ANTIMICROBIANOS Sustancia producida por un microorganismo o elaborada en forma total o parcial por...
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ANTIMICROBIANOS
Sustancia producida por un microorganismo o elaborada en forma total o parcial por síntesis química, la cual inhibe el desarrollo o mata a otros microorganismos.
Producto sintetizado por microorganismos = ATB
Compuesto obtenido por síntesis química = QUIMIOTERAPICO
HISTORIA
• 1935 : Colorante rojo Prontosil (sulfanilamida)
• 1929 – 1940 : Fleming – Florey et al.
PENICILINA
• 1944 : ESTREPTOMICINA
Deben expresar las siguientes características:
a- Toxicicidad selectiva
b- Acción bactericida
c- No inducir resistencia
d- Permanecer estable en los líquidos corporales y
tener un largo período de actividad
e- Ser soluble en humores y tejidos
f- No inducir respuesta alérgica en el huésped
g- Tener un espectro de acción limitada
CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS
• ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semisintéticos
• EFECTO: Bactericida Bacteriostático
• MECANISMO DE ACCION:
• PARED CELULAR………………………….. Penicilinas Cefalosporinas • MEMB. CELULAR……………………Polimixina B – Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol • SINTESIS PROTEICA……………………….Macrólidos-Cloramfenicol Aminoglucósidos-Rifampicinas • ALTERACIONES DNA……………………..Quinolonas- Metronidazol • ANTIMETABOLITOS………………………Sulfas – Trimetoprim
• ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
Amplio
Intermedio
Reducido
• ESTRUCTURA QUIMICA: Beta-Lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas)
Macrólidos (eritromicina)
• Polipéptidos (Colistina)• Rifamicinas (Rifampicina)• Aminoglucósidos (Gentamicina)• Quinolonas (Norfloxaxina)• Sulfonamidas (Sulfamidas)• Fenicoles (CMP)• Tetraciclinas• Glucopéptidos ( Vancomicina)
MECANISMO DE ACCION
• Para que un ATB ejerza su ACCION, es
necesario que llegue al FOCO DE INFECCION
penetre en la célula bacteriana y alcance
intracelularmente la concentración necesaria
El ingreso puede ser por difusión o transporte activo y actúa en un sitio determinado de la estructura bacteriana (target o diana) específico para cada antibiótico
INHIBICION SINTESIS DE PARED
Proceso complejo de 4 etapas:
1. Formación del precursor n-acetil-murámico (Fosfomicina-Cicloserina)
2. Transporte del precursor (Bacitracina)
3. Formación del polímero lineal (Vancomicina)
4. Transpeptidación (beta-lactámicos)
Inhibición de la síntesis de PARED por bloquear transpeptidasas (PBP):
Actún solamente sobre el microorganismo que
está en fase de crecimiento. Gram (+) y (-)Interfieren en las uniones peptídicas para ir
formando el peptidoglicano, creando puntos de debilidad (inhiben transpeptidasas)
Favorecen la acción de las propias autolisinas bacterianas.
Ej: penicilina – ampicilina- cefalosporina de 1ra. y 2da. generación
DAÑO DE LA MEMBRANA CELULAR
Actúan desde el momento que el antibiótico se pones en contacto con el microorganismo. Especialmente para Gram (-).
Muy tóxicos : Polimixina B (uso local externo) – Colistina (inyectale)
Se unen a fosfolípidos de la membrana produciendo desorganización estructural, aumento de la permeabilidad y lisis celular.
Los antifúngicos polienos (anfotericina B, nistatina, ketoconazol), actúan a nivel de membrana pero se unen al ergosterol o inhiben su síntesis.
(Recordar que las bactrias carecen de esteroles en su membrana.)
• Los ATB que actúan sobre la pared
celular y la membrana citoplasmática,
tienen efecto BACTERICIDA
INHIBICION SINTESIS PROTEICA
TRADUCCION: es la formación del polipéptido para dar finalmente la proteína. Esta sección tiene tres etapas: iniciación – elongación – terminación
Ej.: sitio blanco a nivel de la subunidad 30S del ribosoma para Aminoglucósidos, y la subunidad ribosomal 50S para Cloramfenicol y Macrólidos (eritromicina-lincomicina)
(Recordar que el ribosoma bacteriano es 70S a diferencia del eucariota que es 80S)
INHIBEN FUNCIONES DEL DNA
Esta acción se realiza de 3 formas:
• Interfiriendo la replicación del DNA (Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la DNAgirasa))
• Impidiendo la transcripción (Rifamicinas.Inactiva la RNApolimerasa DNA dependiente, 1er, paso en la transcripción))
• Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales: ácido fólico (Sulfonamidas – Trimetoprim)
Mecanismos de modificaciones genéticas
• MUTACIONES
• MECANISMOS DE RECOMBINACION
Proveen las bases de la “variabilidad genética” en bacterias, que será seleccionada por las condiciones del medio
• La recombinación entre el gen transferido y el genoma de la célula huésped suele suceder en condiciones de gran homología entre ambos DNA
• Todos los mecanismos de transferencia genética funcionan unidireccionalmente.
RESISTENCIA BACTERIANA
Es la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa bacteriana a uno o varios antibióticos
• Primaria: natural o intrínseca. No existe blanco de acción para ese antibiótico en ese microorganismo
• Secundaria: es la que se origina por selección que produce el antibiótico a partir de una población bacteriana sensible
MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB
• Mutaciones cromosómicas puntuales: * genes pre-existentes - Eventos de ocurrencia espontánea, persistente y se transmite
por herencia - De un solo o varios pasos - Selección de mutantes resistentes a múltiple antibióticos
MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB
• Adquisición de nuevos genes:- Transformación (poca importancia clínica)
- Transducción (DNA plasmídico incorporado a un fago y
transferido a otra bacteria)
- Conjugación (Plásmidos R.)
- Transposición: (plásmido a plásmido; plásmido a cromosoma)
PLASMIDOS R
• Transportan genes de resistencia a los antibióticos, y con frecuencia varios genes de resistencia son transportados por un único plásmido R
• Algunos plásmidos R son el resultado de la selección por el antibiótico
• Determinante r agrupación de genes de resistencia del plásmido R (complejo de transposones)
• Factor de transferencia de resistencia región con genes involucrados en la transferencia de resistencia mediante conjugación
RESISTENCIA GENETICA
Figura 1
RESISTENCIA GENETICA
MECANISMOS DE RESISTENCIA
• INHIBICION ENZIMATICA (ß-lactamasas; transferasas
• ALTERACION DEL SITIO BLANCO ( Ribosoma –PBP)
• EFLUJO (Extracción del ATB)
• MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA (Porinas)
MECANISMOS DE RESISTENCIA EN ATB BETA-LACTAMICOS
1) PRODUCCION DE BETA-LACTAMASAS
2) ALTERACION DE (PBP)
- Reducción en la afinidad en las PBP pre-existentes
- Pérdida o aumento en la cantidad de PBP
- Aparación de PBP nuevas (ej PBP 2a)
3) ALTERACION DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA EXTERNA
4) EFLUJO
Figura 2
PARED: SITIO BLANCO DE ATB BETA-LACTAMICOS
Acción de la beta-lactamasa
ENZIMAS BETA-LACTAMASAS
• Enzimas presentes en microorganismos Gram (+) y (-)
• En Gram (+) son extracelulares, inducibles por la presencia del sustrato, tienen alta afinidad por este.(Ej beta-lactamasa para penicilinas y cefalosporinas)
• Su síntesis está mediada por plásmidos, transposones y genes cromosómicos
• En microorganismos Gram (-) son constitutivas y están unidas a la célula, baja afinidad por el sustrato. (Ej beta-lactamasa de espectro extendido ESBL)
• Mediadas por genes plasmídicos y cromosomas
• ß-lactamasas susceptibles a inhibidores de ß-lactamasas (ESBL)
PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibiótico
Figura 4
La modificación de las PORINAS de la membrana externa de los G (-)
Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta-lactámicoos, y así el antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP)
Figura 6
EFLUJOLA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ATB MEDIANTE UN MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP
Figura 5
AMINOGLUCOSIDOS:
Modificación del sitio blanco ribosomal; hidrólisis enzimática (estearasa);
Alteración de los sistemas de producción energética, cierra los canales iónicos, de modo que el ATB no puede ingresar al citoplasma
TECNICAS MOLECULARES PARA LA DETECCION DE RESISTENCIA
• Hibridación con sondas específicas
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Métodos por unión específica por complementariedad de bases
VENTAJAS
• Pueden obtenerse resultados directamente del aislamiento clínico
• Se evalúa el genotipo del microorganismo, mientras que las técnicas de sensibilidad sólo definen el fenotipo expresado
• La evaluación del genotipo, para algunos casos, es más rápida que el fenotipo, debido al crecimiento lento del microorganismo (ej Mycobacterium tuberculosis)
DESVENTAJAS
• Poca sensibilidad si hay pocos microorganismos en la muestra
• Se requiere un ensayo diferente para cada resistencia a antibiótico buscada
• La resistencia de un microorganismo a un antibiótico puede ser consecuencia de la combinación de varios mecanismos asociados
• No son de utilidad ante un mecanismo de resistencia no definido
• No existen normas para efectuar estos métodos genéticos
TEST DE SUSCEPTIBILIDAD A ANTIBIOTICO
• CUALITATIVOS:
Test por difusión con disco (antibiograma)
• CUANTITATIVOS ( CIM):
Test de dilución en Caldo o Agar