la alte-racioacuten maacutes importante observada en el SSp lo que contribuye a las fracturas osteoporoacuteticas ademaacutes de que los corticoides inducen una raacutepida peacuterdida de hueso trabecu-lar lo cual ya se puede evidenciar en los 3 primeros meses de la ad-ministracioacuten de corticoides No se encontroacute asociacioacuten entre la acido-sis tubular renal (ATR) y la dismi-nucioacuten de masa oacutesea y fracturas osteoporoacuteticas lo que puede de-berse a los pocos pacientes con esta patologiacutea presentes en el es-tudio ya que la ATR es uno de los factores de riesgo maacutes documen-tados de peacuterdida de masa oacutesea en pacientes con Ssp

ComentariosEstos hallazgos deben ser tenidos en cuenta por los cliacutenicos por la importancia de la prevencioacuten y tra-tamiento de la osteoporosis y las fracturas osteoporoacuteticas en pa-cientes con SSp

Literatura Comentada mdash Siacutendrome de Sjoumlgren


Inflamacioacuten Ocular mdash Literatura Comentada

inflamacioacutenocular

Paloma Rivera de Zea

Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Victoria MaacutelagaEncarnacioacuten Jimeacutenez Rodriacuteguez

Berta Saacutenchez Fernaacutendez

derivacioacuten temprana un cribado perioacutedico y una correcta evaluacioacuten oftalmoloacutegica Por este motivo las unidades multidisciplinares y una buena comunicacioacuten entre especia-listas son fundamentales

El objetivo principal del tratamien-to a nivel oftalmoloacutegico es lograr un grado 0 en cuanto a celularidad en caacutemara anterior Las guiacuteas aconse-jan iniciar tratamiento cuando el gra-do de celularidad es ge 05

El tratamiento de primera liacutenea son los glucocorticoides toacutepicos si bien no hay evidencia ni consenso sobre el reacutegimen terapeacuteutico exacto para estas uveiacutetis La indicacioacuten pri-maria para comenzar terapia inmu-nosupresora sisteacutemica es un fracaso en el control de la inflamacioacuten tras 3 meses de tratamiento toacutepico con maacutes de 3 gotas diarias El metotrexa-to (MTX) continua siendo el faacutermaco de primera liacutenea Los algoritmos de tratamiento actuales recomiendan que ante empeoramiento de la en-fermedad o un fracaso en cuanto a alcanzar ausencia de inflamacioacuten intraocular tras 3-4 meses con MTX se antildeada entonces un faacutermaco bio-loacutegico Los faacutermacos bioloacutegicos han demostrado eficacia y seguridad en el control articular en la AIJ em-pleaacutendose en la actualidad para tra-tar tambieacuten la uveiacutetis asociada

Adalimumab es el faacutermaco bioloacute-gico con el mayor nivel de evidencia disponible basada en dos ensayos cliacutenicos que han demostrado su efi-

ComentariosLa uveiacutetis relacionada con AIJ mues-tra un patroacuten de UAC en el 90 de los casos Se asocia principalmente con las categoriacuteas de AIJ oligoarticular y poliarticular seronegativa La preva-lencia de uveiacutetis en pacientes con AIJ conocida oscila entre 116 y 30 Los datos procedentes de cohortes histoacutericas muestran como princi-pales complicaciones derivadas de la enfermedad y del tratamiento el desarrollo de cataratas glaucoma y queratopatiacutea en banda Se han iden-tificado muchos factores de riesgo para desarrollarla tales como gsexo femenino edad de inicio temprana anticuerpos antinucleares (ANA) po-sitivos enfermedad oligoarticular o velocidad de sedimentacioacuten globular elevada La edad y la positividad de anticuerpos antihistona ge 15 se han mostrado como predictores de uveiacute-tis uacutenicamente en el gsexo femenino

La uveiacutetis precede a la artritis solo en un 3-7 de los casos si bien cual-quier nintildeo que se presente con una uveiacutetis no infecciosa debe ser eva-luado cuidadosamente para detectar una posible enfermedad sisteacutemica subyacente Se recomienda que la primera evaluacioacuten oftalmoloacutegica se lleve a cabo durante las 6 semanas siguientes al diagnoacutestico de sospe-cha de AIJ sin esperar a la confirma-cioacuten diagnoacutestica

El manejo adecuado de esta enti-dad requiere una deteccioacuten y trata-miento precoces apoyados por una

uVEiacutetIS ASOCIADA A ARtRItIS IDIOPAacutetICA juVENILSen ES Ramanan AV Clin Immunol 2020 Feb211108322 doi 101016 jclim2019108322

La artritis idiopaacutetica juvenil (AIJ) es la enfermedad reumatoloacutegica maacutes co-muacuten en nintildeos La uveiacutetis constituye la manifestacioacuten extraarticular maacutes frecuente conllevando un riesgo po-tencial de morbilidad y una amenaza para la funcioacuten visual La presenta-cioacuten maacutes frecuente es como uveiacutetis anterior croacutenica (UAC) casi siempre asintomaacutetica en etapas iniciales Por lo tanto resulta esencial realizar un cribado de la misma en pacientes de riesgo La finalidad de realizar un diagnoacutestico y tratamiento precoces es minimizar la inflamacioacuten intraocu-lar y evitar las complicaciones rela-cionadas con el tratamiento meacutedico y con la propia actividad de la enfer-medad Hay evidencias que apoyan la introduccioacuten precoz de inmunosu-presores para reducir el uso de glu-cocorticoides toacutepicos y sisteacutemicos Dos ensayos cliacutenicos controlados y aleatorizados sobre adalimumab en uveiacutetis asociada a AIJ proporcionan evidencia convincente para el uso de este faacutermaco bioloacutegico en pacientes que no responden adecuadamente a metotrexato Tocilizumab y bariciti-nib estaacuten siendo investigados como terapias alternativas a los faacutermacos anti-TNF


cacia en el tratamiento de uveiacutetis asociada a AIJ principalmente cuan-do se antildeade a MTX Sigue habiendo un grupo de uveiacutetis no respondedo-ras o que muestran una peacuterdida de respuesta al mismo pudiendo estar relacionada con la presencia de an-ticuerpos anti-adalimumab Conti-nuar con la terapia inmunosupreso-ra (como puede ser MTX) cuando se antildeade este faacutermaco bioloacutegico siem-pre que sea posible podriacutea reducir la probabilidad de desarrollar estos anticuerpos y mantener asiacute esta res-puesta a adalimumab

Otros faacutermacos anti-TNF han sido estudiados mostrando adalimu-mab e infliximab una eficacia simi-lar pero manteniendo el primero mayores tasas de remisioacuten de la en-fermedad Ambos se han demostra-do como superiores a etanercept el cual no se recomienda actualmente para la uveiacutetis asociada a AIJ Las guiacuteas actuales recomiendan que ante enfermedad activa con una respuesta inadecuada a un anti-TNF monoclonal a dosis estaacutendar para AIJ se realice un ajuste de dosis viacutea y frecuencia de administracioacuten antes de plantear un cambio a otro anti-TNF monoclonal

Tocilizumab intravenoso ha sido estudiado en pequentildeas series de casos y en estudios de cohortes apareciendo como una opcioacuten tera-peacuteutica razonable para uveiacutetis aso-ciadas a AIJ que no han respondido adecuadamente a terapia anti-TNF Se estaacuten realizando ensayos cliacutenicos con seguimiento a largo plazo para conocer maacutes resultados de su admi-nistracioacuten subcutaacutenea y para poder demostrar su eficacia y seguridad

Otros faacutermacos tales como ritu-ximab abatacept o tofacitinib se han mostrado eficaces en series de casos con escaso nuacutemero de pa-cientes Baricitinib oral estaacute siendo investigado en un ensayo cliacutenico in-ternacional con el fin de conocer su eficacia en esta enfermedad

Por otro lado los estudios mues-tran un riesgo elevado de recurren-cia de uveiacutetis tras el cese de terapias sisteacutemicas Si bien no estaacute claro las recomendaciones actuales sugieren una terapia de mantenimiento de al menos 24 meses mientras la enfer-

medad se mantenga inactiva y sin re-querimientos de terapia corticoidea concomitante

En cuanto a factores predictores de severidad de la enfermedad des-tacan el gsexo masculino edad pre-coz de inicio y un intervalo de tiempo corto entre el desarrollo de artritis y uveiacutetis Sin embargo un inicio de la AIJ por encima de los 5 antildeos de edad y el tratamiento con adalimumab se mostraron como factores protectores de la enfermedad

Esta enfermedad continua sien-do un desafiacuteo para reumatoacutelogos y oftalmoacutelogos ocasionando una

importante morbilidad La compren-sioacuten de la uveiacutetis no infecciosa es cada vez mayor pero se requieren estudios centrados en la uveiacutetis asociada a AIJ que nos permitan identificar biomarcadores para es-tratificar a los pacientes en grupos de riesgo Estos podriacutean beneficiar-se de un tratamiento maacutes agresivo y precoz

Gracias a los ensayos cliacutenicos el arsenal terapeacuteutico para esta en-fermedad se estaacute incrementando pudiendo proporcionar en un futuro alternativas diferentes a los faacuterma-cos disponibles en la actualidad

Literatura Comentada mdash Dermatologiacutea

Dermatologiacutea Ricardo Ruiz VillaverdeJefe de Servicio Dermatologiacutea Hospital Universitario San Cecilio de Granada

La tipificacioacuten de la proteiacutena amiloi-de es crucial para un diagnoacutestico y sobre todo tratamiento adecuado que puede variar desde el trasplan-te autoacutelogo de ceacutelulas madres a un trasplante hepaacutetico

En la experiencia presentada por los autores en un muestreo consecutivo de biopsia de grasa subcutaacutenea se encontroacute un 1 de positividad La revisioacuten de forma sistemaacutetica de la teacutecnica de biop-sia de grasa subcutaacutenea y otra de glaacutendula salival menor encontroacute una positividad del 2 y 45 en un muestreo consecutivo de biopsias de despistaje de amiloidosis en 50 pacientes Todos los casos de posi-tividad para biopsia de glaacutendula sa-lival fueron positivos en grasa sub-cutaacutenea pero no de forma inversa

DIAGNoacuteStICO DE AMILOIDOSIS iquestBIOPSIA DE GRASA SuBCutAacuteNEA O DE GLAacuteNDuLA SALIVAR MENORRoacutedenas-Herranz T Linares Gonzalez L Ruiz-Villaverde T Actas dermosifiliogr DOI 101016jad201811012

Las amiloidosis son un grupo de enfermedades caracterizadas por el depoacutesito en diversos tejidos y oacuterganos de una sustancia aparen-temente amorfa que se tintildee con el rojo Congo La amiloidosis primaria (AL) es la forma maacutes comuacuten con una incidencia anual de 09 nue-vos casos por 100000 habitantes Las formas secundarias incluyen trastornos hematoloacutegicos enfer-medades renales y autoinmunes


ComentariosLa biopsia de glaacutendulas salivares menores es un meacutetodo de faacutecil acceso y pocas complicaciones asociadas para la deteccioacuten de amiloidosis La presencia de abun-dante pareacutenquima y componentes secretores junto con un rico apor-te sanguiacuteneo lo convierten en una localizacioacuten electiva en la toma de muestras

REVISIoacuteN DE LAS uacuteLtIMAS NOVEDADES EN EL MANEjO DEL PACIENtE CON uRtICARIA CRoacuteNICA CONSENSO MuLtIDISCIPLINAR DE LA COMuNIDAD AutoacuteNOMA DE ANDALuCiacuteAAlcaacutentara Villar M Armario Hita JC Cimbollek S et al Actas Dermosifiliogr 2020111(3)222‐228 doi101016jad201904009

La urticaria croacutenica (UC) es una afec-cioacuten cutaacutenea grave caracterizada por la aparicioacuten espontaacutenea de ha-bones con o sin angioedema y que persiste durante 6 o maacutes semanas Se estima que afecta al 05-1 de la poblacioacuten general y que la inci-dencia anual es del 14 En Euro-pa maacutes de 5 millones de personas sufren de siacutentomas persistentes de la urticaria La gran heterogeneidad regulatoria de la regioacuten y el elevado impacto econoacutemico y en la calidad de vida que presenta la UC generan la necesidad de que tanto el diag-noacutestico como el manejo y el trata-miento sean consensuados para evitar diferencias entre centros y entre especialistas Por esta razoacuten el objetivo de este trabajo es ela-borar un documento de consenso actualizado y adaptado a la praacutectica cliacutenica sobre el proceso asistencial del paciente con UC en Andaluciacutea con la finalidad de unificar las liacuteneas de tratamiento y el manejo de es-tos pacientes en todos los centros de la regioacuten y entre los especialis-tas de dermatologiacutea y alergologiacutea

Los acuerdos maacutes importantes del grupo de expertos se obtuvieron en relacioacuten a omalizumab

bull Todos los expertos estaban de acuerdo en que el tratamiento de eleccioacuten de 3ordf liacutenea es con omalizumab a dosis de 300mg4 semanas por la mayor eficacia la seguridad demostrada y por te-ner la indicacioacuten

bull En caso de interrupcioacuten del trata-miento con omalizumab el 90 de los expertos considera que es mejor bajar la dosis 150mg4 se-manas

bull El 90 de los expertos conside-ra que siacute se puede retratar a los pacientes con omalizumab El 100 de los expertos reintrodu-ce el tratamiento a la misma do-sis de inicio

ComentariosEn la actualidad los profesionales sanitarios que atienden a los pa-cientes con UC tienen a su dispo-sicioacuten guiacuteas de praacutectica cliacutenica que proporcionan definiciones criterios diagnoacutesticos y pautas de tratamien-to y seguimiento Este documento con importantes especialistas an-daluces en el manejo de la UC de las especialidades de Dermatologiacutea y Alergologiacutea muestra un alto gra-do de concordancia entre las reco-mendaciones formuladas en dichas guiacuteas y la praacutectica cliacutenica del siste-ma de salud de Andaluciacutea

El manejo multidisciplinar permite optimizar y mejorar la actividad asis-tencial aumentar la calidad de vida y reducir los costes socioeconoacutemi-cos asociados al manejo suboacuteptimo de esta entidad

Enfermedad de Behccedilet

Gracia Cruz Caparroacutes 11 Medicina Interna Hospital de Poniente El Ejido Almeriacutea

2 Hospital Torrecaacuterdenas Almeriacutea

tOCILIZuMAB uNA OPORtuNIDAD MAacuteS EN LAS MANIfEStACIONES MAacuteS GRAVES y REfRACtARIAS DE LA ENfERMEDAD DE BEHccedilEt REVISIoacuteN SIStEMAacutetICAAkiyama M Kaneko Y Takeuchi T Seminars in Arthritis and Rheumatism 50 (2020) 797-804

El objetivo final en las estrategias dirigidas al tratamiento de la en-fermedad de Behccedilet (EB) es pre-venir el dantildeo sisteacutemico irreversi-ble En los uacuteltimos antildeos el mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos de esta enfermedad ha permitido ampliar el arsenal terapeacuteutico para el abordaje de al-gunas de sus manifestaciones en

Ana Celia Barnosi Mariacuten 2

Enfermedad de Behccedilet mdash Literatura Comentada


muchos casos graves o causantes de secuelas definitivas A pesar de las terapias inmunosupresoras convencionales y de agentes bio-loacutegicos como los anti TNF o el in-terferoacuten (IFN) de probada eficacia en esta enfermedad una propor-cioacuten significativa de pacientes auacuten muestra una respuesta inadecua-da peacuterdida de eficacia contrain-dicacioacuten o intolerancia muchos de estos faacutermacos

Los autores de este trabajo cons-cientes de la necesidad de buscar alternativas al tratamiento de la EB investigan la eficacia del blo-queo del receptor IL-6 con tocilizu-mab (TCZ) La elevacioacuten en los nive-les seacutericos de IL-6 en los pacientes con EB activa y su correlacioacuten con el tratamiento es uno de los argu-mentos que nos dan para utilizar esta diana terapeacuteutica Tambieacuten que el aumento de IL-6 observa-do en el LCR de los pacientes con neuro-Behccedilet y en el liquido ocular de los afectos de uveiacutetis desciende tras el tratamiento

Hasta el momento los estudios que hablan de la efectividad de TCZ en la EB se limitan a informes de casos o series de casos pequentildeas Los autores nos hacen el trabajo revisar y resumir la literatura publi-cada sobre efectividad efecto aho-rrador de glucocorticoides y perfil de seguridad de TCZ en pacientes con EB

Realizan una revisioacuten sistemaacutetica de la literatura desde las fechas de inicio hasta el 10 de abril de 2020 para los artiacuteculos que informan de la administracioacuten de TCZ para el tratamiento de la EB Excluyen ar-tiacuteculos de revisioacuten artiacuteculos con in-formacioacuten insuficiente del paciente y aquellos otros que no estaacuten en in-gleacutes Identifican 42 artiacuteculos poten-cialmente relevantes que tras las exclusiones oportunas se quedan en 20 con un total de 47 pacientes con EB tratados con TCZ La edad media de los pacientes fue de 369 antildeos y el 55 de los pacientes eran mujeres La duracioacuten media de la enfermedad fue de 995 (614) meses Todos los pacientes fueron

refractarios a inmunosupresores convencionales (entre colchicina azatioprina ciclofosfamida ciclos-porina micofenolato metotrexato talidomida leflunomida e interfe-roacuten) yo agentes bioloacutegicos (anti-TNF y anti IL-1) antes del inicio de TCZ Las manifestaciones cliacutenicas al inicio del TCZ fueron uacutelceras ora-lesgenitales (n = 21) piel (n= 14) articulares (n= 11) gastrointestina-les (n= 4) oculares (n= 25) neuro-loacutegicas (n= 6) afectacioacuten vascular (n= 7) y amiloidosis secundaria (n= 2) TCZ se usoacute a la dosis intraveno-sa estaacutendar (8 mg kg 4 semanas) en todos los pacientes excepto en uno que se tratoacute con la presenta-cioacuten subcutaacutenea (162 mg sema-na) Se usoacute en monoterapia en 6 casos y en combinacioacuten con inmu-nosupresores convencionales en los 41 restantes

En lo referente a la efectividad del tratamiento observaron que TCZ mejoroacute la manifestacioacuten cliacuteni-ca en casi todos los pacientes con afectacioacuten ocular (2425) neuro-loacutegica (66) y vascular (77) asiacute como en la amiloidosis secundaria (22) Mencionar que las manifes-taciones neuroloacutegicas fueron me-ningoencefalitis recurrente y mieli-tis espinal y que en las vasculares predominaban las arteriales entre aneurismas estenosis y oclusio-nes En contraste TCZ no fue tan efectivo en uacutelceras oralesgenita-les (solo mejoraron en 8 de 21 pa-cientes) lesiones cutaacuteneas (614) siacutentomas articulares (411) y com-promiso gastrointestinal (34) Ademaacutes es de destacar el agra-vamiento de ulceras mucosas en 6 pacientes de lesiones cutaacuteneas papulo-pustulosas y pseudofoli-culitis en 2 y artritis severa en un paciente que precisoacute la suspensioacuten del tratamiento

Respecto a su efecto ahorrador de corticoides casi todos los pacien-tes con afectacioacuten ocular (1921) neuroloacutegica (66) y vascular (77) que tomaban corticoides al iniciar TCZ pudieron reducir la dosis de los mismos progresivamente Mu-chos de ellos alcanzaron ademaacutes

remisioacuten libre de corticoides (11 de los pacientes con afectacioacuten ocu-lar en un periodo medio de segui-miento de 102 meses y 3 de los 6 con afectacioacuten neuroloacutegica durante un periodo medio de seguimiento de 165 meses) Ninguno de los 7 pacientes con afectacioacuten vascular consiguioacute suspender los corticoi-des aunque todos pudieron reducir significativamente la dosis pasan-do de una dosis media de 271 mgdiacutea a 89 mgdiacutea durante un pe-riodo de observacioacuten promedio de 194 meses

El perfil de seguridad de TCZ fue bueno ya que solo 5 de los 47 pa-cientes sufrieron eventos adversos (2 con dislipemia 1 con absceso escrotal 1 con herpes labial recu-rrente y 1 con reaccioacuten a la infu-sioacuten)

Los autores reconocen que son pocos casos especialmente de afectacioacuten neuroloacutegica y vascular para extraer conclusiones firmes y que existe la posibilidad de un sesgo de publicacioacuten ya que se tiende a comunicar los resultados positivos sobre los negativos Con-cluyen que TCZ es una opcioacuten de tratamiento prometedora para las manifestaciones oculares neuro-loacutegicas y vasculares refractarias de la EB asiacute como para la amiloidosis secundaria pero no se puede reco-mendar para las manifestaciones mucocutaacuteneas y articulares de la enfermedad

ComentariosEsta revisioacuten refuerza el conoci-miento de la heterogeneidad de la EB y la hipoacutetesis de la existencia de varios fenotipos bien diferenciados que no responden uniformemente a los mismos faacutermacos y que pre-cisan de una estrategia terapeacuteutica individualizada Las manifestacio-nes mucocutaacuteneas y articulares tienden a agregarse en los mis-mos pacientes asiacute como tambieacuten lo hacen las oculares con las neu-roloacutegicas parenquimatosas y las vasculares con las neuroloacutegicas no parenquimatosas Esta diferencia-cioacuten descrita por expertos debe

Literatura Comentada mdash Enfermedad de Behccedilet


de tener una explicacioacuten patogeacute-nica y su investigacioacuten tiene todo el intereacutes por las implicaciones te-rapeacuteuticas que puedan derivarse TCZ de hecho un anticuerpo mo-noclonal que bloquea los recepto-res de la IL-6 es eficaz seguacuten los resultados de esta revisioacuten para las manifestaciones mas graves de la enfermedad las oculares vascu-lares y neuroloacutegicas pero no para las mucocutaacuteneas y articulares

De todas estas manifestaciones la uveiacutetis es la que mas evidencias acumula en cuanto a eficacia de TCZ en la EB La serie mas amplia publicada hasta la fecha es un re-gistro espantildeol multiceacutentrico retros-pectivo (Atienza-Mateo B y cols Rheumatology 201857856-864) que estaacute incluido en esta revisioacuten sistemaacutetica aportando 11 de los 25 pacientes con afectacioacuten ocu-lar En este serie de pacientes con uveiacutetis refractaria se encontroacute una mejoriacutea ocular raacutepida y sostenida en todos los casos

No cabe duda que auacuten queda mucho camino por recorrer y que TCZ no ha alcanzado el nivel de evidencia conseguida por los anti-TNF en el tratamiento de la EB Publicaciones que se remontan a mas de una deacutecada y que co-menzaron con pequentildeas series de casos que dieron paso ya mas re-cientemente a grandes registros multiceacutentricos han conseguido acumular una experiencia sustan-cial en cuanto a eficacia y seguri-dad de Infliximab y Adalimumab en estos pacientes Las uacuteltimas guiacuteas EULAR de 2018 sobre manejo de EB recomienda en base a estas evidencias considerar anti-TNF en todas las manifestaciones de la enfermedad donde los corticoides y los inmunosupresores claacutesicos han fracasado En este escenario TCZ representa una alternativa y en definitiva una oportunidad maacutes para controlar manifestacio-nes oculares neuroloacutegicas y vas-culares de la EB cuando no se ha obtenido respuesta o el paciente es intolerante a los inmunosupre-sores claacutesicos y a los anti-TNF

fACtORES MeacuteDICOS y quIRuacuteRGICOS quE INfLuyEN EN LA RECuRRENCIA ARtERIAL tRAS LA REPARACIoacuteN quIRuacuteRGICA EN LA ENfERMEDAD DE BEHccedilEt LA VISIoacuteN DEL CIRujANOGaudric J Jayet J Saadoun J et al Journal of Vascular Surgery Article in press Published May 29 2020 DOI 101016jjvs202001076

La lesioacuten vascular es una de las ma-nifestaciones mas graves de la en-fermedad de Behccedilet (EB) A diferen-cia de las que afectan al territorio venoso las lesiones arteriales son poco frecuentes y aparecen entre el 1 y el 14 de los pacientes Su ma-nejo quiruacutergico preocupa enorme-mente y ha sido objeto de estudio tanto por cirujanos vasculares como por meacutedicos cliacutenicos debido a la alta tasa de recurrencia observada

Conscientes de la magnitud del problema los autores de este traba-jo analizan retrospectivamente la tasa de recurrencia postquiruacutergica de las lesiones arteriales no pulmo-nares en una serie de pacientes con EB asiacute como los factores meacutedicos y quiruacutergicos que influyen en ello

Incluyeron en el estudio a 23 pa-cientes que cumpliacutean los criterios internacionales de EB y que se so-metieron a cirugiacutea por lesioacuten arterial (primaria o recurrencia) en un centro hospitalario franceacutes entre mayo de 1996 y septiembre de 2015 Las le-siones arteriales fueron aneurisma aoacutertico o perifeacuterico pseudoaneuris-ma y trombosis arterial En todos los pacientes se investigoacute la posibilidad de un trauma desencadenante asiacute como los tratamientos meacutedicos reci-bidos antes y despueacutes de la cirugiacutea (colchicina corticoides e inmuno-supresores) Las indicaciones para la cirugiacutea fueron trombosis arterial sintomaacutetica aneurisma aoacutertico gt 5 cm de diaacutemetro o con crecimiento gt 5 mm en 6 meses o que se volvieron sintomaacuteticos y pseudoaneurisma gt 2 cm de diaacutemetro o en crecimiento La intervencioacuten fue urgente soacutelo en

ruptura de aneurisma o en isque-mia aguda y la teacutecnica utilizada dependioacute de ubicacioacuten anatoacutemica y preferencia del cirujano Cuando el diagnostico de EB era claro o de alta sospecha se utilizoacute la teacutecnica ldquoslee-ve anastomosisrdquo que consiste en reforzar las anastomosis vasculares con un injerto proteacutesico para evitar la formacioacuten de pseudoaneurismas secundarios

Todos los pacientes recibieron es-teroides e inmunosupresores des-pueacutes de la cirugiacutea pero no todos es-tuvieron bajo tratamiento antes de la misma (casos derivados de otros centros y aquellos con baja sospe-cha cliacutenica de Behccedilet) Se realizoacute seguimiento cliacutenico y por ecografiacutea a los 6 meses y al antildeo de la cirugiacutea y despueacutes anual Se definioacute como re-currencia la reaparicioacuten de un aneu-risma o pseudoaneurisma en el si-tio quiruacutergico o en otra ubicacioacuten y tambieacuten la aparicioacuten de trombosis de derivacioacuten catalogaacutendose eacutesta de temprana si ocurrioacute en el primer antildeo post-cirugiacutea

Los principales resultados fueron los siguientes

1-Datos generales Se realizaron un total de 47 procedimientos en los 23 pacientes El principal sig-no cliacutenico activo al diagnoacutestico de la lesioacuten arterial fue la uacutelce-ra oral yo genital en el 61 de los casos Las lesiones arteria-les iniciales fueron aneurismas y trombosis en un 85 y 15 de los casos respectivamente y las localizaciones se repartieron entre aoacuterticas y perifeacutericas en un 48 y 52 respectivamente La duracioacuten media del seguimiento fue de 84 plusmn 75 antildeos

2-Datos Quiruacutergicos En los 47 procedimientos se usaron 27 injertos proteacutesicos (57) 6 in-jertos autoacutelogos venosos (13) 5 aloinjertos criopreservados (11) y 3 injertos de stent (6) La teacutecnica ldquosleeverdquo se usoacute en 25 anastomosis correspondientes a 13 procedimientos 23 (92) fueron anastomosis de injerto a arteria (8 aoacuterticas 3 iliacuteacas



11 femorales y 1 popliacutetea) y dos (8) fueron anastomosis vena a arteria femoral

3-Datos sobre las recurrenciasLa tasa de recurrencia fue del 51 (24 recurrencias en 17 pa-cientes) Once pacientes (48) tuvieron una recurrencia 5 (22) tuvieron dos y 1 (4) tres El 24 ocurrieron en el primer antildeo post-cirugiacutea y en el 92 es-taba involucrado el mismo lugar de la lesioacuten primaria Consistie-ron en pseudoaneurisma anas-tomoacutetico en el 71 de los casos trombosis de derivacioacuten en el 25 y aneurisma fusiforme aoacuter-tico por encima de la reparacioacuten del aneurisma aoacutertico infrarrenal anterior en el 4 de los casos El tratamiento inmunosupresor administrado antes de la cirugiacutea disminuyoacute significativamente la tasa de recurrencia siendo del 75 (1520) en pacientes no tratados frente al 28 (725) en tratados (p= 0002) La tasa de recurrencia fue tambieacuten menor del 425 (1740) en pacientes tratados despueacutes de la opera-cioacuten frente al 80 (45) en los no tratados La naturaleza del dispositivo utilizado (vena in-jerto proteacutesico aloinjerto stent-injerto o anastomosis directa) no modificoacute el riesgo de recurrencia pero siacute la teacutecnica de anastomo-sis tres veces menor cuando se aplicoacute la ldquosleeverdquo (p = 008) En particular los pacientes tratados con inmunosupresores reduje-ron su tasa de recurrencia del 32 al 10 cuando se les reali-zoacute esta teacutecnica anastomoacutetica

Los autores recomiendan en base a sus observaciones manejar las lesiones arteriales de la EB com-binando un tratamiento meacutedico peri operatorio con la mejor teacutecnica de reparacioacuten quiruacutergica especialmen-te la anastomoacutetica para reducir el riesgo de recaiacuteda arterial Hablan de la limitacioacuten que supone un estudio retrospectivo como este con pocos pacientes aunque argumentan la infrecuencia de estas manifestacio-nes para enfocar estudios de mayor envergadura

ComentariosEste trabajo refleja la importancia de ofrecer una atencioacuten multidisciplinar a los pacientes con lesiones arteria-les por EB que van a ser sometidos a cirugiacutea de reparacioacuten vascular y la necesidad de tener siempre presen-te la posibilidad de una recurrencia El fenoacutemeno de patergia propio de la enfermedad subyace en la pato-genia de estas complicaciones vas-culares despueacutes de la cirugiacutea

Los autores cirujanos vasculares de un centro franceacutes realizan por otra parte una descripcioacuten detalla-da de los aspectos anatoacutemicos y qui-ruacutergicos de los procedimientos y nos recuerdan que la teacutecnica influye en el pronoacutestico Hay otros trabajos pu-blicados por cirujanos que informan de teacutecnicas de reparacioacuten vascular en la EB y sus recurrencias pero es de destacar el tiempo medio de se-

guimiento tras la cirugiacutea en esta se-rie de 84 plusmn 75 antildeos superior a la presentada en la mayoriacutea de los es-tudios En cualquier caso toda esta informacioacuten tan poco familiar para el cliacutenico merece ser recordada por-que influye de forma decisiva en el desarrollo de los acontecimientos

La lectura de este artiacuteculo nos re-fuerza igualmente en la necesidad de considerar el diagnoacutestico de EB en los pacientes con lesiones ar-teriales aoacuterticas femorales y por supuesto tambieacuten pulmonares El iacutendice de sospecha seriacutea por tanto una pieza clave en el pronoacutestico de la lesioacuten vascular ya que nos permite adelantarnos a la intervencioacuten e ins-taurar un tratamiento meacutedico opor-tuno antes y tambieacuten despueacutes de la misma contribuyendo de este modo a evitar las temidas recurrencias ar-teriales

Sarcoidosis Carlos RomeroUnidad de Enfermedades Autoinmunes SisteacutemicaHospital Regional Carlos Haya Maacutelaga

GuiacuteA AMERICANA SOBRE DIAGNoacuteStICO y DEtECCIoacuteN DE LA SARCOIDOSISCrouser ED et al Am J Respir Crit Care Med 2020 201 (8) e26ndashe51

El objetivo de esta guiacutea es hacer unas recomendaciones generales basadas en la evidencia cientiacutefica que permita reducir la incertidum-bre

Para ello un grupo de expertos multidisciplinar han realizado una revisioacuten sistemaacutetica y metanaacutelisis para resumir las mejores prue-bas disponibles usando el meacutetodo Grading of Recommendations As-sessment Development and Eva-luation (GRADE) para graduar la calidad de la evidencia y fuerza de las recomendaciones La baja ca-lidad de las recomendaciones en

Literatura Comentada mdash Sarcoidosis


la mayoriacutea de los casos refleja la necesidad de investigaciones adi-cionales Se insiste que son reco-mendaciones y no mandatos y que en cada caso el manejo de pruebas diagnoacutesticas debe ser guiado por el contexto del paciente y las particula-ridades del entorno cliacutenico

Resumendelasrecomendaciones

Biopsia de ganglios linfaacuteticos1 En pacientes con alta sospecha

cliacutenica de sarcoidosis (por ejem-plo el siacutendrome de Loumlfgren el lu-pus pernio o siacutendrome de Heer-fordt) se sugiere NO biopsiar (recomendacioacuten condicional evi-dencia de muy baja calidad) Los pacientes sin biosias requieren un seguimiento cliacutenico estrecho

2 Ante la presencia de linfadenopa-tiacuteas hiliares bilateral asintomaacuteti-cas no se hace recomendaciones a favor o en contra de la realiza-cioacuten de biopsia Un seguimiento cliacutenico estrecho puede ser una al-ternativa razonable a la biopsia

3 Ante la sospecha de sarcoidosis con adenopatiacuteas mediastiacutenicas y linfadenopatiacuteas hiliares bilate-rales en las que se considera la biopsia necesaria se aconseja como procedimiento inicial reali-zar la biopsia encoscoacutepica endo-bronquial guiada por ultrasonido (EBUS) en lugar de la mediasti-noscopia (recomendacioacuten condi-cional de muy baja calidad)

Deteccioacuten de enfermedad extrapulmonar

1 Para los pacientes con sarcoido-sis que no tienen siacutentomas ocula-res sugerimos un examen ocular basal (recomendacioacuten condicio-nal de muy baja calidad)

2 Para los pacientes con sarcoi-dosis que no tienen siacutentomas renales ni diagnoacutestico previo de sarcoidosis renal se aconseja valoracioacuten de creatinina seacuterica basal para detectar la sarcoido-sis renal (recomendacioacuten condi-cional de muy baja calidad)

3 Para los pacientes con sarcoido-sis sin afectacioacuten hepaacutetica esta-blecida se sugiere la fosfatasa alcalina seacuterica basal para des-

pistaje de sarcoidosis hepaacutetica (recomendacioacuten condicional de muy baja calidad)

4 Para los pacientes con sarcoido-sis sin afectacioacuten hepaacutetica es-tablecida no se hace recomen-dacioacuten a favor o en contra de estudio de las transaminasas

5 Para los pacientes con sarcoido-sis sin cliacutenica de hipercalcemia recomendamos estudio de cal-cio seacuterico basal (recomendacioacuten fuerte de muy baja calidad)

6 Si se considera necesario eva-luar el metabolismo de la vita-mina D en un paciente con sar-coidosis para determinar si estaacute indicado el tratamiento con vita-mina D debe obtenerse los nive-les de vitamina D de 25 y 125-OH antes de la sustitucioacuten de la vitamina D (recomendacioacuten con-dicional de muy baja calidad)

7 En todo paciente con sarcoido-sis se aconseja un hemograma basal (recomendacioacuten condicio-nal muy baja calidad)

8 En los pacientes con sarcoidosis sin cliacutenica cardiacuteacos se sugiere realizar un ECG basal (recomen-dacioacuten condicional muy baja ca-lidad)

9 Para pacientes con sarcoidosis sin cliacutenica cardiacuteaca no se acon-seja realizar una ecocardiografiacutea transtoraacutecica (ETT) o un Holter-ECG para detectar posible afec-tacioacuten cardiacuteaca (recomendacioacuten condicional muy baja calidad)

Evaluacioacuten diagnoacutestica de la sospecha de enfermedad extrapulmonar

1 Para los pacientes con sarcoido-sis con sospecha de afectacioacuten cardiacuteaca se sugiere realizar una resonancia magneacutetica cardiacuteaca (RM) en lugar de la tomografiacutea por emisioacuten de positrones (TEP) o ETT para obtener informacioacuten diagnoacutestica y pronoacutestica (reco-mendacioacuten condicional muy baja calidad)

2 Para los pacientes con sarcoido-sis con sospecha de afectacioacuten cardiacuteaca cuando la resonancia magneacutetica no estaacute disponible se sugiere realizar PET en lugar

del ETT para obtener informa-cioacuten diagnoacutestica y el pronoacutestica (recomendacioacuten condicional de muy baja calidad)

3 Para los pacientes con sarcoido-sis con sospecha de hiperten-sioacuten pulmonar (HTP) se aconse-ja realizar ETT (recomendacioacuten condicional de muy baja cali-dad) Observaciones Se consi-dera sospecha HTP ante mani-festaciones cliacutenicas incluyendo dolor toraacutecico de esfuerzo yo siacutencope alteracioacuten en las ex-ploracioacuten fiacutesica (R2 aumentado o R4 en BEI) capacidad reduci-da para el test de marcha de 6 minutos yo desaturacioacuten con el ejercicio reduccioacuten del DLCO signos de hipertensioacuten pulmo-nar por TC o elevacioacuten de peacutepti-do natriureacutetico

4 Los pacientes con sarcoidosis con sospecha de HTP por se sugiere realizar cateterismo car-diacuteaco derecho para confirmar o excluir definitivamente la HTP (recomendacioacuten condicional muy baja calidad)

5 Para pacientes con sarcoidosis con sospecha HTP y el ETT no sugiere HTP la necesidad de ca-teterismo derecho debe determi-narse caso a caso

ComentariosSe acoge con satisfaccioacuten este ar-tiacuteculo al haber escasas guiacuteas de praacutectica cliacutenica en sarcoidosis En-tre las recomendaciones algunas son obvias como son una analiacutetica con hemograma funcioacuten renal o hepaacutetica Se incluye una evolucioacuten basal por oftalmologiacutea La biopsia en cuadros cliacutenicos tiacutepicos puede obviarse Alguna recomendacioacuten sorprende como anteponer la rea-lizacioacuten de RNM o PET a la ecocar-diograma transtoraacutecica considera-da habitualmente con prueba de cribado inicial Otras recomenda-ciones no estaacuten al acceso de mu-chos centros como la determina-cioacuten de la 125-OH vitamina D para aconsejar la suplementacioacuten En el futuro esperemos que aumen-te la calidad de la evidencia para estas recomendaciones y podriacutea

Sarcoidosis mdash Literatura Comentada


continuarse con nuevas recomen-daciones tambieacuten basadas en la evidencia para el seguimiento y tratamiento

LA SARCOIDOSIS CARDIACA INfRADIAGNOStICADA y POtENCIALMENtE LEtALRoth D et al Diagn Progn Res 2020 4 5

La sarcoidosis cardiaca (SC) cons-tituye una afectacioacuten rara infra-diagnosticada y potencialmente mortal Su diagnoacutestico es difiacutecil debido a su inespecificidad de sus siacutentomas habitualmente causados por otras enfermedades mucho maacutes prevalentes La SC puede ser causa de arritmias muerte suacutebita cardiacuteaca o la disfuncioacuten ventricu-lar causando insuficiencia cardia-ca ocasionados por la infiltracioacuten miocaacuterdica con granulomatosa yo fibrosis Las arritmias constituye la principal causa de muerte (hasta el 85) causados por bloqueo auricu-loventricular la arritmia ventricular grave o el paro asistoacutelico La car-diomiopatiacutea representa el segundo grupo de causas de muerte (25) Un diagnoacutestico y el tratamiento pre-coz pueden mejorar el pronoacutestico

Diagnoacutestico de la sarcoidosis car-diaca de la biopsia a las nuevas pruebas de imagen

En este artiacuteculo se realiza una re-visioacuten sistemaacutetica que compara la la precisioacuten diagnoacutestica de la car-diorresonancia magneacutetica cardiacuteaca (CRM) PET-TC y la biopsia endo-miocaacuterdico proponieacutendose una viacutea diagnoacutestica actualizada

Aunque el patroacuten oro del diag-noacutestico del SC ha sido la demostra-cioacuten de granulomas no caseifican-tes en la biopsia endomiocaacuterdica posee una baja sensibilidad (20-30) no estaacute exenta de riesgos y no es factible para el seguimiento de los pacientes Con el fin de su-perar las desventajas del diagnoacutesti-co histoloacutegico la Sociedad Japone-sa de Sarcoidosis propuso en 2006

un enfoque cliacutenico que combina un conjunto de investigaciones (ECG ecocardiografiacutea gammagra-fiacutea resonancia magneacutetica biop-sia cardiacuteaca) para el diagnoacutestico y el seguimiento de SC que ha sido aceptado internacionalmente Sin embargo dicho algoritmo ha queda-do obsoleto la captacioacuten cardiacuteaca de galio ya no se utiliza en la praacutec-tica cliacutenica la CRM ha mejorado en su precisioacuten y no se menciona el uso de la tomografiacutea por emisioacuten de positrones (PET) Tanto la CRM como la PET se han convertido en el nuevo patroacuten oro para el diag-noacutestico de SC

La CRM ha mostrado una sensi-bilidad del 75 y una buena espe-cificidad (78) Los hallazgos aso-ciados a SC incluyen aacutereas focales intramiocaacuterdicas con engrosamien-to y aumento de la intensidad de la sentildeal en T2 y en las imaacutegenes precoces tras gadolinio (asocia-dos con edema e inflamacioacuten) Se pueden detectar anormalidades regionales en el movimiento de la pared Ademaacutes se ha detectado una captacioacuten tardiacutea de gadolinio relacionada con cicatriz colaacutegena En la SC el aumento de captacioacuten de gadolinio se encuentra predomi-nantemente en las aacutereas del mio-cardio medio y del epicardio pero raramente en el endocardio

La PET posee una alta sensibili-dad (80-100) con una menor es-pecificidad (lt 70) en el diagnoacutesti-co de la SC El es maacutes sensible que la CRM para detectar inflamacioacuten activa en ausencia de edema o ci-catrices miocaacuterdicas que podriacutean no ser aparentes en la CRM Sin embargo las lesiones focales no son especiacuteficas y no estaacuten muy bien localizadas La exploracioacuten por ET puede diferenciar el SC de otras cardiomiopatiacuteas no inflama-torias

Estas dos pruebas no han com-parado entre siacute y probablemente sean complementarias tanto para el diagnoacutestico como en el segui-miento de la SC

Establecimiento de una pauta diagnoacutestica primero pensar en ello si hay alta sospecha cardiorre-sonancia yo PET

Los pacientes con sarcoidosis sisteacutemica (extracardiacuteaca) conocida o sospechada que desarrollen siacuten-tomas yo signos cardiacuteacos deben ser sospechosos para SC Ademaacutes la SC pertenece a la larga lista de enfermedades causantes de bra-diarritmias o taquiarritmias y en las que la SC debe formar parte del diagnoacutestico diferencial

La evaluacioacuten diagnoacutestica de SC suele seguir un enfoque de varios pasos y se propone la siguiente viacutea cliacutenicaPaso 1 historia cliacutenica examen fiacutesico ECG En caso de ECG nor-mal o sospecha de arritmia reali-zar HOLTER-ECG ambulatorio (la duracioacuten en funcioacuten de los siacutento-mas) El primer paso se completa siempre con un ecocardiograma transtoraacutecicoPaso2 Si hay siacutentomas o alguna de las pruebas anteriores en el paso 1 es anormal el paciente seraacute investigado con una de las dos pruebas de imagen no invasi-vas (CRM o PET) Los resultados positivos de las imaacutegenes en com-binacioacuten con los hallazgos inicia-les (paso 1) estaacuten a favor de la SC La biopsia endomiocaacutercida con escasa sensibilidad y potencial yatrogenia se quedariacutea como una prueba de uacuteltima eleccioacutenPaso3 Si no hay hallazgos cliacuteni-cos o de laboratorio que indiquen una afectacioacuten cardiacuteaca se debe hacer un seguimiento del pacien-te repitiendo las pruebas cada 1 oacute 2 antildeos o en el caso de nueva sintomatologiacutea Paso4 Despueacutes de establecer el diagnoacutestico los pacientes seraacuten tratados con glucocorticoides

ComentariosCada vez se publica maacutes sobre la aportacioacuten de las pruebas diag-noacutesticas que estaacuten cambiando los paradigmas previos en sarcoidosis En la cliacutenica apenas se ha usado la biopsia endomiocaacuterdica y hasta hace poco no habiacutea disponibilidad de pruebas como la cardiorreso-nancia y la PET que muy proba-blemente permitiraacute en el futuro aumentar el nuacutemero de pacientes diagnosticados y tratados



o son negativos (con excepcioacuten he-cha del caso que comentamos) Por otra parte Zohu et al estudian la frecuencia de un amplio panel de autoanticuerpos en una serie de 21 pacientes graves con infeccioacuten por COVID-19 y detectan una pre-valencia llamativa de anti-52 kDa SSARo (20) anti-60 kDa SSARo (25) y ANA (50) y negativa para anticuerpos asociados ldquomaacutes fuerte-menterdquo con miositis En dicha serie no se determinaron niveles de en-zimas musculares ni se describen posibles caracteriacutesticas cliacutenicas de enfermedad autoinmune Chen y col postularon que la rabdomioacutelisis asociada al SARS-CoV-1 es secun-daria a la ldquotormenta de citoquinasrdquo en lugar de a la invasioacuten viral directa debido a la presencia de marcado-res inflamatorios altos y la falta de partiacuteculas virales en biopsias mus-culares posiblemente esto sea tam-bieacuten vaacutelido para casos de infeccioacuten con COVID-19 asociado a miopatiacutea No hay que olvidar no obstante que infeccioacuten previa con determinados virus (influenza CMV Coxsackie pa-rotiditis ECHO CMV VEB VHB ) se ha asociado al debut de muchos casos de dermatomiositis o polimio-sitis Es posible que tambieacuten CO-VID-19 actuacutee como elemento ldquogati-llordquo Seriacutea deseable que se prestara una atencioacuten maacutes detallada a los casos con mialgiadebilidadrabdo-miolisis para dilucidar el verdadero mecanismo de afectacioacuten muscular en estos pacientes

Con el diagnoacutestico de presuncioacuten de miositis asociada a COVID-19 se le administroacute 1 gramo de metilpred-nisolona durante 5 diacuteas con raacutepida recuperacioacuten de la cliacutenica neuroloacute-gica y muscular

ComentariosAunque las mialgias (observada entre 11 y 50) la debilidad y la peacuterdida de masa muscular en pacientes afectos de infeccioacuten por COVID-19 son manifestaciones frecuentes las referencias a au-teacutenticas miositis son muy escasas Beydon et al comunicaron tambieacuten en este antildeo otro caso de miositis muy semejante al que comenta-mos cuya sintomatologiacutea precedioacute a la habitual de la infeccioacuten por COVID-19 A diferencia del caso de Zhang no se observo positividad de autoanticuerpos Gefen et al tam-bieacuten comunican un caso pediaacutetrico con importante rabdomiolisis Se comproboacute elevacioacuten de transamina-sas y de CK Los ANA y los anticuer-pos anti-DNA fueron negativos No se realizaron pruebas de imagen ni biopsia muscular Estos autores revi-san detalladamente otros casos pu-blicados con rabdomiolisis aunque en ninguno de ellos se practicoacute biop-sia muscular No estaacute claro cuaacutel es el mecanismo desencadenante de la participacioacuten del muacutesculo en pa-cientes con infeccioacuten por COVID-19 En la mayoriacutea de los casos con afec-tacioacuten muscular no se menciona determinacioacuten de autoanticuerpos

uVEiacutetIS ASOCIADA A ARtRItIS IDIOPAacutetICA juVENILZhang H Charmchi Z Seidman RJ et al Muscle Nerve 2020 Jun 14 101002mus27003 doi 101002mus27003

Se trata de un caso de una pacien-te de 58 antildeos con un cuadro cliacutenico inicial (tos disnea mialgia) que su-geriacutea infeccioacuten por COVID-19 aun-que la PCR no lo confirmoacute Su situa-cioacuten no se consideroacute preocupante y fue dada de alta Regresoacute tres semanas despueacutes con disnea maacutes intensa tos disartria disfagia odi-nofagia y debilidad con incapacidad para deambular Se aprecioacute una sintomatologiacutea propia de paresia bulbar (ptosis bilateral debilidad fa-cial disartria hipernasal y una pro-funda debilidad proximal de miem-bros) La PCR para COVID-19 fue esta vez positiva Concomitante se comproboacute la existencia de una miopatiacutea mediante estudio electro-miograacutefico imagen de resonancia magneacutetica y elevacioacuten de creatin-kinasa (CK) La biopsia muscular mostroacute infiltracioacuten inflamatoria peri-vascular con extensioacuten endomisial regeneracioacuten de fibras y aumento de la expresioacuten de HLA en fibras no necroacuteticas Los anticuerpos antinu-cleares (ANA) y el anticoagulante luacutepico fueron positivos del panel de autoanticuerpos relacionado con miopatiacutea fueron positivos so-lamente los anti-Ku y anti-SAE1

Miopatiacuteas inflamatorias

Francisco J Garciacutea Hernaacutendez12 1 Grupo de Investigacioacuten CTS-279

Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla2 Servicio de Medicina Interna

Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla

Julio Saacutenchez Romaacuten1

Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten12

Miopatiacuteas Inflamatorias mdash Literatura Comentada


Los siguientes enlaces permiten el acceso libre a varios de los traba-jos que comentamos

Zhang et al httpsonlinelibrarywileycomdoiepdf101002mus27003

Beydon et al httpsardbmjcomcontentannrheumdisearly20200520annrheumdis-2020-217573fullpdf

Gefen et al httpslinkspringercomcontentpdf101007s00467-020-04617-0pdf

Zohu et al httpsascptonlinelibrarywileycomdoiepdf101111cts12805

fACtORES PREDICtORES DE AfECtACIoacuteN PuLMONAR EN DERMAtOMIOSItIS AMIOPAacutetICAGan YZ Zhang LH Ma L et al Chin Med J 2020133644ndash649

La dermatomiositis cliacutenicamente amiopaacutetica (DMCA) es un subtipo uacutenico de miopatiacuteas inflamatorias idiopaacuteticas (MII) del que nos hemos ocupado en anteriores nuacutemeros de Cuadernos que se caracteriza con una alta prevalencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) El mal pronoacutestico de los pacientes se aso-cioacute fuertemente con EPI raacutepidamente progresiva sobre todo en presencia de anticuerpo anti MDA5 (melano-ma differentiation-associated gene 5) tambieacuten conocido como CADM-140) El objetivo del estudio que co-mentamos realizado en poblacioacuten china fue identificar los factores de riesgo para la prediccioacuten de diferen-tes tipos de EPI (neumonitis intersti-cial aguda [NIA] o subaguda [NIS] y neumonitis intersticial croacutenica [NIC]) en una serie de 108 pacientes hos-pitalizados con DMCA incluidos 87 con EPI analizando los datos cliacutenicos basales y paraacutemetros de laboratorio incluidos anticuerpos especiacuteficos y anticuerpos asociados a miositis y antiacutegenos asociados a tumores

De 87 pacientes con DMCA-EPI 39 (361) teniacutean NIA NIS y 48 (444) NIC Hubo 22 (204) pa-cientes con EPI asintomaacutetica que fueron detectados por tomografiacutea computarizada de alta resolucioacuten de rutina La presencia de fragmento de citoqueratina-19 (CYFRA21-1)fue significativamente mayor en DMCA-EPI que en pacientes con DMCA sin EPI el antiacutegeno carcinoembrionario (CEA) y la enolasa neuronal especiacute-fica (ENE) se elevaron significativa-mente maacutes en NIA NIS que en CIP Los pacientes con NIA NIS tuvieron una tasa positiva maacutes alta de au-toanticuerpso anti-MDA5 mientras que los pacientes con NIC tuvieron una tasa positiva maacutes alta de anti Jo-1 PL-12 y anti-Ro-52 El anaacutelisis de regresioacuten logiacutestica indicoacute que la elevacioacuten de CYFRA21-1 era un fac-tor de riesgo para EPI un tiacutetulo maacutes alto de anti-MDA5 indicoacute un pro-bablilidad aumentada de NIANIS y un tiacutetulo maacutes alto de anti-Ro-52 tambieacuten se asocioacute claramente con NIC Ninguno de los datos cliacutenicos analizados se comportoacute como dis-criminante lo mismo que otros an-ticuerpos asociados a o especiacuteficos de miositis que ademaacutes aparecie-ron con muy baja frecuencia

ComentariosAunque inicialmente se consideroacute la presencia de DMCA asociada a EPI (especialmente cuando coexiste la presencia de anticuerpos anti-MDA5) como un siacutendrome de pro-noacutestico graviacutesimo y praacutecticamente refractario a todo tratamiento nues-tra impresioacuten se ha modificado pau-latinamente al comprobar que junto a casos muy graves (loacutegicamente los que primero llamaron la aten-cioacuten) hay otros que cursan de forma mucho maacutes favorable y que con un diagnoacutestico y tratamientos tempra-nos llegan a experimentar incluso una regresioacuten completa de las le-siones pulmonares Este estudio que comentamos refuerza el hecho ya conocido de que la prevalencia de EPI es alta en DMCA y hace hin-capieacute en que la EPI asintomaacutetica ha sido previamente subestimada El nuacutemero de pacientes incluido en el estudio (muy importante para un

proceso de tan baja prevalencia) per-mite valorar la importancia que tie-ne la presencia de los distintos mar-cadores (Anti-MDA5 para NIANIS CYFRA21-1 para EPI y con ldquomenor fuerzardquo anti-Ro-52 PL12 y Jo-1 para NIC y CEA y ENE que se eleva-ron significativamente maacutes en NIA NIS que en CIP) como factores de riesgo para una u otra modalidad de EPI que nos ayude a plantear una estrategia de tratamiento precoz y de modalidad e intensidad calibra-das Este artiacuteculo es accesible libre-mente en el siguiente enlacehttpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC7190228pdfcm9-133-644pdf

INfLIxIMAB y ADALIMuMAB EN PACIENtES CON DERMAtOMIOSItIS juVENILCampanilho-Marques R Deakin CT Stefania Simou S etal Arthritis Research amp Therapy (2020) 2279

Este trabajo retrospectivo realiza-do en hospitales pediaacutetricos lon-dinenses estudia la respuesta al tratamiento con agentes anti-TNF inicialmente infliximab (IFX) y en un 25 tras el cambio de este a ada-limumab (ADM) en una serie de 60 nintildeos con dermatomiositis juvenil (DMJ) con respuesta previa insu-ficiente a glucocorticoides u otros inmunosupresores como trata-miento complementario durante al menos 3 meses Se empleoacute la esca-la de evaluacioacuten de miositis infantil (EEMI) y se registraron las pruebas musculares manuales (PMM) y la evaluacioacuten global del meacutedico (EGM) Se evaluoacute la afectacioacuten cutaacutenea uti-lizando la puntuacioacuten de actividad de la enfermedad de la piel modi-ficada (DAS) Los datos se analiza-ron estadiacutesticamente utilizando la prueba de Friedman Los resultados fundamentales fueron en compa-racioacuten con el valor inicial mejoriacutea a los 6 y 12 meses en la afectacioacuten de la piel en la actividad de la enfer-medad y en el grado de afectacioacuten muscular en los pacientes tratados

Literatura Comentada mdash Miopatiacuteas Inflamatorias


neficioso para los pacientes en que se sospecha HAP no es menos cierto que los facultativos deben sopesar dicho beneficio junto a los perjuicios que pueden sobrevenir derivados del ingreso hospitalario y considerar si es maacutes prudente retrasar dicha ex-posicioacuten Los autores resumen en una tabla las recomendaciones que consideran maacutes uacutetiles en la atencioacuten de estos pacientes1) Adopcioacuten de un calendario de

visita (nueva o de revisioacuten) que equilibre el balance entre ries-

unas normas generales encamina-das a reducir la morbi-mortalidad de los pacientes afectos de hiper-tensioacuten pulmonar (HP) sobre todo hipertensioacuten arterial pulmonar (HAP) e HP tromboemboacutelica croacutenica (HP-TEC) en relacioacuten con la exposicioacuten al COVID- 19 estableciendo unas pautas para ayudar en el cuidado y manejo del paciente para prevenir la hospitalizacioacuten y mejorar la aten-cioacuten cliacutenica durante esta pandemia Si bien es cierto que el diagnoacutestico y el tratamiento temprano resulta be-

MANEjO DE LOS PACIENtES CON HIPERtENSIoacuteN ARtERIAL PuLMONAR DuRANtE LA PANDEMIA DE COVID-19RyanJJ Melendres-Groves L Zamanian RT Pulmonary Circulation 2020 10 1ndash7 DOI 1011772045894020920153)

Trabajo descriptivo elaborado por distintas instituciones de Cardiolo-giacutea Neumologiacutea y Cuidados Criacuteticos Norteamericanas (Estados Unidos y Meacutejico) Su objetivo es establecer

Hipertensioacuten pulmonar

Francisco J Garciacutea Hernaacutendez 12Grupo de Investigacioacuten CTS-279 1 y Servicio de Medicina Interna 2 Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla

Julio Saacutenchez Romaacuten 1

Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten 12

con infliximab El 25 cambioacute su tratamiento anti-TNF de infliximab a adalimumab Para estos se obser-voacute una mejoriacutea global en la activi-dad de la enfermedad y tendencias hacia la mejoriacutea en CMAS (Child-hood Myositis Assessment) Scale) MMT8 (Manual Muscle Testing of 8 groups) y DAS (Disease Activity Sco-re) modificado Se redujo conside-rablemente la dosis de prednisona y en el 54 de los pacientes hubo reduccioacuten en el nuacutemero y o tama-ntildeo de las lesiones de calcinosis El 667 de los cambios de infliximab a adalimumab fue para mejorar el control de la enfermedad 267 por aparicioacuten de eventos adversos y 6 debido a la preferencia del pa-ciente Se produjo un total de 139 reacciones adversas en 100 antildeos-paciente de las cuales 57 fueron consideradas graves

ComentariosEn este estudio que cuenta con un buen nuacutemero de participantes se observaron reducciones en la enfer-medad muscular y de la piel inclui-da la calcinosis en pacientes con dermatomiositis refractaria despueacutes del tratamiento con dos agentes bio-loacutegicos anti-TNF infliximab y adali-mumab Pese a que ambos faacutermacos actuacutean mediante el mismo mecanis-mo la respuesta no es homogeacutenea de manera que se consiguioacute un efec-to favorable con la transicioacuten de uno a otro en caso de respuesta inicial insuficiente o aparicioacuten de efectos adversos Resultados semejantes en diferentes manifestaciones de las miopatiacuteas inflamatorias idiopaacuteticas se han conseguido con otros agentes bioloacutegicos diferentes de los anti-TNF como rituximab (con el que hemos tenido personalmente resultados

muy satisfactorios en pacientes con respuesta previa insuficiente a agen-tes anti-TNF) y en estudios muy li-mitados con abatacept anakinra sifalimumab alemtuzumab beli-mumab tocilizumab bimagrumab ruxolitinib Por el momento es muy difiacutecil establecer comparaciones en cuanto a la mayor o menor eficacia de cada uno de ellos con respecto a los demaacutes En el futuro es necesario establecer criterios de seleccioacuten (ba-sados en caracteriacutesticas cliacutenicas ge-neacuteticas perfil de autoanticuepos) que permitan la seleccioacuten del agenta maacutes adecuado para cada paciente concreto

Recomendamos una lectura a fon-do de este trabajo accesible libre-mente enhttpsarthritis-researchbiomedcentralcomtrackpdf101186s13075-020-02164-5

Hipertensioacuten Pulmonar mdash Literatura Comentada


go de exposicioacuten y beneficio de evaluacioacuten Considerar la visita telefoacutenica o telemaacutetica como al-ternativa siempre que esta uacuteltima posibilidad sea abordable por el paciente

2) Establecer protocolos para la eva-luacioacuten de la HAP orientados a disminuir el riesgo de exposicioacuten o transmisioacuten de COVID-19 Por ejemplo considerar una menor frecuencia de evaluacioacuten me-diante ecocardiografiacutea prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en pacientes estables y evitar si es posible pruebas de funcioacuten res-piratoria

3) El manejo de las viacuteas respiratorias y la oxigenacioacuten es un desafiacuteo im-portante en pacientes con HAP e insuficiencia respiratoria Deben compartirse las mejores praacutecticas con respecto a la utilizacioacuten de BIPAP CPAP intubacioacuten ventila-dores e incluso sistemas de sumi-nistro domiciliario de oacutexido niacutetrico

4) Debe estratificarse la necesidad de cateterismo cardiaco dere-cho seguacuten la probabilidad pre prueba y el perfil de riesgo tanto en pacientes nuevos como en pacientes ya conocidos que de acuerdo con su situacioacuten cliacutenica requieran intensificacioacuten de la terapia de HAP

5) Seguir escrupulosamente las guiacuteas (NIH FDA sponsors) acer-ca de limitaciones yo retirada de los pacientes en cuanto a inclusio-nes en ensayos cliacutenicos de HAP

A partir de estas premisas los au-tores analizan las diferentes estrate-gias recomendables en las variadas circunstancias en las que pueden encontrarse los pacientes ya sean atendidos por primera vez pacientes ya conocidos en situacioacuten estable o pacientes que presentan un agra-vamiento respecto a su situacioacuten de base Es necesario un meticuloso trabajo de seleccioacuten racionalizacioacuten y priorizacioacuten todo lo restrictivo que sea posible de los meacutetodos diagnoacutes-ticos y terapeacuteuticos (especialmente los meacutetodos maacutes invasivos como trasplantes endarterectomiacuteas) asiacute como la participacioacuten en ensayos cliacutenicos con el fin de evitar al maacutexi-mo los riesgos de infeccioacuten y trans-

misioacuten Hacen eacutenfasis tambieacuten en la importancia de una buena educa-cioacuten sanitaria de los pacientes y sus familiares aportaacutendoles para ello la maacutexima informacioacuten posible fiable actualizada y regular e instaacutendoles a realizar un cumplimiento estricto de las pautas terapeacuteuticas

ComentariosMaacutes que una guiacutea en sentido estric-to este trabajo establece unas liacuteneas generales de actuacioacuten en situacio-nes concretas de interseccioacuten de dos grandes problemas mutuamente in-fluidos de forma muy desfavorable la HAP y la infeccioacuten declarada o en riesgo por COVID-19 que conside-ramos de gran utilidad Los autores enfatizan acerca de la importancia del empleo del sentido cliacutenico (el sentido ldquocomuacutenrdquo cliacutenico puntualiza-riacuteamos nosotros) como determinante principal de la toma de decisiones Maacutes que entrar en detalles sobre el contenido del artiacuteculo recomenda-mos una atenta lectura del mismo Es accesible libremente en la red mediante el siguiente enlacehttpsjournalssagepubcomdoipdf1011772045894020920153

iquestPOR queacute HAy tAN POCOS CASOS DE PACIENtES CON HIPEtENSIoacuteN PuLMONAR INfECtADOS POR COVID-19Farha S Cleveland Clinic Journal of Medicine June 2020 DOI httpsdoiorg103949ccjm87accc021

Es lo que se pregunta la doctora Samar Farha internistaneumoacutelogo del Respiratory Institute of Cleve-land Clinic de Ohio Llama la aten-cioacuten afirma la autora del trabajo que pese a que los pacientes con patologiacutea cardiorrespiratoria subya-cente son especialmente sensibles a la infeccioacuten por COVID-19 hasta ahora se han comunicado muy po-cos casos de esta infeccioacuten en pa-cientes con hipertensioacuten pulmonar (HP) Esta observacioacuten advierte debe interpretarse con cautela a medida que vamos conociendo maacutes

datos El distanciamiento social y el establecimiento de la cuarentena podriacutean desempentildear un papel pro-tector especialmente en pacientes con enfermedades croacutenicas (como la HP) que podriacutean estar maacutes aten-tos que el resto de la poblacioacuten a protegerse de una potencial infec-cioacuten respiratoria Otra razoacuten seriacutea que dado que la HAP es una en-fermedad rara y que las pruebas para COVID-19 no son universales podriacuteamos subestimar el nuacutemero de afectados simultaacuteneamente por una y otra entidad Otros factores hi-poteacuteticos que se pueden considerar son los subyacentes a la fisiopatolo-giacutea de la HP y a los efectos de los medicamentos para tratarla sobre la infeccioacuten por COVID -19

En cuanto a los factores fisiopa-toloacutegicos se sabe que la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA2) miembro del eje del siste-ma renina-angiotensina (SRA) actuacutea como receptor funcional para los distintos coronavirus en ceacutelulas epi-teliales permitieacutendoles la entrada en ellas En los pacientes con HAP se ha comprobado una presencia mucho menor de ECA2 en las ceacutelu-las endoteliales (si bien este hecho no se comprueba en pacientes con hipertensioacuten pulmonar tromboem-boacutelica croacutenica HPTEC) Ademaacutes ECA2 cataliza la conversioacuten de an-giotensina II en angiotensina el deacuteficit enzimaacutetico pudiera condi-cionar una menor vasoconstriccioacuten hipoacutexica en el lecho pulmonar muy importante en la patogenia de la HP aunque los efectos de los distintos elementos del SRA sobre estos pa-cientes son complejos y difiacuteciles de interpretar como indica la autora del trabajo dado que ECA-2 transforma tambieacuten la angiotensina II en angio-tensina 1-7 con efectos vasodilata-dores opuestos a los vasopresores de aquella

El oacutexido niacutetrico (NO) juega un pa-pel crucial en la patogenia dela HP La inhalacioacuten de NO o los agentes que incrementan su produccioacuten tie-nen un efecto beneficioso en estos pacientes y por otra parte en otros tipos de coronavirus (epidemia de SARS en 2003) se comproboacute una mejoriacutea de la hipoxemia y de la su-

Literatura Comentada mdash Hipertensioacuten Pulmonar


pervivencia en pacientes tratados con NO inhalado (ademaacutes de que se especula con un posible efecto antiviral directo) dada la homoge-neidad geneacutetica con COVID-19 cabe pensar en un efecto semejante so-bre eacutel La autora concluye su trabajo revisando las caracteriacutesticas funda-mentales del tratamiento en estos pacientes

ComentariosEfectivamente llama mucho la aten-cioacuten la escasez de casos de enfer-medad producida por COVID-19 en pacientes con HP Las serie ameri-cana es tan solo de trece casos y asimismo en Italia paiacutes especial-mente castigado por la pandemia la asociacioacuten ha siso llamativamen-te baja Aparte de los factores que describe la doctora Farha en su artiacuteculo que explicariacutean la ldquoprotec-cioacuten ldquo de los pacientes con HP fren-te al virus se han invocado otros como la implicacioacuten de las proteiacute-nas ORF (open reading frame) co-dificadas en casos de siacutendrome respiratorio agudo relacionado con Coronavirus-2 (SARS-COVID 2) una de ellas(ORF-3a) es oligomerizada por accioacuten de la enzima RIP-3 (re-ceptor interacting protein kinase 3) lo que promueve una activacioacuten de muerte celular por necrosis que da lugar a la inflamacioacuten y a la lesioacuten tisular responsable de las graves alteraciones pulmonares en dicho siacutendrome por analogiacutea geneacutetica podriacutea ocurrir algo semejante en la infeccioacuten grave por COVID-19 Las altas concentraciones de endoteli-na (ET-1) existentes en pacientes con HAP estimulan la expresioacuten de dichos genes desencadenan-tes de necroptosis Asiacute el bloqueo de receptor de ET-1 por bosentaacuten y otros antagonistas (ERA) utiliza-dos en el tratamiento de la HAP puede neutralizar paralelamente la activacioacuten de la ruta de necrop-tosis en ceacutelulas endoteliales micro-vasculares hecho comprobado en modelos experimentales (Bagliaca et al httpsdoiorg101016jhealun202004007) Ademaacutes es conocido que los ERA poseen para-lelamente un efecto inhibidor sobre angiotensina II y sobre la liberacioacuten

mediada por endotelina de NFKB IL-2 e IL-6 Por otra parte Horn es-pecula con la posibilidad de que en pacientes con HP la vasculopa-tiacutea pulmonar alterada (ldquoexhaustardquo dice eacutel) puede ser causa de una de-ficiente respuesta inflamatoria im-portante por liberacioacuten masiva de citoquinas inducida por el virus tambieacuten con el posible efecto pro-tector de la medicacioacuten preexisten-te empleada en pacientes con HP ERA inhibidores de fosfodiestera-sa-5 (PDE5) NO inhalado y pros-taciclina sobre la inflamacioacuten y ademaacutes con la neutralizacioacuten del efecto trombogeacutenico de COVID-19 mediante el tratamiento previo con antiagregantes y anticoagulan-tes en estos pacientes Por uacuteltimo plantea si la relativa hipoxemia pu-diera influir negativamente en la replicacioacuten viral(httpsjournalssagepubcomdoipdf1011772045894020922799)

Son interesantes asimismo los co-mentarios de Chavala MLA acerca de la importancia que puede tener en estas situaciones el factor indu-cible por la hipoxia (HIF-1) que se encuentra en casi todos los tejidos corporales y activa numerosos ge-nes que ejercen una accioacuten citopro-tectora facilitando un mayor aporte de oxiacutegeno a los tejidos y una me-jor utilizacioacuten del mismo Entre los productos geacutenicos regulados por el HIF-1 destacan por sus propieda-des y efectos fisioloacutegicos el NO la adrenomedulina y la adenosina La importancia relativa de todos estos factores permanece actualmente en el terreno de la especulacioacuten pero su valoracioacuten y un mejor cono-cimiento de sus funciones puede abrir un camino importante en el tratamiento de los pacientes infec-tados por COVID-19 no solo en los afectados de HP sino probablemen-te en la generalidad de ellos El tra-bajo de la doctora Farha es accesi-ble libremente en la red mediante el enlace httpswwwccjmorgcon-tentccjomearly20200512ccjm87accc021fullpdf

Facilitamos tambieacuten enlaces a otros trabajos citados en nuestro comentario

HIPERtENSIoacuteN PuLMONAR E INfECCIoacuteN POR COVID-19 iquestqueacute OCuRRE EN ESPANtildeA

La Asociacioacuten Americana de Hiper-tensioacuten Pulmonar (PHA) realizoacute una encuesta durante el pasado mes de marzo a expertos de 32 centros es-tadounidenses acerca del nuacutemero de pacientes infectados por COVID-19 afectos de hipertensioacuten pulmonar (HP) El resultado soacutelo 13 y con soacutelo una muerte Grasselli et al publicaron en abril del mismo antildeo que de una serie de 1591 pacientes ingresados en una Unidad de Cuidados Inten-sivos de Lombardiacutea solo un 4 pa-deciacutea EPOC A partir de entonces se multiplican los trabajos que indagan en las causas de esa baja frecuencia (algunos de los cuales los hemos ci-tado en este nuacutemero de Cuadernos)

Nosotros en una raacutepida e informal conversacioacuten telefoacutenica en un buen nuacutemero de unidades expertas en HAP de nuestro paiacutes confirmamos tambieacuten entre nosotros la baja fre-cuencia de pacientes con HAP afec-tos durante la pandemia No solo es muy baja la incidencia sino que el curso de la enfermedad es tambieacuten inesperadamente ldquomenos graverdquo en estos pacientes

Destacan las series de las Unidades de Hipertensioacuten Pulmonar del Hos-pital Cliacutenic de Barcelona con 3 pa-cientes todos ellos con hipertensioacuten pulmonar tromboemboacutelica croacutenica (HPTEC) y la del Hospital Universitario 12 de Octubre con 10 pacientes de distintas etiologiacuteas Los doctores Joan Albert Barberaacute y Pilar Escribano res-ponsables de una y otra Unidad han participado en una video conferen-cia moderada por la doctora Maria Laacutezaro Salvador coordinadora de la Unidad de Hipertensioacuten Pulmonar del Hospital Virgen de la Salud de Toledo (PacientesconHAPeneacutepocadeCO-VID-19) Ambos exponen su propia ex-periencia en esta asociacioacuten Ponen-tes y Moderadora realizan ademaacutes una puesta al diacutea abordando en pro-fundidad aspectos epidemioloacutegicos fi-siopatoloacutegicos cliacutenicos y terapeacuteuticos

Pueden acceder libremente a esta interesantiacutesima videoconferencia en el siguiente enlace httpsyoutube3gJlSkTlzyI



Nefrologiacutea

Adoracioacuten Martiacuten Goacutemez 1

Francisco Roca Oporto 1

Ana Aacutevila Bernabeacuteu 2

1 Hospital de Poniente El Ejido Almeriacutea2 Servicio de Nefrologiacutea

Hospital Universitario Dr Peset Valencia

ble cliacutenica o analiacutetica ni histoloacutegica de la biopsia basal resultoacute predic-tora de brote en el anaacutelisis multi-variante

Doce pacientes (16) presenta-ron ERC lt 60mlmin173m2 (tres de ellos ya la presentaban al ini-cio) Un IAgt0 no fue predictor de ERC en este estudio (a tener en cuenta la decisioacuten terapeacuteutica que conllevaba presentarlo) El presen-tar un brote siacute presentoacute tendencia para desarrollar ERC (33 vs 19 los que no brotaron) pero sin signi-ficacioacuten estadiacutestica

ComentariosEste estudio eleva la biopsia renal de protocolo en la NL como una herramienta base en el manejo de la misma junto con los datos cliacutenico-analiacuteticos Cualquier herra-mienta diagnoacutestica ha de someter-se a una balanza riesgobeneficio y en eso estaacute impliacutecita la experien-cia del que realiza la teacutecnica en este caso la biopsia renal De la casuiacutestica de este grupo conclu-yen que los riesgos son leves y les sirve para retirar de forma maacutes segura el tratamiento aunque no disponen de un grupo control al que le retiraran el tratamiento auacuten con IAgt0 en las rebiopsias Lamentamos terminar como sue-le ser habitual en este y otros es-cenarios con la necesidad de en-sayos cliacutenicos que unan variables cliacutenico-analiacuteticas e histoloacutegicas para definir mejor el tiempo de la terapia de mantenimiento

pura Fueron seguidos prospectiva-mente bajo un mismo protocolo de actuacioacuten (Figura) durante una me-dia de 96 meses (53-155) El trata-miento de induccioacuten consistiacutea en es-teroides 05-1mgKgdiacutea + MFF 2-3 gdiacutea oacute CFM 1 gmes x 6 meses La primera biopsia de protocolo (Bx2) se realizaba al finalizar esta induc-cioacuten (6m) o 6 meses despueacutes (12m) pero no derivaba en decisiones terapeacuteuticas inmediatas El trata-miento de mantenimiento consistiacutea en MMF 2gd durante un miacutenimo de 36m Tras estos la segunda biop-sia de protocolo (Bx3) se realizaba cuando se planteaba la decisioacuten terapeacuteutica de retirar tratamiento esto es a los que hubieran alcan-zado y mantenido durante al menos 12 meses una respuesta completa (lt05grd proteinuria con creatinina normal n=65) oacute respuesta parcial (lt1gr proteinuria con estabilidad de creatinina n=11) si el IA era 0 se retiraba el tratamiento y si eragese continuaba 24 meses maacutes y asiacute su-cesivamente Se realizaron hasta 5 biopsias contando con la inicial Al final del estudio se habiacutea suspendi-do el tratamiento de mantenimiento a todos los pacientes con NL tras confirmar que no habiacutea datos de actividad histoloacutegicos Se realizoacute un anaacutelisis multivariante para ver si al-guna variable cliacutenica o analiacutetica pre-deciacutea el IA de la Bx3 no resultando significativa ninguna

Solamente 7 pacientes (9) re-cidivaron despueacutes de 50 meses (rango 12-128m) Ninguna varia-

1 DuRACIoacuteN DEL tRAtAMIENtO DE MANtENIMIENtO DE LA NEfRItIS LuacutePICA BASADA EN BIOPSIAS DE PROtOCOLO CONSECutIVASMalvar A Alberton V Lococo B et al Kidney International 2020 97156-62

La terapia de mantenimiento en la NL persigue llegar a una respuesta completa si es que no se ha con-seguido en la fase de induccioacuten y sobre todo mantener esa remi-sioacuten evitando asiacute brotes de la en-fermedad Pero sabemos desde hace antildeos que la respuesta cliacuteni-ca no siempre va en paralelo a la remisioacuten histoloacutegica Numerosos trabajos han publicado factores de riesgo de recidiva cliacutenicos e histo-loacutegicos que pueden condicionar el tiempo de duracioacuten de la fase de mantenimiento que hasta el momento tampoco estaacute bien es-tablecido Son varios los estudios de rebiopsias de protocolo en NL aunque en su mayoriacutea retrospecti-vos con fechas de las rebiopsias muy diferentes (6 912 24mhellip) y actitud cliacutenica heterogeacutenea Ninguacuten ensayo cliacutenico hasta el momento se ha disentildeado en este sentido

Los autores de este estudio inclu-yen su cohorte de 76 pacientes cau-caacutesicos de Buenos Aires diagnosti-cados entre 2004 y 2014 de NL tipo III (20) IV (62) o mixtas V+IIIIV (18) siendo excluida la clase V

Literatura Comentada mdash Nefrologiacutea


1 iquestCoacuteMO PREDECIMOS EL RIESGO VASCuLAR EN LA VASCuLItIS ANCA EARLy DEVELOPMENt Of NEW CARDIOVASCuLAR RISk fACtORS IN tHE SyStEMIC VASCuLItIDESMonti S Robson J Klersy C Craven A et al Clin Exp Rheumatol Mar-Apr 2020 38 Suppl 124(2)126-134

La enfermedad cardiovascular (ECV) se ha alzado como una de las principales causas de morbi-mortalidad en los pacientes con Enfermedades Autoinmunes (EAI) en parte debido a la propia en-fermedad (inflamacioacuten vascular y dantildeo orgaacutenico asociado) y por otra parte por el propio tratamien-to usado para combatirla En las vasculitis ANCA auacuten existen pocos trabajos prospectivos Por otro lado la diabetes (DM) y la hiper-tensioacuten son dos de los principales factores de riesgo para la apari-cioacuten de eventos vasculares (FRCV)

Este grupo italiano usoacute la base de datos de los pacientes del estudio DCVAS httpsclinicaltrialsgovct2showNCT01066208 para analizar la aparicioacuten de hiperten-sioacuten arterial diastoacutelica (HTA) yo DM de novo y tambieacuten la apari-cioacuten de eventos cardiovasculares a los 6 meses del diagnoacutestico de la vasculitis todo ello utilizando la escala VDI de pacientes con ar-teritis de ceacutelulas gigantes (ACG) y vasculitis ANCA AAV Incluyeron un total de 1316 pacientes (873 AAV 506 GPA 183EGPA 184 PM y 443 ACG) Basalmente un 5 de las AAV y un 75 de las ACG ya presentaban dislipemia (108 ACG 5 AAV) o alguacuten evento vas-cular (cardiopatiacutea isqueacutemica in-suficiencia cardiaca accidente cerebrovascular o enfermedad vascular perifeacuterica) A los 6 me-ses un 36 habiacutea desarrolla-do DM sin diferencias entre ACG y AAV y un 48 HTA en esta siacute con diferencia significativa (DS) a favor de las AAV Entre estas las PM tuvieron significativamente

mayor riesgo que las GPA y eacutestas maacutes que las EGPA para cualquie-ra de las dos variables (HTADM) Hubo maacutes prevalencia de DM a los 6m que a los 12 y 24m (dosis de esteroides) La edad sexo e IMC no se correlacionaron con la aparicioacuten de ninguna de las dos variables estudiadas asiacute como tampoco el oacutergano afectado por la vasculitis pero siacute se correlacionoacute la insuficiencia renal con la HTA siendo el uacutenico factor que per-manecioacute en el multivariante junto con el tipo de vasculitis (ACG PM y GCA vs EGPA) La insuficienciarenalsealzadenuevocomoprin-cipalfactordehipertensioacuten Con estos resultados disentildean un mo-delo predictivo basado en una cur-va ROC que permite alertar sobre los pacientes en riesgo para pre-sentar HTADM temprana y actuar en consecuencia

Con respecto a la aparicioacuten de alguacuten evento o mortalidad cardiocerebrovascular soacutelo un 14 de los pacientes (n=18) presentoacute IAM o ACV y tambieacuten un 14 fallecioacute

Figura Manejo del tratamiento de mantenimiento de la NL seguacuten biopsias repetidas de protocolo

Nefrologiacutea mdash Literatura Comentada


pero la causa cardiovascular fue en un 26 del total El pequentildeo nuacutemero de muertes recogidas no fue suficiente para realizar estu-dios de correlacioacuten

ComentariosAunque cada vez son maacutes los tra-bajos que objetivan la relacioacuten entre ECV y EAI el manejo de la ECV en estos pacientes auacuten pare-ce deficiente (es interesante tam-bieacuten este otro trabajo que apare-ce en la bibliografiacutea del artiacuteculo comentado Bramlage CP J Eval Clin Pract 201723747-54 Objeti-van deficiencia seguacuten las Guiacuteas de Praacutectica Cliacutenica en el tratamiento de la dislipemia e HTA en pacien-tes con AAV en comparacioacuten con hipertensos sin EAI) Es importan-te entonces entrar de lleno e iden-tificar los FRCV asociados en este tipo de pacientes para prevenirlos y tratarlos eneacutergicamente En este sentido la AADEA estaacute desarro-llando junto con la SAHTA un tra-bajo de investigacioacuten el respecto en nuestra comunidad autoacutenoma

1 uNA REVISION SOBRE EL ACuERDO ENtRE PAtoacuteLOGOS EN CuANtO A LA CLASIfICACIoacuteN DE LA NEfRItIS LuacutePICADasari S Chakraborty A Truong L Mohan C Kidney Int Reports 201941420-25

ldquoTodo aquello que se clasifica con reiteracioacuten a lo largo de la historia indica cierto grado de inseguri-dad y desconocimientordquo palabras acertadas de un gran nefropatoacute-logo el DrVazquez Martul sobre el valor de la biopsia en la Nefri-tis Luacutepica (NL) en un nuacutemero de la revista Nefrologiacutea ya en 2005 Sigo con sus palabras ldquoToda cla-sificacioacuten compleja con numero-sos subtipos y variantes exige no solo conocimiento sino experien-cia y excelente nivel teacutecnico en el observadorrdquo y coacutemo no ldquoel LES como paradigma de enfermedad inmunoloacutegica activa es cambian-te en su presentacioacuten y expresioacuten histoloacutegica a la vez que es un pro-ceso evolutivo en el que diferentes

expresiones pueden coincidir tan-to agudas como croacutenicasrdquo

No hace falta maacutes para intro-ducir el artiacuteculo a continuacioacuten donde se revisa la concordancia interobservador en cristales de NL mediante el Iacutendice Kappa o el Coe-ficiente de Correlacioacuten Intraclases ICC (similar a Pearson explican las diferencias) De su revisioacuten sis-temaacutetica extraen 6 trabajos que incluyeran a maacutes de 4 patoacutelogos con un total de 137 biopsias y 83 cristales valorados por 74 nefropa-toacutelogos expertos y 80 cristales por 9 patoacutelogos generales con alguna experiencia en rintildeoacuten Las variables que examinan son la clase seguacuten la ISNRPS de 2003 y los Indices de Actividad y Cronicidad de Aus-tin (1984) globales y desglosa-dos La mediana de concordancia para la Clase ISNRPS (en NL III IV y V) fue de 0325 (IQR 024-042) y para los IAIC de 052 (051-069)049 (036-058) y en los desgloses los iacutendices fueron tam-bieacuten pobres (lt04) o moderados (04-06) (figura)

La discusioacuten se centra en la ne-cesidad ya conocida de la especiali-zacioacuten en Nefropatologiacutea y la propia clasificacioacuten en siacute como deciacutea arriba el DrVazquez Martul ya que a esta discordancia intrapatoacutelogos se suma la ya conocida cliacutenicopatoloacutegica de

la NL La importancia de todo ello radica en las decisiones que tome el cliacutenico basadas en los resultados de las pruebas en cada uno de los do-minios Nadie pone en duda el valor diagnoacutestico y pronoacutestico de la biop-sia renal en pacientes con lupus tan-

to que la rebiopsia cada vez es maacutes frecuente para la toma de decisiones en estos enfermos Pero siacute es cierto que para estudios multiceacutentricos que se basen en muestras histoloacutegicas seriacutea deseable mayor homogeneiza-cioacuten en este sentido



1 ENfERMEDAD RENAL NO INMuNOMEDIADA EN PACIENtES CON LuPuS uN MODELO DE POSIBLES fACtORES DE RIESGOFalasinnua T OrsquoShaughnessyb MM Troxellc ML et al Semin Arthritis Rheum 2019 Nov 27 pii S0049-0172(19)30702-4 DOI 101016jsemarthrit201910006

Se trata de una reciente revisioacuten li-teraria sobre las factores de riesgo no inmunoloacutegicos para el desarro-llo de enfermedad renal croacutenica y su progresioacuten a enfermedad renal croacutenica avanzada (ERCA) en pa-cientes con nefritis luacutepica

Los pacientes con NL presentan muacuteltiples FR inmunes y no inmunes para el desarrollo de enfermedad renal croacutenica Enfermedades como la Diabetes hipertensioacuten arterial obesidad y siacutendrome metaboacutelico (SM) son maacutes prevalentes en pa-cientes con NL que en la poblacioacuten general asiacute como el desarrollo de infecciones nefrotoxicidad (AI-NEs antibioterapiahellip) trombosis y enfermedad cardiovascular Es-tudios antiguos relatan ya un 6 de afectacioacuten renal no inmune en biopsias de pacientes con NL los autores estiman un aumento de esa prevalencia si se analizara en la actualidad era del SMhellipEstudios recientes de series de casos mues-tran la presencia de lesiones en la biopsia renal que pueden ser debi-das de forma indistinguible tanto a dantildeo croacutenico por nefritis luacutepica como por diabetes hipertensioacuten u obesidad Estas lesiones y meca-nismos patogeacutenicos no se descri-ben en la praacutectica cliacutenica diaria en los ensayos cliacutenicos ni en las Guiacuteas de Praacutectica Cliacutenica pudiendo incu-rrir en sesgos a la hora de clasificar pacientes

Con respecto a la diabetes se ha descrito entre un 2-13 en pa-cientes con LES incluyendo tanto las inducidas por corticoides como la Diabetes tipo I Los factores de riesgo para su aparicioacuten son ade-maacutes de la dosis de glucocorticoi-des (gt 10mgdiacutea aumenta en 25 el riesgo de desarrollar diabetes en estos pacientes) la edad obe-

sidad hipertrigliceridemia y ante-cedentes familiares La existencia de diabetes en pacientes con LES supone el doble de riesgo de de-sarrollar ERCA Con respecto a la HTA su prevalencia en pacientes con LES variacutea de un 30-74 mayor significativamente a la poblacioacuten general de cada estudio Como fac-tores de riesgo de HTA nombran la raza negra sexo varoacuten edad nivel socioeconoacutemico actividad y dura-cioacuten del LES tabaquismo enolis-mo obesidad insuficiencia renal y tratamiento con corticoides AINEs y anticalcineuriacutenicos En su patoge-nia los factores renales son claves en hemodinaacutemica y disfuncioacuten en-dotelial pero tambieacuten intervienen factores inmunoloacutegicos como cier-tas citokinas autoanticuerpos es-treacutes oxidativohellip A nivel patoloacutegico es interesante la relacioacuten entre la HTA y semilunas fibrosas Sea cual fuere su causa la HTA condiciona un peor pronoacutestico renal en pacien-tes con LES Es llamativo coacutemo la supervivencia renal disminuye a 7 meses en un estudio de 60 pa-cientes luacutepicos e hipertensos vs 276 meses en pacientes luacutepicos normotensos Con respecto al SM su prevalencia en pacientes con LES se describe entre un 18-42 de forma significativamente ma-yor a la poblacioacuten general de cada estudio Entre los factores que in-cluyen el SM la obesidad confiere una sobrecarga que lleva a la hi-perfiltracioacuten renal Es curioso un estudio con soacutelo 60 pacientes que muestra diferente prevalencia de NL seguacuten el IMC de los pacientes con LES (35 en normoconstituiacute-dos 50 en sobrepeso y 75 en obesos)

En los estudios analizados es frecuente la coexistencia de dia-betes HTA obesidad dislipemia e hiperuricemia (Siacutendrome Metaboacuteli-co) siendo difiacutecil separar la respon-sabilidad cuantitativa de cada en-fermedad en el desarrollo de ERC Son patologiacuteas que comparten viacuteas patogeacutenicas en el desarrollo del dantildeo vascular y renal y que al coexistir en un mismo paciente se potencian entre siacute en el desarrollo de la insuficiencia renal

ComentariosLa hipertensioacuten y diabetes son las principales causas de ERCA en la poblacioacuten mundial Su prevalencia estaacute ademaacutes aumentada en pa-cientes con LES con respecto a la poblacioacuten general En la cliacutenica y en la literatura no estaacute bien caracte-rizada la responsabilidad de estas patologiacuteas en la progresioacuten de la ERC en los pacientes con LES y NL Los autores hacen un llamamiento a la importancia de estos factores no inmunoloacutegicos y su tratamiento a la hora de evitar o enlentecer la enfermedad renal en los pacientes con LES

2 APRENDIENDO A SItuAR BELIMuMAB EN EL tRAtAMIENtO DE LA NEfRItIS LuacutePICAKraaij T Arends EJ van Dam LS et al Nephrol Dial Transplant (2020) Jun 1ndash10

Pese a que el uso de belimumab como tratamiento de primera liacutenea en NL todaviacutea no estaacute extendido aparecen ya algunas publicaciones en las que se analiza el efecto de distintas combinaciones de beli-mumab Es el caso de este estudio en el que se analiza la efectividad de belimumab asociado a RTX para la nefritis luacutepica refractaria a trata-miento estaacutendar Se trata de un es-tudio en fase 2 abierto de brazo uacutenico realizado en 15 pacientes con LES refractario (SLEDAIgt12 pese a IS) 12 de ellos presenta-ban NL Este es el primer estudio en el que se intenta establecer el efecto de esta combinacioacuten anali-zaacutendolo tanto a nivel cliacutenico como inmunoloacutegico

El tratamiento administrado fue pulsos de MP+ RTX 1g los diacuteas 0 y 15 + Belimumab 10 mgkg las se-manas 4-6-8 y luego cada 4 sema-nas hasta la 104 Al inicio del se-guimiento se administroacute MMF con retirada raacutepida y prednisona oral 1 mgkgd (lt60 mgd) hasta reducir a 75 mg en el mantenimiento Se analiza la respuesta cliacutenica de-



finida por el tiempo en el que los pacientes alcanzan y mantienen una LLDAS (lupus low disease ac-tivity state) y respuesta renal en pac con NL activa al inicio LLDA SLEDAI le4 sin actividad en oacuterga-no mayor no rasgos nuevos de actividad luacutepica physician global assessment le1 dosis de predni-solona le75mgd tratamiento bien tolerado con inmunosupresores o agentes bioloacutegicos Respuesta re-nal completa (RRC) reduccioacuten de proteinuria a lt 07 gd y normoal-buminemia funcioacuten renal estable y sedimento urinario normal

Se analizoacute a 16 pacientes con LES refractario 88 mujeres con una edad media de 31 antildeos y de los que 80 teniacutean NL activa 15 alcanzaron el LLDAS a la semana 24 67 de los pacientes alcan-zaron respuesta cliacutenica A la se-mana 104 62 de los pacientes presentaba respuesta cliacutenica 53 acabaron el seguimiento En los 8 respondedores analizados a los 2 antildeos el tiempo medio hasta que al-canzan LLDAS fue 24 s (12-36) y el tiempo medio de LLDAS fue 76 semanas (56-92) Un paciente pre-sentoacute un brote leve con pericarditis que resolvioacute con prednisona y col-chicina A la semana 104 78 pa-cientes recibieron tto de manteni-miento con CT (media 75 mgd) y todos continuaron con HCQ y BLM

75 de los pacientes con NL presentaron respuesta renal (RR) 60 (6) RR completa a 104 s y todos con proteinuria lt05gd En los respondedores que acabaron el estudio (7) la proteinuria disminu-yoacute de media de 46 gd a 03 (p = 002) a la semana 104 (reduccioacuten media 96) Un paciente no redujo proteinuria por debajo de 07gd y mostroacute dantildeo croacutenico en la biopsia

5 pacientes se clasificaron como no respondedores necesitando tratamiento alternativo Las carac-teriacutesticas eran similares entre res-pondedores y NR excepto por maacutes pacientes de raza negra en los res-pondedores y menos proteinuria basal y DNA maacutes alto en NR

Se observaron 5 SAES en 4 pa-cientes (27) 3 infecciones gas-trointestinales que requirieron 1

noche de hospitalizacioacuten y 1 co-lecistectomiacutea por colelitiasis 9 pt (60) presentaron infecciones menores la mayoriacutea de VRS 1 paciente presentoacute alteracioacuten del comportamiento relacionado con corticoides con psicosis y 1 siacutento-mas depresivos

Se analizoacute el efecto a largo pla-zo en la inmunologiacutea de los linfo-citos B observando por citometriacutea de flujo inhibicioacuten prolongada de la repoblacioacuten de linf B (a la s24 disminucioacuten linf B de 100x 106 cellsL a 375x 106 cellsL reduc-cioacuten media de 97) A la semana 104 la media de linf B CD19thorn fue 136x 106 cellsL (reduccioacuten me-dia de 84) ilustrando que los linf B no se repoblaron durante el tra-tamiento con BLM La repoblacioacuten de bajo grado fue a expensas de plasmablastos y menos repobla-cioacuten de linfB memoria Solo desde la s48 se observa resurgir de linf b inmaduras con retorno de linf B transicionales y de memoria a la s104 El tratamiento manteni-do con BLM evitoacute la repoblacioacuten completa de linf B naive y de linf B doble negativas a 104s En el grupo RTX-BLM se pudo retirar es-teroides y MMF antes de s24 con lo que aumentaron los linf T y NK En cuanto a los efectos a largo pla-zo de RTX-BLM en autoinmunidad humoral los niveles de IgG baja-ron a las 12s y se estabilizaron a partir de las 24s hasta la s104 en la que aumentaron 64 respecto a la basal IgA se mantuvo estable e IgM se redujo gradualmente du-rante el estudio Los niveles de IgG anti-tetanos y anti-rubeola perma-necieron estables y los anti-VVZ se redujeron aunque se mantuvie-ron en rango protector Los niveles de antiDNA ds se redujeron 87 a la s24 A la s104 la reduccioacuten media fue de 81 Se observoacute una reduccioacuten similar en otros auto-Ac La reduccioacuten de autoac fue supe-rior a la de aloac lo que muestra que esta pauta se dirige de prefe-rencia a la autoinmunidad humo-ral Respecto al complemento C3 se normalizoacute en la s104 en 78 ptes C4 tambieacuten aumentoacute de 54 a 147 mgL

Respecto a la asociacioacuten de efec-tos inmunoloacutegicos con la respues-ta cliacutenica a BEL-RTX tras 4 12 24s los niveles de C3 aumentaron maacutes en los respondedores (42 vs 8) El nuacutemero total de linf B CD20 a la s24 fue inferior en los respon-dedores y la repoblacioacuten de linf B fue maacutes precoz en los no respon-dedores (s24 vs s 72) Finalmente los no respondedores presentaron una tendencia a niveles basales maacutes altos de BAFF aunque su re-duccioacuten a las 24 s fue similar en ambos grupos

En este estudio los efectos in-munoloacutegicos y cliacutenicos a largo plazo de RTX-BLM incluyen reduc-cioacuten prolongada de antiDNA ds anti C1q y otros Ac antinucleares evitando la repoblacioacuten de LINF B durante los dos antildeos del estudio La respuesta cliacutenica persistioacute en 23 de pacientes durante el man-tenimiento con BLM y pdn a dosis baja y permitioacute la discontinuacioacuten de MMF lo que asocioacute una recons-titucioacuten inmune significativa Una profunda deplecioacuten de linf BCD20 prolongada supresioacuten de linf B DN y niveles maacutes elevados de BAFF po-driacutea ayudar a distinguir entre res-pondedores y no respondedores

RTX tiene un potencial depletor de linf B con importante variacioacuten interpersonal y se asocia con la respuesta cliacutenica Una deplecioacuten menos profunda se asocioacute a peor respuesta cliacutenica Al asociar BLM se observa deplecioacuten de linf B nai-ve y linf B CD20 Solo se repobla-ron completamente los linf B tran-sicionales y ceacutelulas plasmaacuteticas mientras que las naive se mantu-vieron deplecionadas durante el seguimiento Los linf B DN presen-taron una deplecioacuten menos marca-da pero no se repoblaron durante 104S y se observoacute que una repo-blacioacuten precoz se asocioacute a peor respuesta Los linf B DN en LES son una fuente fundamental de ceacutelulas secretoras de autoAc y su nuacutemero se relaciona con actividad de la enfermedad y la presencia de NL Estas ceacutelulas no se observan en individuos sanos o en remisioacuten Esto junto a la observacioacuten en este estudio de que cel B memoria y



plamablastos se repoblaron com-pletamente tras RTX-BLM mientras la reduccioacuten de autoAc persistioacute sugiere que una supresioacuten prolon-gada de cel B DN autorreactivas puede ser beneficiosa para los pacientes luacutepicos El papel exacto de estas interesantes ceacutelulas en el tratamiento de LES con RTX-BLM debe ser aclarado

Durante los dos antildeos de estudio no se observaron efectos adversos graves Los EA fueron similares a lo del estudio LUNAR y BLISS al igual que lo observado en resultados preliminares del estudio CALIBRA-TE (NCT02260934 en pacientes con NL que recibieron RTX ciclo-fosfamida y prednisona con o sin BLM adicional) confirmando que RTX + BLM es bien tolerado

En este estudio se observa una tasa de RRC a 104 S 60 usando niveles de proteinuria de 07 g24 h comparado con 05 g24 h usa-do en otros ensayos de LES (LUNAR ACCESS ALLURE and ALMS) Un reanaacutelisis de resultados muestra que todos los pacientes teniacutean pro-teinuria lt05 g a las semana 104

En base a LLDAS la respuesta cliacutenica a RTX + BLM se observoacute en 62 de los pacientes Los res-pondedores a tratamiento tuvieron LLDAS maacutes duradero lo que se tra-duce en menor dantildeo acumulado y mejor calidad de vida El beneficio cliacutenico se alcanzoacute pese a una re-duccioacuten raacutepida de esteroides a 75 mg y retirada de MMF lo que per-mitioacute una reconstitucioacuten significati-va de linf T CD4

La hipoacutetesis inicial de que la com-binacioacuten induciacutea una deplecioacuten pro-longada de linf B e indirectamente de plasmablastos autorreactivos fue incorrecta Al contrario se ob-servoacute que los plasmablatos se repo-blaron raacutepidamente pero esto no se asocioacute a recurrencia de la actividad de la enfermedad o con auto-Ac RTX-BLM se dirigioacute preferentemente frente a la autoinmunidad humoral sin afectar a los rangos protectores de ac Se especula que los linf B autorreactivos al contrario que las alorreactivas tienen una dependen-cia aumentada de BAFF debido a la presencia continua de antiacutegenos

La limitacioacuten maacutes importante del estudio es el pequentildeo nuacutemero de pacientes incluiacutedos y que se trate de brazo uacutenico por lo que lo efec-tos pueden achacarse al tto con RTX y otros IS Pero otros estudios han mostrado que la repoblacioacuten de linf B teniacutea lugar en una media de 32s y solo 0-11 manteniacutean la deplecioacuten 1-2 antildeos sin retrata-miento Ademaacutes en una cohorte comparable de LES refractario tra-tados con RTX la respuesta cliacutenica se mantuvo 13 m y la deplecioacuten 6m lo que sugiere que RTX-BLM tiene un efecto sineacutergico en los pa-cientes con LES

La combinacioacuten RTX + BLM pa-rece prometedora para frenar los mecanismos de autoinmunidad patoloacutegica lo que ocasionaraacute be-neficio cliacutenico en pacientes con lu-pus con o sin nefritis

ComentariosLa utilizacioacuten de belimumab en el tratamiento de la NL no esta-ba extendido ya que la evidencia que avalaba su uso se basaba en anaacutelisis post-hoc de los subgrupos de pacientes con NL procedentes de ensayos de LES global En es-tos anaacutelisis se observaba una ten-dencia favorable a disminucioacuten de la proteinuria hematuria piuria y menores brotes renales en los tra-tados con BEL vs placebo Recien-temente se han comunicado en distintos congresos (EULAR ERA_EDTA) los resultados del ensayo BLISS-NL en el que analiza el efec-to de belimumab 10 mgkg iv aso-ciado a tratamiento de induccioacuten con ciclofosfamida o micofenolato frente a placebo (pendientes de publicacioacuten) El end point primario fue PEER (primary efficacy renal response) un anaacutelisis que une cociente proteinuriacreatinuria lt 07gd reduccioacuten de TFGe lt20 respecto al valor basal o gt60 mlmin173m2 y no necesidad de tratamiento de rescate PEER a las 104 s fue de 43 en grupo BEL vs 32 en placebo En cuanto a los end point secundarios se observa una diferencia en la tasa de remi-sioacuten completa a 104 semanas de 197 en grupo placebo frente a

30 en grupo BEL con reduccioacuten de proteinuria a lt de 05 g de 50 vs 62 respectivamente El riesgo de evento renal fue un 49 menor con BEL y los EA de 15 vs 28

En este pequentildeo estudio se ob-serva una mayor tasa de remisioacuten completa que en estudios de beli-mumab como tratamiento primario 123 probablemente por diferen-cias en el tratamiento inmunosu-presor asociado (ciclofosfamida vs MMF dosis de esteroideshellip) y sin poder descartar efecto residual del tratamiento utilizado previamente Pese a ello belimumab muestra potencial beneficio al asociarse a otras terapias para tratamiento de la NL Como tratamiento de prime-ra liacutenea estamos pendientes de la proacutexima publicacioacuten de resultados en BLISS-LN para poder analizar a fondo su efecto

El anaacutelisis inmunoloacutegico realiza-do en el estudio aporta algunas claves para entender mejor el fun-cionamiento de la autoinmunidad en pacientes luacutepicos pudiendo abrir otras viacuteas de investigacioacuten

No cabe duda de que belimumab ampliacutea el arsenal terapeacuteutico dis-ponible en LES y en fechas proacutexi-mas podremos ir situando el lugar que ocuparaacute el faacutermaco en el trata-miento de la NL

mdash ERA-EDTA 2020 Abstract LB001 efficacy and safety of belimumab in patients with active lupus nephritis a phase 3 randomised placebo-controlled trial Rovin B Houssiau FA Furie R et al

mdash EULAR 2020 Abstract OPE 0164 BLISS-LN a randomised double-blind placebo-controlled phase 3 trial of intravenous belimumab in patients with active lupus nephritis

mdash Furie R Rovin BH Houssiau F et al

mdash Onno Teng YK Bruce IN Diamond B et al Phase III multicentre randomised double-blind placebo-controlled 104-week study of subcutaneous belimumab administered in combination with rituximab in adults with systemic lupus erythematosus (SLE) BLISS-BELIEVE study protocol BMJ Open 2019 9(3) e025687



DigestiVo

Beatriz Zuacutentildeiga de Mora FigueroaJavier Garciacutea Verdejo

Mariacutea del Pilar Martiacutenez TiradoServicio de Aparato Digestivo Hospital Cliacutenico San Cecilio Granada

14 en los controles) Los pacien-tes con EII fueron diagnosticados con demencia a los 7624 antildeos de edad en promedio en comparacioacuten con 8345 antildeos en los controles El Hazard Ratio (HR) de desarrollar demencia entre los pacientes con EII fue de 254 (IC del 95 191 a 337) Entre los tipos de demencia el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer demostroacute la mayor di-ferencia El riesgo de demencia no difirioacute entre sexos ni seguacuten el tipo de EII (UC o EC)

Los autores concluyen con este estudio basado en una cohorte de base poblacional que existe una asociacioacuten significativa entre la EII y el posterior desarrollo de demen-cia La demencia fue diagnosticada a una edad maacutes temprana entre pacientes con EII y el riesgo de en-fermedad parece aumentar con la cronicidad de la EII Estos hallazgos resaltan la necesidad de mayor in-vestigacioacuten en el futuro para diluci-dar la relacioacuten entre EII y demencia

ComentariosAunque hay estudios recientes que aportan informacioacuten sobre el eje intestino-cerebro todaviacutea no se co-noce con profundidad su complejo mecanismo bidireccional Ya sabe-mos que los desoacuterdenes psiquiaacutetri-cos como la depresioacuten y la ansiedad estaacuten presentes en el 20-30 de los pacientes con EII Y que siacutento-mas psicoloacutegicos se relacionan con brotes de la EII y una peor evolucioacuten Tambieacuten se correlaciona la depre-sioacuten con un riesgo elevado de desa-rrollar EII Asiacute mismo tenemos datos

EL EjE INtEStINO-CEREBRO LA ENfERMEDAD INfLAMAtORIA INtEStINAL SE ASOCIA A uN RIESGO AuMENtADO DE DEMENCIAZhang B Wang HE Bai Y-M et al Gut 2020 Jun 23 doi101136gutjnl-2020-320789

Hay una creciente evidencia que apoya la comunicacioacuten reciacuteproca entre el intestino y el sistema ner-vioso central denominado eje intestino-cerebro Hallazgos recien-tes sugieren una conexioacuten entre la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y desarrollo de enfermedad de Parkinson El papel de la EII en la demencia otro trastorno neuro-degenerativo insidioso no ha sido explorado

Se realizoacute un estudio usando la base de datos del Sistema Nacional de Salud de Taiwaacuten procediendo a un anaacutelisis comparativo de 1742 pa-cientes con EII mayores de 45 antildeos con 17420 controles para evaluar el riesgo de demencia despueacutes del diagnoacutestico de EII Los controles se combinaron en base al sexo el acceso a asistencia sanitaria perfil econoacutemico y comorbilidades rela-cionadas con demencia Todos los individuos se siguieron buscando diagnoacutestico de demencia hasta durante 16 antildeos Los subanaacutelisis incluyeron la relacioacuten entre sexo colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC) y riesgo de demencia

Como resultados se publicoacute que la incidencia general de demen-cia entre pacientes con EII era sig-nificativamente elevada (55 vs

de que la EII puede tener un papel en el desarrollo de enfermedad de Parkinson debido a la inflamacioacuten sisteacutemica croacutenica con alteracioacuten de la barrera y microbiota intestinales En cambio la relacioacuten entre la EII y la demencia habiacutea sido menos investigada por lo que este estudio aporta nuevos datos como son el riesgo aumentado de demencia en-tre los pacientes con EII comparado con la poblacioacuten general y su apari-cioacuten con menor edad

Ademaacutes indica la necesidad de continuar investigando sobre esta relacioacuten entre la inflamacioacuten intes-tinal y el deterioro cognitivo Por uacuteltimo recomienda realizar una vi-gilancia apoyo y educacioacuten a los pa-cientes mayores de EII interviniendo de forma precoz para ralentizar el deterioro cognitivo y mejorar la ca-lidad de vida

SEGuRIDAD DE LOS fAacuteRMACOS BIOLoacuteGICOS y NuEVAS tERAPIAS EN LA ENfERMEDAD INfLAMAtORIA INtEStINALAPA Queiroz Natalia SFa Regueiro Miguel Current Opinion in Gastroenterology July 2020 - Volume 36 - Issue 4 - p 257-264 doi 101097MOG0000000000000607

La introduccioacuten de los bioloacutegicos en las uacuteltimas dos deacutecadas ha re-presentado un gran avance en el manejo de la enfermedad inflama-toria intestinal (EII) El primer gru-

Literatura Comentada mdash Digestivo


figura 1 Propuesta de ldquoPiraacutemide de seguridadrdquo de los autores del artiacuteculo de la terapia en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

po de faacutermacos que surgieron son los antagonistas del factor de ne-crosis tumoral (anti-TNF) estando actualmente disponibles para el tratamiento de la EII el infliximab adalimumab certolizumab pegol y golimumab Con una mejor com-prensioacuten de la fisiopatologiacutea de la enfermedad se han desarrollado terapias dirigidas a diferentes me-canismos de accioacuten como son las antiintegrinas (vedolizumab) el anticuerpo anti-IL-1223 (usteki-numab) y maacutes recientemente los inhibidores de la JAK kinasa (tofa-citinib) Con tantas opciones tera-peacuteuticas disponibles la seguridad y los efectos secundarios constituyen un reto en la praacutectica cliacutenica sobre todo porque en la literatura faltan datos comparativos de seguridad entre las diferentes terapias

El riesgo de infecciones oportu-nistas como tuberculosis listerio-sis histoplasmosis y coccidioidomi-cosis estaacute claramente aumentado con agentes anti-TNF La monotera-pia se asocia con una mayor proba-bilidad de riesgo de infeccioacuten grave en comparacioacuten con la monoterapia con tiopurina mientras que la mo-noterapia con tiopurina aumenta el riesgo de infeccioacuten viral oportunista en comparacioacuten con monoterapia anti-TNF Los pacientes de EII estaacuten en mayor riesgo de infeccioacuten por herpes zoster debido a la reactiva-cioacuten del virus varicela zoster y el tra-tamiento con anti-TNF corticoides y tiopurinas El riesgo de infecciones con anti-TNF variacutea entre los dife-rentes grupos de edad Los datos del estudio pivotal de seguridad del vedolizumab y ustekinumab mues-tran una incidencia similar de in-fecciones comparados con el grupo placebo aunque mencioacuten especial precisa la infeccioacuten por Clostridium difficile en caso de vedolizumab Sin embargo respecto a tofacitinib la incidencia de infecciones fue mayor aunque la mayoriacutea se clasificariacutean como leves-moderadas A destacar la incidencia aumentada de herpes zoster en pacientes con dosis altas de tofacitinib

Aunque el riesgo general de tu-mores extraintestinales en pacien-tes con EII no aumenta en relacioacuten

con la poblacioacuten general el anaacutelisis individual muestra que los pacien-tes con Enfermedad de Crohn tienen maacutes predisposicioacuten a desarrollar tumores del tracto gastrointestinal superior pulmoacuten vejiga urinaria y tumores de piel no melanoma mientras que en la Colitis ulcerosa tienen un mayor riesgo de tumores del tracto biliar y leucemia Este au-mento del riesgo estaacute asociado con una disfuncioacuten inmunoloacutegica yo in-munosupresioacuten relacionada con el tratamiento

Los datos relativos al riesgo de linfoma asociado con la terapia anti-TNF son heterogeacuteneos aunque seguacuten datos recientes estaacuten aso-ciados a un mayor riesgo de linfo-ma tanto en monoterapia como en combinacioacuten con tiopurinas No se ha mostrado un aumento significa-tivo del riesgo de la recurrencia de tumores no cutaacuteneos con anti-TNF En los datos del estudio pivotal la incidencia de los tumores no-tificadas con vedolizumab fueron similares a observados en la EII Sin embargo se necesita de estu-dios prospectivos a largo plazo para conocer el riesgo real En el anaacutelisis combinado de seguridad del usteki-numab se observaron incidencias comparables de tumores entre el ustekinumab y placebo aunque los

datos estaacuten limitados por un peque-ntildeo nuacutemero de pacientes y a la cor-ta duracioacuten de la exposicioacuten En el anaacutelisis del programa de desarrollo cliacutenico de tofacitinib para la artritis reumatoide demostroacute que la tasa de tumores (excluyendo los de piel no melanoma) era similar a lo espe-rado para los pacientes con artritis reumatoide sin asociacioacuten con la duracioacuten del tratamiento

Se han acumulado datos que de-muestran la asociacioacuten de faacutermacos anti-FNT y el desarrollodeinmunoge-nicidad y complicaciones autoinmu-nes incluyendo lesiones psoriaacutesicas desmielinizacioacuten y lupus Aunque con menos frecuencia la formacioacuten de anticuerpos y el fenoacutemeno inmu-noloacutegico tambieacuten se han reportado para el vedolizumab y ustekinumab

ComentariosEn este artiacuteculo se resumen los da-tos maacutes recientes y relevantes sobre la seguridad de los faacutermacos dispo-nibles para EII y propone una piraacutemi-de jeraacuterquica de seguridad (figura 1) El riesgo de infecciones tumores imnunogeneicidad y los trastornos metaboacutelicos pueden variar con dife-rentes opciones de tratamiento y de-ben ponderarse junto con la eficacia durante la toma de decisiones com-partida con los pacientes

Digestivo mdash Literatura Comentada


REVISIoacuteN SIStEMAacutetICA DE EfICACIA EfECtIVIDAD y SEGuRIDAD DE tRAtAMIENtOS BIOLoacuteGICOS PARA LA fIEBRE MEDItERRAacuteNEA fAMILIARJasmin B et al Rheumatology 2020

La fiebre mediterraacutenea familiar (FMF) es la enfermedad autoinflama-toria maacutes frecuente Colchicina es el ldquogold-standardrdquo de tratamiento con eficacia establecida en controlar los brotes de FMF y prevenir y tratar la amiloidosis secundaria Sin embargo 5-10 de los pacientes son no res-pondedores a colchicina y otros son intolerantes En los uacuteltimos antildeos di-ferentes terapias bioloacutegicas han sido utilizadas para el tratamiento de estos pacientes Es por ello que se realiza una revisioacuten sistemaacutetica para resumir la evidencia cientiacutefica sobre eficacia efectividad y seguridad del tratamiento con faacutermacos bioloacutegicos en pacientes con FMF En total se incluyeron 38 publicaciones Se ex-cluyeron los estudios con menos de 5 pacientes La mayoriacutea de los estu-dios (3338) fueron prospectivosre-trospectivos 3 fueron ensayos cliacuteni-cos randomizados doble ciego (con anakinra canakinumab y rilonacept respectivamente) y 2 fueron ensayos cliacutenicos no randomizados (ambos con canakinumab) En los diferentes estudios se incluyeron pacientes tra-tados con anakinra canakinumab etanercept rilonacept adalimumab tocilizumab e infliximab La evidencia

disponible hasta la actualidad sugie-re que el tratamiento con anakinra y canakinumab es beneficioso y segu-ro en el tratamiento de pacientes con FMF refractria a colchicina yo ami-loidosis secundaria Con respecto al uso de anti-TNF anti IL-6 y rilonacept en este escenario la evidencia es auacuten limitada

ComentariosLas guiacuteas cliacutenicas hasta la fecha re-comiendan el uso de colchicina en primera liacutenea de tratamiento de los pacientes con FMF Los faacutermacos bioloacutegicos quedan reservados para casos refractarios o intolerantes en el que se encuentran aproximada-mente un 5-10 de los pacientes En esta revisioacuten sistemaacutetica queda patente la necesidad existente de la realizacioacuten de ensayos cliacutenicos bien disentildeados para analizar la utili-zacioacuten de faacutermacos bioloacutegicos en el escenario citado asiacute como su papel en la prevencioacuten de la amiloidosis secundaria

PREVALENCIA DE LA VARIANtE Q703K DEL NLRp3 EN PACIENtES CON ENfERMEDAD AutOINfLAMAtORIATheodoropoulou et al Frontiers in Immunology May 2020

El inflamasoma NLRP3 ha sido reco-nocido como componente importan-te de la inmunidad innata Su acti-

vacioacuten conlleva la siacutentesis de IL-1B e IL-18 Las mutaciones en el exoacuten 3 del gen NLRP3 se han implicado en la patogeacutenesis de siacutendromes perioacutedicos asociados a criopirinas (CAPS) La mutacioacuten Q703K se ha considerado de significado incierto y con penetrancia reducida Sin em-bargo se ha asociado con PFAPA CAPS y otras enfermedades autoin-flamatorias (EAI) En esta mutacioacuten se ha demostrado el aumento de siacutentesis de IL-1B in vitro

En este trabajo multiceacutentrico e internacional (hospitales de Suiza y Alemania) pretenden determinar la prevalencia de la variante Q703K en pacientes con EAI y caracterizar el fenotipo de los pacientes porta-dores Asimismo comparan la ac-tividad basal del inflamasoma en 6 portadores asintomaacuteticos de la mutacioacuten y 6 individuos sanos no portadores todos familiares de los pacientes En primer lugar encuen-tran una asociacioacuten de la varian-te con los siacutendromes PFAPA (14 de la cohorte PFAPA era positiva) CAPS (25 de la cohorte CAPS po-sitiva) y EAI indefinida (42 de la cohorte EAI indefinida positiva) al compararse con la prevalencia de la mutacioacuten en la poblacioacuten general (38-51) A continuacioacuten analizan las caracteriacutesticas cliacutenicas de los 42 pacientes con la variante Q703K De ellos 21 eran PFAPA (todos con al menos un siacutentoma cardinal y 7 con el cluster completo 3 pacientes con otras variantes en el gen MEFV) 6 CAPS (3 FCAS 3 Muckle-Wells 2 pacientes con otras variantes en

EnfermedadesAutoinflamatorias

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sisteacutemicas Hospital Son Llagravetzer Palma

Juan Gonzaacutelez MorenoIneacutes Losada Loacutepez

Literatura ComentadaEnfermedades mdash Autoinflamatorias


el gen NLRP3) y 15 EAI indefinida (1012 con fiebre recurrente 512 con dolor abdominal 312 con afto-sis oral y 212 con cefalea) Cuando compararon los pacientes con y sin la variante Q703K uacutenicamente en-contraron que un paciente con PFA-PA y Q703K teniacutea cliacutenica neuroloacutegica vs ninguno en pacientes sin dicha variante y que los pacientes con la variante y CAPS teniacutean mayor preva-lencia de faringitis No encontraron otras diferencias Finalmente cuan-do analizaron la secrecioacuten de IL-1B TNF-alfa e IL-6 por monocitos en por-

tadores sanos de la variante Q703K y en individuos sanos no portadores no encontraron diferencias

ComentariosEn el presente trabajo los autores concluyen que demuestran una aso-ciacioacuten entre la variante Q703K del gen NLRP3 y las EAI si bien parece que esta mutacioacuten aislada podriacutea necesitar de otras variantes sineacutergi-cas para establecer la enfermedad ya que no encontraron diferencias en la siacutentesis de citoquinas entre los portadores y no portadores

Una limitacioacuten del estudio es que no analizan el exoma completo por lo que no pueden exluir la presencia de otros genes que modifiquen la respuesta inflmatoria En todo caso parece que dicha variante se debe tener en cuenta como posiblemente patogeacutenica Este trabajo sigue mos-traacutendonos como el uso de paneles geneacuteticos y secuenciaciones de los diferentes genes asociados a la in-flamacioacuten pueden ser de gran uti-lidad para continuar perfilando los diferentes genotipos y fenotipos de las patologiacuteas autoinflamatorias

to de la muestra todos ellos proce-dentes del depoacutesito de sueros del departamento de Defensa de USA Tambieacuten se obtuvieron datos cliacuteni-cos (consumo de tabaco fecha de diagnoacutestico empleo de DMARDs y presencia de erosiones radiograacutefi-cas) Sobre las muestras se midie-ron los anticuerpos antipeacuteptidos citrulinados (anti-CCP2) factor reu-matoide IgM (FR-IgM) y anti-MAA usando albuacutemina seacuterica y albuacutemina modificada con MMA como antiacutege-nos Se exploroacute el momento en el que se produce la elevacioacuten en los tiacutetulos de anticuerpo en relacioacuten al diagnoacutestico usando modelos mix-tos separados para cada anticuer-po e isotipo La asociaciones entre

aunque estudios previos sugieren un papel patogeacutenico en esta en-fermedad Para determinar si los anti-MMA preceden el inicio de la enfermedad y por tanto estaacuten im-plicados en su desarrollo y servir asiacute de biomarcador predictivo de brote los autores se han propuesto examinar los anti-MMA y anticuer-pos especiacuteficos (AAE) de AR antes y despueacutes del diagnoacutestico

Se recuperaron muestras (tres pre- y una post-diagnoacutestico en lo posible) de 214 individuos diagnos-ticados de AR de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatoacutelogos y 210 controles sin AR emparejados por edad sexo raza y duracioacuten de almacenamien-

inmunologiacutea

Francisco Javier Muntildeoz Vico

Servicio de Inmunologiacutea Hospital Torrecaacuterdenas Almeriacutea

AutOANtICuERPOS fRENtE A MALONDIALDEHiacuteDO-ACEtALDEHiacuteDO SE DEtECtAN ANtES DEL DIAGNoacuteStICO DE ARtRItIS REuMAtOIDE y DESPueacuteS DE AutOANtICuERPOS ESPECiacutefICOS DE ENfERMEDADMilkus TR Edison J Meeshaw E et al Arthritis Rheumatol 2020 Jul 4 doi 101002art41424 Online ahead of print

Los aductos proteicos de malonil-dialdehiacutedo-acetaldehiacutedo (MAA) y las respuestas inmunes frente a ellos muestran escasa especifici-dad en artritis reumatoide (AR)

Inmunologiacutea mdash Literatura Comentada


las concentraciones pre-diagnoacutesti-co de aab en los casos de AR se examinaron usando modelos de regresioacuten lineal de efectos mixtos

Las concentraciones de anti-MMA IgG e IgA en los casos mostraron di-vergencia respecto a los controles 3 antildeos (diferencias log2 de 034) y 23 antildeos (diferencia log2 de 043) respectivamente antes del diag-noacutestico de AR No hubo evidencia de divergencia en anti-MMA IgM En cambio anti-CCP2 y FR-IgM di-vergieron respecto a controles 176 y 72 antildeos antes del diagnoacutestico respectivamente Los tres isotipos de anti-MMA se asociaron significa-tivamente a ambos AAE antes del diagnoacutestico (β = 022-027 para RF-IgM β = 044-093 para anti-CCP2 p lt 0001) La diferencias entre las concentraciones prediagnoacutesticas de anti-MMA IgG e IgA son maacutes pronun-ciadas en casos antiCCP2 positivos Usando un umbral arbitrario de po-sitividad (percentil 90 de controles seleccionados al azar) un 7 de ca-sos fueron positivos para anti-MMA IgM y un 26 para anti-MMA IgG en la muestra prediagnoacutestica maacutes proacutexima al inicio de la enfermedad

ComentariosEstos resultados indican que los anti-MMA IgG e IgA estaacuten elevados antes del diagnoacutestico de AR pero aparecen maacutes tarde en el curso precliacutenico que los anti-CCP2 o FR lo que sugiere que la formacioacuten de MAA y anti-MMA podriacutean jugar un papel en la transicioacuten de un estado autoinmune subcliacutenico a una artri-tis cliacutenicamente aparente Las mo-dificaciones MMA y los anti-MMA se localizan junto a proteiacutenas citru-linadas y linfocitos B en los tejidos afectados por la enfermedad por lo que la deteccioacuten diferencial de anti-MMA en la fase prediagnoacutestica proacutexima al inicio de la enfermedad podriacutea servir de marcador de infla-macioacuten articular temprana Si es asiacute la produccioacuten local explicariacutea los reducidos efectos y la limitada sensibilidad observados para la divergencia de anti-MMA seacutericos comparados con anti-CCP2 o FR

AutOINMuNIDAD EN ENfERMEDADES ASOCIADAS A MOG-IgG1 y AqP4-IgG+ NMOSDKunchok A Flanagan EP Snyder M et alMult Scler 2020 Jul 7 doi 1011771352458520933884 Online ahead of print

El espectro de Neuromielitis oacuteptica (NMOSD) asociado a acuaporina-4-IgG (AQP4-IgG) estaacute asociado a otros autoanticuerpos (aab) tanto especiacuteficos de oacutergano como no (an-tinucleares-ANA anti-DNA de doble cadena-dsDNA frente a antiacutegenos nucleares extraiacutebles-ENA y anti-receptor de acetilcolina tanto mus-cular como ganglionar-mAChR y gA-ChR) y a enfermedades sisteacutemicas autoimmunes (siacutendrome de Sjoumlgren-SS lupus eritematoso sisteacutemico-LES miastenia gravis-MG y siacutendrome an-tifosfoliacutepido-SAP) quizaacute debido a un compromiso en los puntos de control de tolerancia B tanto central como perifeacuterica

En este estudio de cohorte retros-pectivo cliacutenico-seroloacutegico los autores se han planteado evaluar si existe una asociacioacuten similar en pacientes con enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central (SNC) aso-ciadas a anticuerpos IgG1 frente a la glicoproteiacutena de la mielina del oli-godendrocito (MOG-IgG1) llamadas MOGAD que presenta similitudes pero tambieacuten diferencias demograacutefi-cas cliacutenicas radioloacutegicas y pronoacutesti-cas con NMOSD

Para ello han determinado la exis-tencia de enfermedades autoinmu-nes (artritis reumatoide-AR LES en-fermedad tiroidea autoimmune-ETA enfermedad mixta del tejido conjun-tivo esclerosis sisteacutemica MG y poli-miositis) y aab sisteacutemicos (ANA ENA dsDNA mAChR) en 170 pacientes con MOGAD (115 adultos y 55 nintildeos menores de 18 antildeos) y a 380 pa-cientes con NMOSD AQP4-IgG+ (352 adultos y 28 nintildeos) detectados por citometriacutea de flujo o en ensayos celu-lares Se realizoacute ademaacutes un anaacutelisis de dos subgrupos 1) MOGAD con curso recidivante y 2) MOGAD con MOG-IgG1 persistente

No se observaron diferencias entre ambos grupos en la coe-xistencia tanto de enfermedades autoinmunes como de aab en el estrato de edad infantil En cambio siacute hubo diferencias en el estrato adulto la coexistencia de enfermedad autoinmune fue maacutes frecuente en el grupo AQPA-IgG+ (plt0001) maacutes especiacuteficamente SLE (p = 0009) ETA (p = 0015) y MG (p = 0044) tambieacuten hubo asociacioacuten estadiacutesticamente signi-ficativa con ciertos aab mAChR-IgG (p = 0002) ANA (p lt 0001) dsDNA (p = 0002) and SSA (p = 0016) Esta diferencia se mantie-ne por igual en ambos subgrupos de anaacutelisis Por uacuteltimo al ajustar por edad y sexo se observoacute aso-ciacioacuten de NMOSD AQP4-IgG+ comparando con MOGAD a LES (OR=856 CI = 114ndash6447 p = 0037) ANA anti- dsDNA y SSA el resto de asociaciones se hicieron no significativas incluyendo siacuten-drome de Sjoumlgren

ComentariosEstos hallazgos confirman resul-tados anteriores y sugieren dife-rencias en la coexistencia de auto-inmunidad tanto sisteacutemica como oacutergano especiacutefica entre MOGAD y NMOSD AQP4-IgG+ Este traba-jo muestra que MOG-IgG1 no se asocia estrechamente a fenoacuteme-nos autoinmunes y se resalta la importancia de la determinacioacuten de ambos biomarcadores en los enfermos para realizar el diag-noacutestico diferencial entre NMOSD y MOGAD siacutendromes que presentan una cliacutenica solapante

Se ha planteado la hipoacutetesis de la existencia de anomaliacuteas en la tolerancia de las ceacutelulas B en NMOSD AQP4-IgG+ en contraste con MOGAD que ocurre a menu-do en un contexto postinfeccioso En eacuteste uacuteltimo los fenoacutemenos au-toinmunes pueden desarrollarse al menos en algunos casos como parte de una alteracioacuten postinfec-ciosa de la respuesta inmune po-siblemente mediante mimetismo molecular

Literatura Comentada mdash Inmunologiacutea


EmBaraZo Y Enfermedades Autoinmunes

Milagros Cruz MartiacutenezServicio de Ginecologiacutea y ObstetriciaHospital Universitario San Cecilio Granada

de nefritis luacutepica o nefritis activa en el momento de la concepcioacuten la activacioacuten del complemento y mar-cadores de su activacioacuten el sobre-peso la dislipemia y el nivel socie-conoacutemico bajo

Con respecto a las complica-ciones maternas sigue siendo de maacutexima importancia el desarrollo de preeclampsia y o las complica-ciones renales

La preeclampsia se presenta en el 173 de las gestantes con SAF y en el 225 de las embarazadas con lupus (2-8 en los embarazos en poblacioacuten general) con los pro-blemas que puede ocasionar en la madre y en el feto

La presencia de nefritis luacutepica y los anticuerpos antifosfoliacutepido o el SAF son factores de riesgo de preeclampsia Sigue siendo difiacute-cil distinguir entre nefritis luacutepica o preeclampsia aunque la presencia de cilindruria apuntariacutea a nefritis luacutepica

Otras afecciones como el siacutendro-me HELLP (hemoacutelisis enzimas he-paacuteticas elevadas y plaquetas bajas) o eclampsia tambieacuten puede ser di-fiacutecil de distinguir de un brote grave de lupus

Por otra parte los antecedentes de enfermedad renal o bajos niveles de C4 estaacuten asociados a un mayor riesgo de desarrollar nefritis duran-te el embarazo de ahiacute la importan-cia de la planificacioacuten del embarazo en el mejor momento

ACtuALIZACIoacuteN SOBRE COMPLICACIONES DEL EMBARAZO EN EL LuPuS ERItEMAtOSO SISteacuteMICOWendy Marder Curr Opin Rheumatol 2019 31 (6) 650-658 DOI 101097 BOR0000000000000651

En este tiempo con la pandemia covid-19 es necesario que se acla-ren algunos conceptos que pueden llevar a producir intranquilidad so-bre su seguridad a las mujeres con enfermedades autoinmunes y que deseen quedarse embarazadas o esteacuten embarazadas

Este artiacuteculo puede esclarecer al-gunas de estas dudas

Recoge las investigaciones maacutes recientes sobre predictores cliacutenicos y bioquiacutemicos de resultados adversos del embarazo analiza la seguridad y eficacia de algunos faacutermacos du-rante el embarazo especialmente la hidroxicloroquina (HCQ) y la impor-tancia de asesoramiento y consejo preconcepcional en mujeres con lu-pus eritematoso sisteacutemico (LES)

Los diferentes estudios realizados con respecto a los predictores deriesgo de resultados adversos enlosembarazoscon lupusbasadosen marcadores cliacutenicos y bioquiacute-micos describen como factores de riesgo asociados a peores resul-tados obsteacutetricos la presencia de anticoagulante luacutepico la utilizacioacuten de medicacioacuten antihipertensiva la trombocitopenia los antecedentes

Todos estos hechos hacen que se requiera un control multidisciplina-rio de estas gestantes

Con respecto a los resultadosad-versosobsteacutetricos se observa que el parto preteacutermino se presenta con mayor frecuencia en las gestantes con sobrepeso (40 de mayor ries-go de parto preteacutermino) y en las que presentan dislipemias

La hipertensioacuten se asocia con pe-quentildeos para la edad gestacional

Algunos estudios reconocen cier-tos factores como predictivos de perdidas fetales como son el emba-razo no planificado la presencia de proteinuria en orina de 24 horas y la disminucioacuten de niveles del comple-mento C3

Sin embargo entre los resultados obsteacutetricos adversos maacutes preocu-pantes sigue siendo el lupus neo-natal

Del 30 al 40 de las mujeres con lupus presenta anticuerpos anti-RoSSA y un 10-15 presentan positi-vidad a anticuerpos anti-LaSSB Esta positividad ocasiona alguna manifestacioacuten de lupus neonatal en el 10-30 de los recieacuten nacidos En el 2 puede ocasionar bloqueo car-diacuteaco congeacutenito (BCC)

Si una mujer ha tenido previamen-te un hijo con lupus neonatal cutaacute-neo o cardiacuteaco el riesgo de tener un futuro hijo con BCC de tercer grado aumenta a un 13-18

Aproximadamente el 20 de los bebeacutes afectados de BCC completo

Embarazo y Enfermedades Autoinmunes mdash Literatura Comentada


mueren intrauacutetero o en el primer antildeo de vida y el 70 necesitaraacuten marcapasos Si ademaacutes del BCC aparece fibroelastosis endocaacuterdica y micoardiopatiacutea dilatada el pronoacutes-tico es peor

Se han intentado tratamientos con corticoides orales dexametaso-na 4 mgdiacutea durante varias sema-nas en los BCC de primer y segundo grado con resultados contradicto-rios En los casos de BCC de tercer grado los corticoides no pueden prevenir la extensioacuten de la inflama-cioacuten maacutes allaacute del nodo ni prevenir la colocacioacuten de implantes o mejo-rar la supervivencia

Un estudio de utilizacioacuten de la hidroxicloroquina (HCQ) para la prevencioacuten del lupus neonatal en gestantes con anti-SSASSB ha de-mostrado disminucioacuten de BCC en el siguiente embarazo (75 las que tomaron HCQ frente a 212 de re-currencia en las que no lo tomaron)

Otro punto a destacar es cono-cer la medicacioacuten segura durante el embarazo siendo fundamental tener conocimientos claros y actua-lizados para la atencioacuten adecuada de estas gestantes

Algunos faacutermacos estaacuten contra-indicados durante el embarazo por sus efectos teratoacutegenos yo abor-tivos como son la ciclofosfamida metotrexate leflunomida mofetil-micofenolatoaacutecido micofenoacutelico talidomida por ello deben deben suspenderse como miacutenimo 3 meses antes de la concepcioacuten

Otros faacutermacos son bien tolerados en el embarazo como son la azatio-prina hidroxicloroquina sulfasalazi-na ciclosporina tracolimus dosis bajas de prednisona IGIV

En las investigaciones sobre be-limumab hasta el momento no se han observado malformaciones congeacutenitas Actualmente tambieacuten se estaacute estudiando el certolizumab para prevenir resultados adversos obsteacutetricos en mujeres con SAF o anticoagulante luacutepico positivo

Es importante conocer que la HCQ reduce los brotes de lupus (en el embarazo y en los 3 meses portpar-

to) y la actividad de la enfermedad permitiendo disminuir la dosis de corticoides Reduce tambieacuten la tasa de prematuridad el lupus neonatal cardiacuteaco la preclampsia y ademaacutes el peso neonatal fue mayor

Los niveles en sangre materna de HCQ mayores de 100 ngml son los que presentan menor tasa de pre-maturidad

El grupo EULAR la ACOG y otras sociedades recomienda dosis bajas de aacutecido acetil-saliciacutelico (AAS) des-de la semana de gestacioacuten 12 para prevenir el riesgo de preeclampsia sin embargo su uso no estaacute siste-matizado

ConsejopreconcepcionalycontracepcioacutenLa planificacioacuten del embarazo es

fundamental ya que uno de los fac-tores maacutes evidentes de prevencioacuten de resultados adversos del emba-razo y de brotes durante la gesta-cioacuten es la inactividad de la enfer-medad en los 6 meses previos de ahiacute la importancia de una consulta preconcepcional para planificar un embarazo

Esta planificacioacuten debe basarse en el perfil de riesgo individual de cada mujer

El lupus puede ocasionar morbili-dad y mortalidad en la gestante en-fermedad renal grave hipertensioacuten arterial y pulmonar enfermedad pulmonar intersticial

El 30-60 de las mujeres con lupus presentan hipertensioacuten obe-sidad o dislipemia La hipertensioacuten afecta al 225 de ellas

Todo ello hace que sea fundamen-tal valorar la situacioacuten preconcep-cional y controlar los factores de sa-lud cardiovascular antes de quedar embarazada

Ademaacutes las embarazadas con lupus y una buena salud cardiovas-cular (IMC normal normotensas co-lesterol total normal) preconcepcio-nal son las que mejores resultados obsteacutetricos tienen

Por otra parte muchas mujeres con lupus en edad feacutertil precisan de tratamientos potencialmente feto-

toacutexicos por lo que debe ser un obje-tivo de los especialistas que la atien-den ofrecer un asesoramiento sobre anticoncepcioacuten segura y eficaz

La anticoncepcioacuten hormonal con progestaacutegeno solos o los anticon-ceptivos combinados con dosis ba-jas de estroacutegeno parece bien tole-rados en lupus inactivo o levemente activo siempre que no haya anti-cuerpos antifosfoliacutepidos

La insercioacuten de dispositivo intrau-terino (DIU) de cobre no afecta a la actividad de la enfermedad ni a la aparicioacuten de brote

Tanto el DIU de cobre como el de progestaacutegenos son opciones anti-conceptivas seguras para las mu-jeres con lupus Los DIU probable-mente representan la mejor opcioacuten para mujeres con enfermedades autoinmunes

En los casos de anticuerpos an-tifosfoliacutepidos o SAF es preferible el DIU de cobre al no tener accioacuten hor-monal

Comentarios― La necesidad de realizar un ade-

cuado consejo preconcepcional de caraacutecter individual

― Asesorar sobre una anticoncep-cioacuten segura y eficaz en las muje-res en edad reproductiva mejor prevenir que actuar despueacutes

― La utilizacioacuten de AAS a dosis ba-jas desde la semana de gesta-cioacuten 12 para la prevencioacuten de la preeclampsia

― La HCQ cono faacutermaco seguro y eficaz en gestantes con lupus reduce los brotes (en el emba-razo y en los 3 meses portparto) y la actividad de la enfermedad disminuye la tasa de prematuri-dad el lupus neonatal cardiacuteaco la preclampsia y ademaacutes con su utilizacioacuten el peso neonatal es mayor

― Es necesario la actualizacioacuten en conocimiento sobre embarazo planificacioacuten familiar y faacutermacos de los especialistas que atienden a estas pacientes

Literatura Comentada mdash Embarazo y Enfermedades Autoinmunes


Geneacutetica

Instituto de Parasitologiacutea y Biomedicina ldquoLoacutepez-Neyrardquo IPBLN-CSIC Granada

Gonzalo Villanueva MartiacutenJavier Martiacuten Ibaacutentildeez

mujeres puede ayudar a explicar el efecto protector de los alelos de C4 en LES y Sjoumlgren pero el mayor ries-go en las mujeres de padecerlo y el efecto de riesgo de dichos alelos en esquizofrenia pero una mayor vul-nerabilidad de los hombres a dicha enfermedad Estos resultados impli-can que el sistema del complemen-to puede ser una fuente de dimor-fismo sexual en la vulnerabilidad a diversas enfermedades

ComentariosLa relacioacuten entre las Enfermedades Autoinmunes (EA) y el Complejo Ma-yor de Histocompatibilidad es bien conocida pero su efecto sobre los individuos aun estaacute por discernir Los autores exploran el efecto de la pro-teiacutena 4 del sistema del complemento (C4) sobre el LES y el Sjoumlgren viendo su papel protector con un mayor nuacute-mero de copias de los alelos C4A y C4B en contraparte al papel de ries-go frente a la esquizofrenia de los mismos alelos Para las EAs el siste-ma del complemento tiene un papel fundamental ya que al retirar los restos de ceacutelulas dantildeadas o muer-tas evita que las ceacutelulas del sistema inmune se encuentren con proteiacutenas propias y se generen autoanticuer-pos una de las caracteriacutesticas de dichas enfermedades

La diferencia de niveles de esta proteiacutena y su efector C3 entre hombres y mujeres podriacutea explicar la diferencia tan marcada en la in-cidencia entre sexos en estas tres enfermedades ya que se detecta-ron mayores diferencias entre los 20 y los 50 antildeos siendo este el rango de edad en el que aparecen dichas

tambieacuten se asocioacute al riesgo de LES y de Sjoumlgren Los autores analizaron diversas cohortes de pacientes de estas EAs mediante datos de Se-cuenciacioacuten de Genoma Completo confirmando que un mayor nuacutemero de copias de los genes C4A y C4B suponiacutea un efecto protector frente a SLE como Sjoumlgren con mayor re-levancia C4A en dicho efecto Estos mismos alelos que parecen tener un efecto protector frente a estas dos EAs tiene una alta presencia en el cerebro de pacientes con esquizo-frenia y parecen aumentar el riesgo de padecerla En las tres enferme-dades los alelos C4 actuacutean con ma-yor fuerza en los hombres que en las mujeres las combinaciones co-munes de C4A y C4B generan una variacioacuten de 14 veces en el riesgo de LES de 31 veces en el riesgo de siacutendrome de Sjoumlgren y de 17 veces en el riesgo de esquizofrenia entre los hombres (frente a una variacioacuten de 6 15 y 126 veces en el riesgo entre las mujeres respectivamen-te) Tras ello estudioacute el posible pa-pel de C4 y y su efector C3 en dicha diferencia entre sexos para ello mi-dieron la concentracioacuten en liacutequido cefaloraquiacutedio y plasma de dichas proteiacutenas y normalizaron en funcioacuten del nuacutemero de copias de los genes que las codifican C4A y C4 y vie-ron que tanto C4 como C3 estaban presentes a niveles maacutes altos en el liacutequido cefalorraquiacutedeo y el plasma en los hombres que en las mujeres entre los adultos de 20 a 50 antildeos de edad lo que corresponde a las edades de vulnerabilidad diferencial a la enfermedad Esta diferencia en los niveles de C4 entre hombres y

LOS GENES DEL COMPLEMENtO CONtRIBuyEN A LA VuLNERABILIDAD BASADA EN EL SExO EN DIVERSOS tRAStORNOSN Kamitaki A Sekar Handsaker RE et al 101038s41586-020-2277-x

En este estudio los autores nos pro-ponen como una misma proteiacutena en este caso la proteiacutena del sistema del complemento C4 puede tener un efecto antagoacutenico en distintas enfer-medades pero tambieacuten dependien-do del sexo El estudio plantea el pa-pel de las proteiacutenas C4 y su efector C3 en la predisposicioacuten a dos de las enfermedades autoinmunes (EA) de mayor impacto el Lupus Eritemato-so Sisteacutemico (LES) y el siacutendrome de Sjoumlgren ambas enfermedades con presencia de autoanticuerpos como uno de sus ragos cliacutenicos y en la es-quizofrenia En estas dos EAs la in-cidencia en mujeres es casi 9 veces mayor mientras que en la esquizo-frenia afecta con mayor frecuencia y severidad a hombres El sistema del complemento ayuda a eliminar los fragmentos de ceacutelulas muertas o dantildeadas evitando que el siste-ma inmune esteacute en contacto con proteiacutenas propias Los genes que codifican para C4 C4A y C4B estaacuten localizados en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) entre los genes de HLA de clase I y II y va-riacutean en su nuacutemero de copias En es-tudios previos se demostroacute que la variacioacuten en el nuacutemero de copias de dichos genes estaacute asociado con un mayor riesgo de esquizofrenia pero

Geneacutetica mdash Literatura Comentada


CARACtERiacuteStICAS CLiacuteNICAS DE 58 NINtildeOS CON uN SiacuteNDROME MuLtISISteacuteMICO INfLAMAtORIO PEDIAacutetRICO ASOCIADO tEMPORALMENtE CON SARS-CoV-2Whittaker E Bamford A Kenny J et al JAMA 2020 Jun 8e2020369 Doi 101001jaa202010369

A raiacutez de los casos ocurridos en Reino Unido y otros paiacuteses durante la pandemia de Covid-19 entre los meses de marzo a mayo la Organi-zacioacuten Mundial de la Salud (OMS) el Real Colegio de Pediatriacutea y Salud Infantil de Reino Unido y los Cen-tros para el Control y Prevencioacuten de Enfermedades (CDC) de EEUU y Europa han establecido los crite-rios diagnoacutesticos para el siacutendrome multisisteacutemico inflamatorio pediaacutetri-co asociado temporalmente con el SARS-Cov-2 (PIMS-TS)

Los autores nos presentan la des-cripcioacuten de las caracteriacutesticas cliacute-nicas y de laboratorio de 58nintildeos

de 8 hospitales de Inglaterra ingre-sados entre el 23 de marzo y el 16 de mayo de 2020 que cumplieron con cualquiera de los criterios para el PIMS-TS (ver tabla en la siguiente paacutegina) Algunas caracteriacutesticas de estos pacientes se superponiacutean con las de otros trastornos inflamatorios pediaacutetricos por ello se compararon con pacientes con enfermedad de Kawasaki (KD) (n = 1132) siacutendro-me de shock KD (n = 45) y siacutendrome de shock toacutexico (n = 37) que habiacutean ingresado en hospitales de Europa y EEUU desde 2002 hasta 2019 Debido a las caracteriacutesticas de este estudio los hallazgos deben inter-pretarse como descriptivos y explo-ratorios

La edad media fue 9 antildeos (57-14) 20 nintildeas 40 (69) eran de raza negra o asiaacutetica Solo 7 pa-cientes teniacutean comorbilidades La PCR del SARS-CoV-2 fue positi-va en 1558 pacientes (26) y la IgG del SARS-CoV-2 fue positiva en 4046 (87) por lo que 4558 pa-cientes (78) teniacutean evidencia de infeccioacuten actual o previa por SARS-CoV-2 Todos presentaron fiebre (3

pediatriacutea

Marisol Camacho LovilloMariacutea Joseacute Lirola Cruz

Servicio de Pediatriacutea Hospital Infantil Virgen del Rociacuteo Sevilla

a 19 diacuteas) y siacutentomas inespeciacuteficos dolor de garganta (6 [10]) dolor de cabeza (15 [26]) voacutemitos (26 [45]) dolor abdominal (31 [53]) y diarrea (30 [52]) Presentaron exantema 30 (52) e inyeccioacuten con-juntival 26 (45) Los hallazgos de laboratorio fueron compatibles con una inflamacioacuten marcada elevacioacuten de la proteiacutena C reactiva (229 mg L [IQR 156-338] en 58 de 58) y de la ferritina (610 μg L [IQR 359-1280] en 53 de 58) Las concentracioacuten de troponina se elevoacute en 3450 (68) y el NT-proBNP en 2429 (83) Desa-rrollaron shock 2958 (con evidencia bioquiacutemica de disfuncioacuten miocaacuterdica) y requirieron apoyo inotroacutepico y con fluidos (incluidos 2329 [79] que recibieron ventilacioacuten mecaacutenica) 13 cumplieron con la definicioacuten de KD y 23 tuvieron fiebre e inflama-cioacuten sin caracteriacutesticas de shock o KD Los nintildeos con PIMS-TS que de-sarrollaron shock tuvieron niveles de PCR y neutroacutefilos maacutes altos cifras maacutes bajas de albuacutemina y de linfoci-tos y concentraciones elevadas de troponina y NTproBNP Ocho pacien-tes (14) desarrollaron dilatacioacuten de

patologiacuteas Ademaacutes los resultados de este estudio plantean que las in-teracciones entre de los diferentes elementos del sistema inmune pue-den afectar al organismo no solo con efectos continuos sino generar puntos de inflexioacuten

El sistema del complemento evita el contacto entre ceacutelulas inmunoloacutegicos y restos celulares un descenso en sus niveles en una etapa de la vida puede aumentar las posibilidades del individuo de padecer la enfermedad Este concepto se engloba con la me-

dicina personalizada daacutendonos una visioacuten global del paciente aunando su historial familiar meacutedico y geneacuteti-co permitiendo que el facultativo ten-ga maacutes herramientas para un diag-noacutestico temprano de enfermedades complejas como son las autoinmunes

Literatura Comentada mdash Pediatriacutea


Definiciones de casos para afecciones inflamatorias emergentes durante la pandemia de COVID-19

Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Real Colegio de Pediatriacutea y Salud Infantil (Reino Unido)

Centros de Control y Prevencioacuten de Enfermedades (CDC EEUU)

Nintildeos y adolescentes de 0 a 19 antildeos con fiebre de

gt 3 diacuteas y 2 de los siguientes1 Erupcioacuten cutaacutenea o conjuntivitis

no purulenta bilateral o signos de inflamacioacuten mucocutaacutenea (oral manos o pies)

2 Hipotensioacuten o shock3 Caracteriacutesticas de disfuncioacuten

miocaacuterdica pericarditis valvulitis o anormalidades coronarias (incluidos los hallazgos de ecocardiografiacutea o elevacioacuten de troponina NT-proBNP)

4 Evidencia de coagulopatiacutea (por TP TTPA DD elevados)

5 Problemas gastrointestinales agudos (diarrea voacutemitos o dolor abdominal)yMarcadores elevados de inflamacioacuten como la VSG PCR o procalcitoninayNinguna otra causa microbiana de inflamacioacuten incluyendo sepsis bacteriana siacutendrome del shock toacutexico estreptocoacutecico o estafilocoacutecicoyEvidencia de COVID-19 (RT-PCR prueba de antiacutegeno o serologiacutea positiva) o probable contacto con pacientes con COVID-19

Nintildeo con fiebre persistente inflamacioacuten (neutrofilia PCR elevada y linfopenia) +- evidencia de disfuncioacuten orgaacutenica (shock cardiacuteaco respiratorio renal gastrointestinal o trastorno neuroloacutegico) con caracteriacutesticas adicionalesPuede incluir nintildeos que cumplan total o parcialmente criterios para la enfermedad de Kawasaki Exclusioacuten de cualquier otra causa microbiana incluyendo sepsis bacteriana siacutendrome de shock toacutexico estafilocoacutecico o estreptocoacutecico infecciones asociadas con miocarditis como enterovirus (sin demorar la consulta con expertos)Los resultados de la prueba de PCR del SARS-CoV-2 pueden ser positivos o negativos

Individuo de menos de 21 antildeos que presenta fiebre hallazgos de laboratorio sugestivos de inflamacioacuten y evidencia de enfermedad cliacutenicamente grave que requiere hospitalizacioacuten con afectacioacuten oacuterganica multisisteacutemica (gt 2) (cardiacuteaco renal respiratorio hematoloacutegico gastrointestinal dermatoloacutegico o neuroloacutegico)― Fiebregt 380 deg C durante ge24 h o

reporte de fiebre subjetiva que dura ge24 h

― Paraacutemetros de laboratorio que sugieran inflamacioacuten incluye entre otros ge1 de los siguientes elevacioacuten de la PCR VSG fibrinoacutegeno procalcitonina diacutemero D ferritina LDH aacutecido laacutectico o IL-6 neutroacutefilos elevados disminucioacuten de los linfocitos y de la albuacutemina YSin diagnoacutesticos alternativos plausiblesYPositivo para infeccioacuten actual o reciente de SARS-CoV-2 por RT-PCR serologiacutea o prueba de antiacutegeno o exposicioacuten a COVID-19 dentro de las 4 semanas previas al inicio de los siacutentomas

la arteria coronaria o aneurisma sin existir diferencias en los paraacutemetros de laboratorio con los que no lo de-sarrollaron El 71 fueron tratados con inmunoglobulina intravenosa y el 64 con glucocorticoides

La comparacioacuten de PIMS-TS con KD y con siacutendrome de shock KD mostroacute diferencias en las caracte-riacutesticas cliacutenicas y de laboratorio in-cluida la mayor edad (mediana de edad 9 antildeos [RIC 57-14] frente a 27 antildeos [RIQ 14-47] y 38 antildeos [ IQR 02-18] respectivamente) y una mayor elevacioacuten de los marca-dores inflamatorios como la proteiacute-na C reactiva (mediana 229 mgL [IQR 156-338] vs 67mg L [IQR 40-150mg L] y 193mg L [IQR 83-237] respectivamente)

ComentariosParecen distinguirse 3 patronesde enfermedad entre los nintildeos hospitalizados con PIMS-TS (1) Ni-ntildeos con fiebre persistente y marca-dores inflamatorios elevados pero sin caracteriacutesticas de KD shock o insuficiencia orgaacutenica (2) ni-ntildeos con los criterios diagnoacutesticos para KD y (3) nintildeos con shock y evidencia cliacutenica ecocardiograacutefica y de laboratorio de lesioacuten miocaacuter-dica Respecto a los aneurismas coronarios los nintildeos con PIMS-TS que los desarrollaron fueron de mayor edad tuvieron paraacutemetros inflamatorios maacutes elevados y ni-veles maacutes altos de marcadores de lesioacuten cardiacuteaca que los nintildeos con KD anteriores a COVID-19 que los

desarrollaron lo que podriacutea suge-rir que son 2 entidades diferentes y que el tratamiento para PIMS-TS y la KD puede ser diferente Por otra parte se encontraron aneu-rismas de las arterias coronarias en los 3 subgrupos de PIMS-TS sin existir en este caso diferencias en los niveles de inflamacioacuten o los marcadores de dantildeo miocaacuterdico entre los grupos lo que sugiere que los cambios coronarios no son uacutenicamente una consecuencia de la gravedad de la inflamacioacuten A pesar de las limitaciones del estu-dio los resultados aportados su-gieren que el PIMS-TS puede ser un trastorno con entidad propia y diferente de otras entidades infla-matorias pediaacutetricas

Pediatriacutea mdash Literatura Comentada

Proacuteximos eventos

Curso de Residentes (online)Noviembre 2020

Asociacioacuten Andaluza de Enfermedades Autoinmunes

Maacutester en Enfermedades Autoinmunes

Informacioacuten y preinscripcioneshttpsmasterautoinmuneses httpwwwuhuesmasterautoinmune

PreinscripcioacutenDel 1 de septiembre al 15 de octubre

MatriacuteculaDel 1 al 30 de octubre

Plazas limitadas a 45 personas

Contactomasterautoinmunedbaspuhues

csaludmastergmailcom959219699 oacute 677155921

Maacutes informacioacuten en aadeaes


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Sumario

CUADERNOS DE AUTOINMUNIDAD

Coordinador Norberto Ortego Centeno

Colaboradores Ana Aacutevila Bernabeu Mariacutea del Mar Ayala Gutieacuterrez Ana Celia Barnosi Mariacuten Joseacute Luis Callejas Rubio Marisol Camacho Lovillo Gracia Cruz Caparroacutes Milagros Cruz Martiacutenez Enrique de Ramoacuten Garrido Francisco Javier Garciacutea Hernaacutendez Javier Garciacutea Verdejo Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten Juan Gonzaacutelez Moreno Joseacute Hernaacutendez Rodriacuteguez Encarnacioacuten Jimeacutenez Rodriacuteguez Mariacutea Joseacute Lirola Cruz Ineacutes Losada Loacutepez Joanna Rita Marqueacutes Soares Adoracioacuten Martiacuten Goacutemez Javier Martiacuten Ibaacutentildeez Mariacutea del Pilar Martiacutenez Tirado Manuela Moreno Higueras Francisco Javier Muntildeoz Vico Nuria Navarrete Navarrete Norberto Ortego Centeno Cristina Pentildea Arce Raquel Riacuteos Fernaacutendez Paloma Rivera de Zea Francisco Roca Oporto Carlos Romero Ricardo Ruiz Villaverde Joseacute Mario Sabio Saacutenchez Julio Saacutenchez Romaacuten Albert Selva OrsquoCallaghan Manuel Tenorio Martiacuten Mariacutea Terrones Peinador Ernesto Trallero Araguaacutes Joseacute Antonio Vargas Hitos Gonzalo Villanueva Martiacuten Moacutenica Zamora Pasadas Beatriz Zuacutentildeiga de Mora Figueroa

Depoacutesito legal M-2346-2009ISSN 1889-3031

5 Siacutendrome por Anticuerpos Antisintetasa Albert Selva OrsquoCallaghan Cristina Pentildea Arce Mariacutea Terrones Peinador Joanna Rita Marqueacutes Soares Ernesto Trallero Araguaacutes

14 Aspectos a conocer en el proceso diagnoacutestico de las Enfermedades Autoinflamatorias Monogeacutenicas en pacientes adultos Joseacute Hernaacutendez Rodriacuteguez

23 Lupus Eritematoso Sisteacutemico Mariacutea del Mar Ayala Gutieacuterrez Enrique de Ramoacuten Garrido

25 Artritis Reumatoide Manuel Tenorio Martiacuten

27 Siacutendrome Antifosfolipiacutedico Joseacute Luis Rodriacuteguez Garciacutea

30 Esclerodermia Norberto Ortego Centeno Raquel Riacuteos Fernaacutendez

33 Vasculitis Joseacute Luis Callejas Rubio Manuela Moreno Higueras

35 Siacutendrome de Sjoumlgren Joseacute Antonio Vargas Hitos Moacutenica Zamora Pasadas Nuria Navarrete Navarrete Joseacute Mario Sabio Saacutenchez

37 Inflamacioacuten Ocular Berta Saacutenchez Fernaacutendez Encarnacioacuten Jimeacutenez Rodriacuteguez Paloma Rivera de Zea

38 Dermatologiacutea Ricardo Ruiz Villaverde

39 Enfermedad de Behccedilet Gracia Cruz Caparroacutes Ana Celia Barnosi Mariacuten

42 Sarcoidosis Carlos Romero

Disentildeo de portada y maquetacioacuten Miguel Aacutengel Molina (mamolinagarciagmailcom)

Antildeo 13 Volumen 2 Agosto de 2020

Publicacioacuten de la Asociacioacuten Andaluza de Enfermedades Autoinmunes (AADEA) con periodicidad cuatrimestral y caraacutecter multidisciplinario

CUADERNOS DE

AUTOINMUNIDAD

45 Miopatiacuteas Inflamatorias Francisco Javier Garciacutea Hernaacutendez Julio Saacutenchez Romaacuten Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten

47 Hipertensioacuten Pulmonar Francisco Javier Garciacutea Heraacutendez Julio Saacutenchez Romaacuten Rociacuteo Gonzaacutelez Leoacuten

50 Nefrologiacutea Adoracioacuten Martiacuten Goacutemez Francisco Roca Oporto Ana Aacutevila Bernabeu

56 Digestivo Mariacutea del Pilar Martiacutenez Tirado Beatriz Zuacutentildeiga de Mora Figueroa Javier Garciacutea Verdejo

58 Enfermedades Autoinflamatorias Ineacutes Losada Loacutepez Juan Gonzaacutelez Moreno

59 Inmunologiacutea Francisco Javier Muntildeoz Vico

61 Embarazo y Enfermedades Autoinmunes Milagros Cruz Martiacutenez

63 Geneacutetica Gonzalo Villanueva Martiacuten Javier Martiacuten Ibaacutentildeez

64 Pediatriacutea Marisol Camacho Lovillo Mariacutea Joseacute Lirola Cruz

3 Presentacioacuten Norberto Ortego Centeno

REVISIONES


4 Manifiesto de la AADEA sobre el artiacuteculo 472 de la Comisioacuten de Reconstruccioacuten Social y Econoacutemica de Espantildea


Presentacioacuten

Queridos amigos





Un fuerte abrazo

CUADERNOS DE




Comunicado
















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Interferoacuten


InfanciaAdultos

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Presentacioacuten

Queridos amigos





Un fuerte abrazo

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Año 13, núm. 2. Agosto de 2020 AUTOINMUNIDAD

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