Antivirales
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CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADACURSO DE PREGRADO 2006DRA. ADRIANA PETINELLI ANTIVIRALES
Virus1 sólo tipo de ácido nucleico contenido en la cápside• Pueden o no poseer una envoltura lipoproteica• Utilizan los mecanismos de biosíntesis de la célula huésped para replicarse e inducir la síntesis específica de sus proteínas
Virus ADNVirus ARN
DesnudosEnvueltos
Los antivirales tienen capacidad limitada porque:
• Generalmente actúan sobre una proteína específica del virus
• El cambio de un solo nucleótico es suficiente para ocasionar resistencia viral
• Inhiben solamente la replicación activa (no eliminan el virus latente)
• No hay métodos exactos para medir sensibilidad in vitro
Pueden clasificarse según su estructura:
Virus ADN: penetran en el núcleo de la célula en donde el ADN es trascripto en el ARNm por la polimerasa del la célula huésped. El ARNm es traducido en proteínas específicas del virus
Virus ARN: la replicación en la célula huésped depende de enzimas del virión para sintetizar ARNm. El ARNm es traducido en varias proteínas específicas del virus incluyendo la polimerasa de ARN, que dirige la síntesis de más cantidad de ARN viralRetrovirus: poseen una transcriptasa inversa con actividad para hacer una copia de ADN de la plantilla de ARN viral
CD4 recombinante Enfuvirtida
AmantadinaRimantadina
AciclovirFoscarnetInhib transcrip reversa
Interferón Ribavirina
InterferónAmantadinaRimantadinaInhib proteasa
InterferónOseltamivir
Ciclo vital completo de un virus típico y sitios de acción de antivirales
Etapas de la replicación viral: AdhesiónPenetraciónPérdida del revestimiento Duplicación del genoma viralDuplicación de las proteínas viralesMontaje y acoplamientoLiberación
Fármacos contra virus herpes
Aciclovir y valaciclovir
M.A.: Análogo de guanosina. Se une a timidincinasa viral es activado por las células infectadas forma un complejo inactivo con la polimerasa viral y bloquea la síntesis de ADN.
200 veces > afinidad por la polimerasa viral que la humana
Valaciclovir se transforma rápidamente en aciclovir
Eficacia: infecciones graves por VHS 1, VHS 2, VV-Z (dosis más )
síntomas, tiempo de enfermedad, excreción del virus• Encefalitis herpética. • Herpes genital: primoinfección, recurrente y tratamiento supresor. Embarazadas: tto a partir de 36º semana de gestación• Varicela: embarazadas, adultos• Herpes Zoster graves• Zona oftálmico• Inmunodeprimidos
F.C.: Aciclovir: VO, parenteral, tópico. Valanciclovir: VO (se administra menos veces por día)Amplia distribución en los líquidos corporales (LCR, humor acuoso)Eliminación renal: filtración y secreción
E.A.: poco frecuentes. Tto local: Irritación. VO: N-V-D. Cefalea. RushA altas dosis: Nefrotoxocidad (IR). Neurotoxicidad (alt. de la conciencia, temblor, delirio)
I.A.: con drogas nefrotóxicas
Famciclovir y penciclovir
M.A.: Igual a aciclovir. Mayor concentración y por más tiempo en las células infectadas
Famciclovir se transforma rápidamente en penciclovir
Eficacia: similar a aciclovir
F.C.: Famciclovir: VO. Penciclovir: tópico. Resto similar aciclovir. Ventaja: se administran menos veces por día
E.A.: similar aciclovir
Ganciclovir y valganciclovir
M.A.: Igual a aciclovir pero por una modificación estructural es efectivo contra CMV
Valganciclovir se transforma rápidamente en ganciclovir
Eficacia: prevención y tto de infecciones por CMV en inmunocomprometidos (VIH, transplantados)RetinitisEnf gastrointestinal
F.C.: Ganciclovir: parenteral, tópico. Valganciclovir: VO.Los alimentos aumentan la BD. Eliminación renal (90%)
E.A.: mielosupresión: trombocitopenia (15-40%), leucopenia (5-20%), alt. GI (2%), alt. de las pruebas de función hepática
Foscarnet
M.A.: Inhibe la síntesis de ác, nucleico. Interactúa directamente con la polimerasa del virus Herpes, y con la transcriptasa inversa del VIH
Eficacia: infecciones por CMV resistentes a ganciclovir ó en pacientes con SIDA (mayor sobrevida). Infecciones por VHS y VV-Z rsistentes a aciclovir
F.C.: IVLos alimentos aumentan la BD. Eliminación renal (80%)
E.A.: IR (35-59%), Ca++, P+, Mg++, K+ (8-15%), cefalalgia (25%), temblor, irritabilidad, exantema, náuseas.No hay seguridad en el embarazo (teratogenia en animales)
Fármacos contra influenza A y B
Amantadina y rimantadina
M.A.: Bloquean la replicación del VIA por: inhibir la pérdida de la envoltura, alt. el ensamblado el virus
Rimantadina es un derivado de amantadina
Eficacia: profilaxis y tto de VIA 1 y 2 en individuos de alto riesgo que no se pueden vacunar o que la vacuna no fue eficaz. Evitar pandemias y brotes nosocomiales.
duración de la fiebre, síntomas en 1 ó 2 días
F.C.: Ambos VO. Amantadina: eliminación renal. Rimantadina: metabolismo hepático
E.A.: SNC (5-33%): nerviosismo, obnubilación, insomnio. GI: anorexia, náuseas. Reacciones neurotóxicas graves (convulsiones, delirio, coma). Menos frecuentes con rimantadina
Olseltamivir
M.A.: Bloquea la liberación del VIA y B. Inhibe la neuraminidasa
Eficacia: profilaxis y tto de gripe y gripe aviar.duración de enfermedad en 1 ó 2 días
F.C.: VO.Los alimentos reducen los E.A. GI. Eliminación renal
E.A.: Náuseas, molestias abdominales, vómitos (10-15% en tto) (5% en profilaxis)
Fármacos contra hepatitis viral
Rivabirina
M.A.: análogo de guanosina. Bloquea la replicación viral de virus ADN y ARN.
Eficacia: asociado a interferón para tto de VHC Ag y Cr
F.C.: Metabolismo hepático y eliminación renal
E.A.: anemia hemolítica, leucopenia. Obligan a suspender el tto en el 20% de pacientes con hepatitis por virus C
Interferón
Lamivudina
Otros antivirales
Adefovir
Entecavir
M.A.: análogo de adenosina. Actividad contra: hepadnavirus, retrovirus, herpesvirusM.A.: análogo de guanosina. Actividad contra: VHB, herpesvirus
Tto de VHC Ag y Cr y VHB (50% responden)
Tto de VHB Cr
Número de adultos y niños infectados con VIH/SIDA (OMS - 2005)
• África subsahariana = 38,6 millones• América del norte = 1,1 millones• América latina = 1,6 millones
Brasil 620.000México 180.000Colombia 160.000Argentina 130.000 (10.000 nuevos casos desde 2003)
ANTI-RETROVIRALES
Presencia de transcriptasa reversaPosibilidad de adquirir y alterar secciones génicas del huésped y presentación como oncogenesCapacidad de mutarPueden ser vectores de genes extrañosCapacidad de insertarse en la línea germinal del huésped
Características de los retrovirus:
II-Inhibidores de Proteasa
III. Inhibidores de la entrada viral
Abacavir (ABC)Didanosina (ddI)Lamivudina (3TC)
Estavudina (d4T)Emtricitabine (FTC)Zidovudina (ZDV o AZT)
Tenofovir (TDF)
Efavirenz (EFV)
Indinavir (IDV)RitonavirLopinavir + ritonavir (LPV/r)
Nelfinavir (NFV)Saquinavir (SQV)
Enfuvirtida o T-20
a) Análogos de nucleósidosI-Inhibidores de trascriptasa reversa
b) Análogos de nucleótidos
c) No nucleósidosNevirapina (NVP)
• Máxima y durable supresión carga viral• Restauración y/o preservación función inmunológica• Mejorar la calidad de vida• Reducción de mortalidad y morbilidad relacionadas al SIDA
Objetivos terapéuticos en VIH
CD4 (cel/mm3)<200 200−350
>350
Recomendación tratamientoTto independiente de estadío clínicoConsiderar tratamiento e iniciar antes de CD4 < 200 cel/mm3
No iniciar ttoWorld Health Organization 2006
Criterios para el inicio de la terapia ARV
AZT o d4T
Tratamiento ARV de primera línea para adultos y adolescentes
3TC o FTCNVP
EFVTDF o ABC
World Health Organization 2006
Toxicidad hematológica: supresión medular, más frecuente con AZT (anemia, neutropenia)
Disfunción mitocondrial: principalmente con INTRs, (acidosis láctica, toxicidad hepática, pancreatitis, neuropatía periférica, lipoatrofia, miopatía)
Toxicidad renal: Nefroliiasis, más frecuente con IDV. Necrosis tubular, asociada con TDF.
Alteraciones metabólicas: más frecuentes con IPs, (hiperlipidemia, acumulación grasa, resistencia a insulina, diabetes y osteopenia)
Reacciones alérgicas: rush cutáneo y reacciones de hipersensibilidad, más frecuentes con INNTRs pero también con INTRs, como ABC y algunos IPs.
E.A. frecuentes de ARVs