Antonia María López LópezHospital Santa María del Rosell- Santa Lucía- CARTAGENA.

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO:Estado protrombótico, de naturaleza autoinmune caracterizado por trombosis arterial y/o venosa, resultados obstétricos desfavorables y existencia de autoanticuerpos determinados (AL, aCL o antiβ2GPI).

Puede aparecer aisladamente o asociado a otra enfermedad autoinmune, la más común, el LES.

TROMBOFILIAS: Variedad de alteraciones (hereditarias o

adquiridas), con tendencia recurrente para la formación de trombos venosos o arteriales, con clínica dependiendo de su localización y embolización.

La hereditaria más frecuente es el déficit de factor V de Leiden.

Un tipo de trombofilia adquirida es el SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO.SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO.

Déficit de antitrombina III Déficit de proteína C Déficit de proteína S Factor V de Leiden y

resistencia a la proteína C activada

Mutación G20210A del gen de la trombina

Disfibrinogenemias hereditarias

Deficiencia hereditaria del factor XII

Hiperhomocisteinemia

Neoplasias Síndromes

mieloproliferativos Hemoglobinuria

Paroxística Nocturna Síndrome nefrótico Síndrome

antifosfolípido

HEREDITARIAS ADQUIRIDAS

Miyakis S. J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306

CRITERIOS CLÍNICOS:

Trombosis arterial y/o venosa

Resultados obstétricos desfavorables:

Pérdida gestacional recurrente: aborto (≥3) y muerte fetal (≥1)

Preeclampsia severa precoz CIR Pérdida de bienestar fetal DPPNI Parto pretérmino (<de 34

semanas)por complicaciones previas.

CRITERIOS ANALÍTICOS:

Detección de autoanticuerpos:

Anticoagulante lúpico(AL) Anticardiolipina (aCL) Antiβ2glicoproteína

I( antiβ2GPI)

1 criterio clínico + 1 criterio analítico (en 2 ocasiones separadas entre

sí 12 semanas)

Grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra fosfolípidos unidos a proteínas (en el 5-7% de la población general y en el 2% de las gestantes existe positividad para alguno sin clínica del síndrome).

Los más comunes en clínica son:▪ Anticoagulante lúpico (AL): es positivo o negativo sin

cuantificación posible. Es el más reproducible y su positividad más específica de SAF. Positivo al menos en dos determinaciones, con un intervalo de 12 semanas.

▪ Anticardiolipina (aCL): sólo interés clínico si títulos moderados y altos (IgG, IgM) > 40 GPL. Se miden en unidades GPL. Positivo al menos en dos determinaciones, con un intervalo de 12 semanas.

▪ Antiβ2GPl: Sólo criterio analítico si títulos medios o altos > p99. El de menor asociación clínica. Positivo al menos en dos determinaciones, con un intervalo de 12 semanas.

SEGO 2008. Síndrome antifosfolipídico. www.prosego.com

Células endoteliales: Daño de la célula endotelial o activación por aumento de la expresión de las moléculas de adhesión. Coexistencia de anticuerpos antiendoteliales. Adhesión de monocitos a células endoteliales.Aumento de la expresión del factor tisular.

Plaquetas: activación de plaquetas. Producción de tromboxano aumentada.

Coagulación: inhibición de la activación de la proteína C por el complejo trombomodulina-trombina. También por su cofactor proteína S. Interacción con sustratos de prot C (factor Va y VIIIa). Interacción con anexina V.

Activación del complemento.

Pierangeli SS, y cols.Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms. Semin Thromb Hemost. 2008; 34: 236-50.

Branch DW, Khamashta MA. Antipospholipid Syndrome: Obstetric Diagnosis, Management, and Controversies Obstet Gynecol 2003; 101: 1333-44.

Pierangeli SS, y cols.Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms. Semin Thromb Hemost. 2008; 34: 236-50.

Branch DW, Khamashta MA. Antipospholipid Syndrome: Obstetric Diagnosis, Management, and Controversies Obstet Gynecol 2003; 101: 1333-44 .

Abortos de repetición. Pérdidas fetales inexplicables de 2º y 3er trimestre. Preeclampsia severa de inicio precoz. Trombosis arterial y/o venosa inexplicada. ACV, AIT o amaurosis fugaz. LES u otras enfermedades del tejido conectivo. Trombopenia y anemia hemolítica autoinmune. Lívedo reticulares. Chorea gravidatum. Falsa serología luética. Tiempo de prolongación del TTPA. CIR severo precoz e inexplicado.

RCOG guideline 37, 2004 SEGO 2008.Sindrome antifosfolipídico. www.prosego.com

Manifestación más frecuente del SAF. El diagnóstico requiere imagen documental o histológica en ausencia de vasculitis.

Son trombosis recurrentes, que en individuos de bajo riesgo resultan muy sugestivas de la entidad. El debut con el embarazo, puerperio o toma de anovulatorios obliga también a descartar su implicación.

Localización: Venosas (70%): profundas de EEII, porta, mesentérica, cerebrales. Arteriales (30%): cerebrales (ACM), coronarias, axilares, etc.

TROMBOSIS

Pérdida gestacional recurrente:manifestación obstétrica más frecuente.

Muerte fetal inexplicada del 2º y 3er trimestre: es la más específica del SAF.

CIR: complica un 30% de los pacientes con SAF. En un 18-45% de los SAF se asocia a una preeclampsia precoz severa. En estos casos, puede estar presente la secuencia hipoxia-hipoxemia-oligoamnios-alteraciones hemodinámicas, etc. por lo que el Doppler es un instrumento fundamental de estudio fetomaterno.

MANIFESTACIONES OBSTÉTRICAS

Trombosis vasos placentarios

Disminución perfusión placentaria

Infarto placentario

RCIU, DPPNI, PreeclampsiaMuerte fetal intraútero, aborto

Trombopenia: hallazgo frecuente (40-50%). Plaquetopenia leve/moderada, rara vez < 50.000/ mm3; rara vez requiere corticoides ó Ig.

Livedo reticularis: alteración cutánea más frecuente. Coloración rojoazulada retiforme sobre todo en EEII, por éstasis capilar secundario a obstrucción vascular.

Trastornos neurológicos: migrañas sobre todo; también corea, mielitis, amaurosis fugaz.

Síndrome antifosfolípido catastrófico: forma sistémica muy rara asocia insuficiencia renal distrés respiratorio, CID, infarto cardiaco, convulsiones y coma.

OTRAS MANIFESTACIONES

Forma grave de SAF. Aparición de IR, hipertensión

(frecuentemente maligna), SDR del adulto, TEP múltiple, confusión y desorientación que progresan a convulsiones y coma, IC e IAM

La mortalidad es de alrededor del 50%Diagnóstico (Diagnóstico (4criterios): 1. Trombosis vascular ≥3 órganos o

sistemas, 2. Menos de una semana, 3. Confirmación AP al menos en un

órgano4. Serología AAF.

N=15 Aparición durante el embarazo (n=7) y

puerperio (n=7) y tras legrado por aborto (n=1).

53% se asociaron a sd.HELLP La mortalidad materna fue del 46% y la

fetal del 54%.

Gómez Puertas JA, Cervera R, Espinosa G, Asherson RA. Catastrophic antiphospholipid syndrome during pregnacy and puerperium: maternal and fetal characteristics of 15 cases. Ann Rheum Dis. 2007; 66:740-6.

PRUEBAS DE COAGULACIÓN:PRUEBAS DE COAGULACIÓN:-Tiempo parcial de tromboplastina activada(APTT)-Tiempo de veneno de vívora de Rusell(dRWT)-Tiempo de caolín (KCT)

-Test de inhibición de tromboplastina tisular(TTIT)

PRUEBAS INMUNOLÓGICAS:Se utilizan para la detección de AAC de tipo IgG e Se utilizan para la detección de AAC de tipo IgG e IgM, y consisten habitualmente en técnicas de IgM, y consisten habitualmente en técnicas de ELISA-ELISA-ββ-2 glicoproteína-1 dependiente.-2 glicoproteína-1 dependiente.

20%(n=200) pacientes desarrollaron manifestaciones de SAF:

• Trombosis recurrente n=166 (16,6%)• Ictus 2,4%• ACV transitorio 2,3%• TVP 2,1%• TEP 2,1%

Tto pretombosis: 90 pacientes tomaban anticoagulantes orales y 49 AAS.

5,3% (53 pacientes): infecciones 21%, IAM 19%, ICTUS 13%.

Cervera R y cols. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period: a multicenter prospective stydy of 1000patients. Ann Rheum Dis. 2008.

MORBILIDAD:

MORTALIDAD

Control multidisciplinar fundamental Asesoramiento preconcepcional, ya que SAF:

Pérdida gestacional recurrente (80% feto vivo) Otras complicaciones obstétricas Riesgo trombótico En el puerperio más riesgo trombótico.

Evaluar los riesgos en función de las manifestaciones clínicas previas.

El riesgo puede manifestarse a pesar del tto. Complicaciones del tto (Heparina)

Mujer con SAF que desea gestar

Consulta preconcepcional Obstetra y Reumatólogo (iniciar AAS± HBPM)

Eco Tv para confirmar embrión vivo a 5ª -6ª sg

Iniciar el tratamiento con HBPM

Cuidados clínicos-Visitas prenatales cada 2-4 semanas.Controlar si muerte fetal, uterinas). Valorar crecimiento EHE, CIR . -Reumatólogo/ 2-4 semanas

Pruebas diagnósticas-Eco/3-4 semanas (OVF tambiénuterinas). Valorar crecimiento fetal y LA.-Control fetal semanal > 30 sg o antes si sospecha de IP.

Branch DW, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome: Obstetric diagnosis, Management, and controversies. Obstet Gynecol 2003;101:1333-44

TTPA prolongado Trombocitopenias (PTI) Vasculitis Microangiopatías trombóticas

(PTT/SHU,HELLP) CID Otros procesos tromboembólicos Infecciones Fármacos

Se han utilizado fundamentalmente dos tipos de fármacos:

1. Aquellos que disminuyen la respuesta inmunitaria y la formación de anticuerpos: CORTICOIDES, INMUNOGLOBULINAS Y PLASMAFÉRESIS.

2. Antiagregantes y anticoagulantes: HEPARINA Y AAS.

Es el agente de elección durante la gestación y el puerperio

(No interfiere con la lactancia) Tan eficaz y más segura que la heparina no

fraccionada (Muy bajo riesgo de trombocitopenia, osteoporosis y fracturas)

Monitorización: ▪ Si HBPM a altas dosis: niveles de anti-Xa

▪ Control de hemostasia y plaquetas (inicialmente cada 3 semanas).

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

ESCENARIO ESTRATEGIA

Asintomático(portadores de AAF) AAS a bajas dosis

Hta previa de morbilidad obstétrica sólo AAS a bajas dosis+HBPM profiláctica

Accidente vascular previo trombosis (arterial o venosa)

AAS baja dosis+HBPM terapeútica(considerar inmunoglobulinas o inmunosupresión en casos refractarios)

FIV en pacientes con AAF persistentemente positivos

AAS bajas dosis

Puerperio en pacientes con AAF persistentemente +

Anticoagulación postparto 6semanas

SAF catastrófico Terminar gestación, HBPM, esteroides, inmunoglobulinas, plasmaféresis…

Erkan et al. Management of the controversial aspets of the antiphospholipid syndrome pregnacies: a guide for clinicians and researchers. Rheumathology 2008; 47:iii23-iii27

PROFILAXIS

PESO (KILOS) < 50 50-90 >90 Profiláctica alta

ENOXAPARINA(Clexane®)

2000U/día 4000U/día 4000u/12 horas 4000U/12 horas

TINZAPARINA(Innohep®)

3500U/día 4500U/día 4500U/día 4500U/día

DALTEPARINA(Fragmin®)

2500U/día 5000U/día 5000U/día 5000U/día

TRATAMIENTOPeso (kilos) < 50 50-69 70-89 >90

ENOXAPARINA (Clexane®)

40mg/12 horas 60mg/12 horas 80mg/12 horas 100mg/12 horas

TINZAPARINA(Innohep®)

175U/Kg/24 horas 175U/Kg/24 horas 175U/Kg/24 horas 175U/Kg/24 horas

DALTEPARINA(Fragmin®)

5000U/12 horas 6000U/12 horas 8000U/12 horas 10000U/12 horas

SEGO 2008. Sindrome antifosfolipídico. www.prosego.com RCOG guideline ner 37 2004

1. aCL bajos persistentes+aborto recurrente: -No cumple criterios de SAF -Conducta: No requiere tto; o AAS a dosis bajas, aunque no

existe indicación estricta.2. AL+,ó aCL sin manifestaciones clínicas: -No cumple criterios de SAF. Presente en 1-7% de la

población sana. -Conducta: abstención con vigilancia estricta o AAS a

dosis bajas. Caso especial: AL persistentemente positivo o aCL a títulos

altos. Conducta: HBPM profiláctica + AAS bajas dosis + HBPM 6s puerperio.

3. SAF obstétrico sin trombosis sistémica:

-AAS preconcepcional-Añadir HBPM a dosis profilácticas cuando FCF+ en ecografía.-Mantener HBPM 6s puerperio.

4.Paciente con trombosis previa:-Sustituir anticoagulantes orales por HBPM terapéutica antes

de 5sg-Añadir AAS a bajas dosis por interés fetal

5. SAF con episodio trombótico durante la gestación:

-HBPM a dosis terapéuticas + HBPM 6s en puerperio.-Si se puede, aumentar dosis de HBPM o paso a

anticoagulación oral.6. Paciente sin hijos vivos a pesar de HBPM y

AAS bajas dosis.-Puede considerarse añadir Inmunoglobulinas iv,

preconcepcional con dosis mensuales hasta el parto (requiere manejo experto)

-No recomendación sistemática, puede ofrecerse, si pacientes “demandan” otras posibilidades.

Tratamiento de trombopenia Tratamiento de anemia hemolítica

asociada a SAF Tratamiento de brote de LES, en caso de

SAF asociado Tratamiento combinado en el SAF

catastrófico

Los cambios más importantes en la coagulación se dan inmediatamente después del parto.

HBPM

Dosis terapéuticasDosis alta

profiláctica

Parto

Sí inducción o cesárea

programada

Reducir a dosis

profilácticas

Enoxaparina:40mgEnoxaparina:40mgDalteparina: Dalteparina:

5000iu5000iuTinzaparina:50unidTinzaparina:50unid

/kg/kg

ANESTESIA REGIONAL

-Hasta 24 horas si dosis terapeúticas-Hasta 12 horas si dosis profilácticas

Suspender

En ausencia de complicaciones obstétricas, la gestación se mantendrá hasta alcanzar el término

Si inducción o CST electiva y en tto anticoagulante, la HBPM se reducirá a dosis tromboprofilácticas el día anterior para disminuir el riesgo hemorrágico y asegurar la peridural La anestesia puede administrarse si han

transcurrido más de 12h tras dosis profiláctica ó 24h de la terapéutica

Tras la retirada del catéter de peridural se puede reinstaurar la HBPM profiláctica a las 8h y la terapéutica el día siguiente.

Episodios repetidos de trombosis a pesar del empleo de ttos correctos

Hipertensión pulmonar HTA no controlable Antecedentes de trombosis previa en un

periodo inferior a 6 meses.

Desaconsejar la gestación en aquellas pacientes que tras ttos correctos no obtienen

fetos vivos.

En pacientes con SAF sin antecedentes trombóticos (y en ausencia de guías específicas al respecto), deberían recibir HBPM profiláctica.

Comenzar el primer día de la estimulación ovárica controlada

Suspender el día de la obtención de ovocitos

Reinstaurarse en asociación con AAS a bajas dosis inmediátamente tras la punción folicular

(nivel de evidencia IV,grado derecomendación C)

SEGO 2008. Sindrome antifosfolipídico. www.prosego.com

Bq:Bq: Homocisteína plasmática (<12µmol/L)

Inmunología:Inmunología: Anticardiolipina IgG (>10 GPL U/ml) y Anticardiolipina IgM (>7GPL U/ml)

Coagulación:Coagulación: Antitrombina III(19-35mg/dl), Anticoagulante lúpico (<1,2), Proteína S libre (57-112%), Proteína C (70-140%), APCR-Resistencia a prot C activada (negativo)

Genética:Genética: Cariotipo, Mutación gen G20210A de la trombina, Mutación gen C677T de la MTHFR, Mutación Factor V de Leiden.

Consulta preconcepcional (Obstetra y Reumatólogo),

iniciando AAS±HBPM según caso.

SAF es una causa tratable de pérdida gestacional

recurrente, teniendo un 80% de posibilidades de obtener

un feto vivo.

Ecografía TV 5-6sg para

confirmar embrión vivo,

en iniciar HBPM en su caso.

Si se va a realizar amniocentesis o biopsia corial, no se

suspende la administración de AAS, pero sí suspender

HBPM profiláctica 12h ó 24h si terapéutica.

Visitas prenatales cada 2-4s para vigilar viabilidad fetal

Diagnóstico precoz de preeclampsia y CIR (importante Doppler uterinas)

En casos de HBPM a dosis terapéutica, realizar niveles anti-Xa, coagulación y plaquetas cada 3 semanas.

En ausencia de complicaciones obstétricas mantener la gestación hasta el término.Via de parto exclusívamente por criterios obstétricos

Si cesárea electiva o inducción, reducir HBPM a dosis profilácticas el día previo

Anestesia intra/peridural posible a las 12h de HBPM profiláctica y 24h de la terapéutica.

Tras retirada de catéter epidural, HBPM profiláctica en 8h, y 24h si terapéutica.

GRACIAS