ANTIBIOTICOTERAPIA

Ha cambiado la mortalidad de los pacientes junto con la nutrición enteral.

En este momento hay serios problemas de resistencia bacteriana debido al uso indiscriminado de los antibióticos.

Hay muy pocos antibióticos con amplio espectro de actividad.

HISTORIA

Las penicilinas fueron las primeras en ser descubiertas, pero las sulfas fueron las primeras en ser utilizadas como antibióticos.

La penicilina se demoro desde 1928 hasta 1940 en ser sintetizada.

SULFAS- 1932 Gerhard Domagk- Tintura para ropa- Infecciones estreptocócicas- 1939 Premio Nobel de Medicina

PENICILINAS- 1928 Alexander Fleming Penicillium notatum, fue muy difícil extraer la penicilina de este hongo - 1940 Howard Florey, Ernest Chain

- Aislamiento y purificación de la molécula a partir de Penicillium chrysogenum -1941 Primer uso clínico -1945 Alexander Fleming, Howard Florey, Ernest Chain Premio Nobel de Medicina -Distribución en masa II Guerra mundial

AMINOGLUCOSIDOS Selman Waksman: primero en utilizar la palabra “antibiótico”

(sustancia que era capaz de inhibir otros microorganismos vivientes) 1943 Microorganismo activo contra bacilo tuberculoso 1944 Uso clínico de Estreptomicina en tuberculosis 1952 Premio Nobel de Medicina

MECANISMO DE ACCION-Inhibición de la síntesis de la pared celular-Inhibición de la síntesis de proteínas-Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos-Antimetabolitos

Inhibición de la síntesis de pared celularLos representantes mas importantes son los betalactamicos,: (penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, carbapenms)

-Glucopeptidos: Vancomicina, Teicoplanina-Polipeptidos: bacitracina, polimixina-Anti TBC: isoniazida, etambutol, etionamida

La pared celular de un Gram negativo tiene una capa delgada de peptidoglicano (polisacaridos y aminoácidos), membrana externa lipidica importante, espacio periplasmico alrededor del peptidoglicano y la membrana celular. Los Gram positivos tienen un peptidoglicano muy grueso, no tienen membrana externa, solo una membrana celular alrededor del Peptidoglicano.

Como los betalactamicos actúan a través de la unión a proteínas fijadoras de penicilina, su actividad final es la inhibición de la síntesis del peptidoglicano (internamente en el Gram negativo y externamente en el Gram positivo).

No hay ningún componente que las bacterias hayan desarrollado específicamente para combatir el antibiótico para no dejarse matar, son mecanismo adaptativos que ya tenia la bacteria y se utilizaban para otra cosa.

El antibiótico betalactamico actúa en la síntesis del peptidoglicano que es el que le da estabilidad a la pared bacteriana.

Las betalactamasas (casi no hay en los Gram positivos, en los Gram negativos esta en el espacio periplasmico) están en el espacio extracelular. La función de las betalactamasas es defender a la pared celular del ataque del antibiótico.

Peptidoglicano: es el principal componente estructural de la pared bacteriana, esta conformado por cadenas de 10(G-) a 65(G+) residuos disacáridos, en el se alternan moléculas de N-acetil-glucosamina con N-acetil-muramico con puentes cruzados formados por aminoácidos. Una pared se construye alargándose a través de la unión de esos disacáridos, dándole fortaleza a través de enlaces cruzados mediados por los aminoácidos.

El antibiótico betalactamico actúa en la interfase de los puentes cruzados entre los aminoácidos. La bacteria trata de producir una nueva pared, la cual resulta defectuosa porque no va a tener los aminoácidos que le den estabilidad y termina autodestruyéndose.

Proteína fijadora de Penicilina (PBPs): son transpeptidasas que catalizan la formación de puentes cruzados que le dan fuerza al Peptidoglicano. Es el blanco de algunos antibioticos. Hay 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. Las más importantes para la síntesis del Peptidoglicano son la 1, la 2 y la 3 en Gram -. Especialmente la 2 para lo Gram +.

Un betalactamico se une a las PBPs e inhibe su acción, por lo tanto no es posible que se formen los enlaces cruzados y el Peptidoglicano queda muy débil, las fuerzas osmóticas rompen la pared celular de la bacteria y la bacteria se muere. Antes de eso ha comenzado un proceso de auto lisis bacteriana.

Se necesita que las bacterias se estén multiplicando para que los antibióticos tengan más efecto.

Estos antibióticos son bactericidas

Inhibición de la síntesis de proteínas

Aminoglucosidos Tetraciclinas OxazolidonasCloramfenicol Macrolidos LincosamidasEstreptograminas

El aparato ribosimal esta formado por las subunidades 30S y 50S que juntos forman la subunidad 70S.

Existe un RNAm que necesita empezar a transcribirse desde su codon de iniciación, aparece primero la subunidad 30S (la mas importante) y se une con este codon de iniciación y se forma el complejo de iniciación, luego aparece la subunidad 50S y se comienza la transcripción completa de proteínas.

Cuando se interfiere con la subunidad 30S se le hace un daño mucho mayor a la bacteria porque la síntesis de la proteína se interrumpe muy tempranamente o se producen proteínas muy defectuosas. La bacteria sufre un daño pero no se mueren.

Son antibióticos bacteriostáticos (excepto los amino glucósidos).

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

-Quinolonas : se unen a las topoisomerasas-Rifampicina: se une a la polimerasa del RNA-Metronidazol: a traves de metabolitos toxicos que pueden destruir los acidos nucleicos de la bacteria causando su muerte inmediata.

Antimetabolitos

-Sulfonamidas (primeras en uso clínico): compiten con ácido p-aminobenzoico, impidiendo la síntesis de ácido fólico.-Trimetoprim: Inhibe Dihidrofolato reductasa. Se produce una inhibición sinergica con las sulfas para inhibir la formación de purinas. -Dapsona: su uso más importante es en lepra-Acido p-aminosalicilico: se utiliza como terapia de segunda línea en TBC

Para todo mecanismo de acción de los antibióticos las bacterias generan un mecanismo de resistencia:

-Pueden destruir o modificar el antibiótico como tal (betalactamasas)-Pueden modificar el blanco del antibiótico para que no tenga la misma afinidad

-Pueden transportar el antibiótico al exterior de la célula (quinolonas y tetracilcinas)-Alteran la vía metabólica. (trimetropin-sulfa)

¿COMO SELECCIONAR UN ANTIBIOTICO?

– Conocimiento de la flora bacteriana– Procedencia del paciente (comunidad u hospital)– Presencia de cuerpos extraños (por formación de biopeliculas y biofilms que

hacen que el antibiótico sea insuficiente como única herramienta para erradicar la infección)

– Localización de la infección ( en el SNC, próstata no penetran muy bien los antibióticos)

– Características farmacocinéticas del antibiótico– Severidad de la infección– Estado del paciente (si tiene características que puedan alterar la

farmacocinética del antibiótico) – Comorbilidad (si tiene falla renal no será lo mejor utilizar un amino

glucósido)– Efectos adversos propios del antibiótico– Resistencia bacteriana– Costo/efectividad (importante en el sistema de salud)– Espectro ajustado con cubrimiento de gérmenes probables: el de más

amplio espectro no es el mejor.

Antes de prescribir un antibiótico se deben tomar los cultivos necesarios para establecer el microorganismo y su perfil de resistencia.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DE ANTIBIOTICOS

FARMACOCINETICA

Es la disposición del medicamento en el organismo que se basa en una serie de fases por las cuales el tiene que transcurrir para cumplir su acción: absorción si es administrado por una forma diferente a la vía parenteral, biodisponibilidad, distribución, unión a proteínas, metabolismo y eliminación.

En el caso particular de los antibióticos el objetivo microbiológico es la erradicación bacteriana, micotica o viral. Para lograr este objetivo lo primero que se debe hacer es ajustar la dosis del fármaco para que tenga su máximo efecto con la mínima toxicidad. Para esto se debe conocer el microorganismo infectante mas probable, susceptibilidad, sitio de infección porque no todos los antibióticos penetran igual algunos sitios, factores locales (Ph, presión de oxigeno), factores del huésped (inmunocompetetne vs. inmunodeficiente), posibles eventos adversos

La grafica muestra la probabilidad del paciente de responder con una toxicidad mínima.

Absorción

En la vía endovenosa es rápida y completa; por vía oral, intramuscular o subcutánea la absorción puede ser lenta, errática o irregular, es mas difícil de predecir, no se usa en pacientes críticamente enfermos, hay un retardo para alcanzar la concentración pico, alcanzan menor concentración en términos generales. La elección de la vía depende de:

Tolerancia a vía oral Integridad del tracto gastrointestinal pH gástrico Administración concomitante de medicamentos Administración concomitante con alimentos

El efecto de primer paso es el metabolismo que sufre el fármaco antes de alcanzar la circulación sistemica, es un fármaco que antes de absorberse esta siendo eliminado. Ocurre en el hígado, diminuye la biodisponibilidad del fármaco.

Biodisponibilidad

Es la proporción del medicamento que alcanza el torrente sanguíneo. Si es administrado por una vía diferente a la intravenosa. Los fármaco administrados por vía IV tienen una biodisponibilidad del 100%.

Hay algunos antibióticos que si se prescriben por vía oral pueden llegar a tener una biodisponibilidad casi del 100%:

Fluconazol: 90% VO Metronidazol: 100% VO Trimetoprim Sulfametoxazol: 90-95%

Quinolonas: 90-95% Linezolid: 95% Cloramfenicol: 100%

Hay otros fármacos como la clindamicina que alcanzan por VO concentraciones mayores a las concentraciones sericas. Clindamicina en ampollas (600 mg), clindamicina en tabletas (300mg). ¿Por qué sucede esto?

Distribución

Tiene que ver hacia donde se dirige el fármaco con su unión a los lípidos. En la medida que sea mas liposoluble va a ser mas capaz de atravesar los tejidos. Si es mas hidrosoluble lo mas probable es que se quede en el torrente sanguíneo. Los antibióticos lipofilicos tienen muy buena penetración al SNC, al hueso y en general a los tejidos específicamente.

Depende de:-la unión a proteínas. Si tienen una unión a proteínas muy altas la fracción libre debe ser capaz de ejercer el efecto del fármaco.-El flujo sanguíneo a los tejidos ya que si no hay un flujo adecuado el fármaco no va a llegar-El pH: muy importante en los abscesos-Cambios en los compartimentos corporales: pacientes muy cargados de volumen tienen cambios en los compartimentos que hacen que la distribución del fármaco sea distinta-Perdida de las barreras o inflamación-Concentración en diferentes tejidos

El volumen de distribución (Vd) es un espacio virtual, y es el tamaño que necesitaría un compartimiento para contener el medicamento a una concentración similar a la plasmática. Vd= dosis / concentración plasmáticaLos fármacos con un Vd menor de 0.5 lts*kilo son muy activos en el torrente sanguíneo, por ejemplo para una bacteremia el tratamiento debe ser un betalactamico (vd=0,2) ya que va a tener su acción específicamente en el torrente sanguíneo. Fármacos con un al Vd tienen una mejor penetración a los tejidos.El Vd indica si el fármaco se extiende más allá del torrente sanguíneo pero no exactamente hacia adonde. Esto quiere decir puede haber un fármaco con un volumen de distribución muy alto pero no quiere decir que vaya a penetrar al sitio que necesitamos.

Metabolismo y Eliminación

El clearance o depuración es el volumen de sangre aclarada de fármaco por unidad de tiempo. Permanece constante cuando la distribución es completa, hay que tener en cuenta el concepto de estado estable de un fármaco que es aquel que se alcanza cuando han transcurrido 5 vidas medias, después de ese tiempo el fármaco se empieza a comportar en que la cantidad de medicamento administrado

es similar a la cantidad de medicamento eliminado, antes no. Cuando se administran dosis se carga se busca llegar al estado estable del fármaco mas rápido.La cantidad de fármaco removida es mayor cuando la concentración es mal alta. La mayoría de antibióticos se elimina por vía renal.

IV

Vida media es el tiempo que se demora un fármaco en disminuir su concentración plasmática a la mitad

VO

El Clearance mas importante ocurre a través del riñón, por procesos de filtración glomerular lo cual depende de la función renal del paciente, la excreción de los betalactamicos depende del mecanismo de secreción tubular ya que alcanzan concentraciones hasta 100 veces superior a la concentración serica.

Hay fármacos que necesitan ser ajustados a la función renal del paciente, esto se puede hacer disminuyendo la cantidad del medicamento que se va a administrar o prolongando los intervalos. Para calcular la depuración nos basamos en la ecuación de cockcrof y Gault (depuración ((140-edad)(peso))/72*creatinina serica).

La eliminación renal por lo general ocurre en el hígado. Se transforman a través del citocromo P450 (rifampicina induce al citocromo y hace que disminuyan las concentraciones de otros fármacos). Generan muchas interacciones medicamentosas. Puede ser a través de 2 fases: Fase 1: por mecanismos de oxidación, reducción e hidrólisis; Fase 2: por mecanismo de glucuronizacion y acetilacion.

De eliminación intestinal esta la azitromicina que se usa para el tratamiento de criptosporidiasis.

Otros como el alcohol se pueden eliminar por vía pulmonar y cutánea.

La vida media define los intervalos de dosis. A menor vida media, menor intervalo de dosificación. Penicilina tiene T1/2 de 20 min y tiene un intervalo de dosificación de 4 horas, Ceftriaxona tiene una T1/2 de 8 horas, se dosifica una vez al día.

Hacia las 5 vidas medias el fármaco comienza a comportarse con una vida media estable en la cual la dosificación y la eliminación son similares y permanece estable en el tiempo.

FARMACODINAMIA

Es la interacción entre la concentración del fármaco en el sitio de infección y su efecto antimicrobiano.

Para hablar del efecto antimicrobiano como tal debemos hablar de dos conceptos:

-Concentración Inhibitoria Mínima (CIM): es con la que se trabaja. Es una concentración bacteriostática, inhibe el crecimiento de las bacterias. Mínima concentración de un antibiótico necesaria para inhibir el crecimiento bacteriano (turbidez) tras un periodo de incubación de 16 a 20 horas a una temperatura de 35º -Concentración Bactericida Mínima (CBM): mata a las bacterias. Mínima concentración de un antibiótico necesaria para destruir el 99.9% de la población bacteriana tras un periodo de incubación de 16 a 20 horas a una temperatura de 35º

Una cosa es lo que se ve in vitro y otra es la que se ve in vivo. A veces son iguales, a veces son diferentes y se deben tener en cuenta las variables.

Hay que tener en cuenta otros parámetros farmacodinámicos como el área bajo la curva (AUC) que es la relación entre la Cmax y el tiempo, la relación del área bajo la curva con la concentración inhibitoria mínima (AUC:CIM), la concentración máxima con la concentración inhibitoria mínima (Cmax:CIM) y el tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima (T >CIM).

Los medicamentos como el Fluconazol o las Quinolonas tienen su mejor acción predeterminada por el área bajo la curva, entre mas grande esta área mejor va a ser su efecto. Otros como los amino glucósidos dependen de sus máximas concentraciones. Para los betalactamicos lo que importa es que la concentración siempre este por encima de la CIM.

Antagonismo, Sinergia, Indiferencia

Si no se exponen a un medicamento crecen muchoSi se les administra un medicamento A nada les pasaSi se les administra un fármaco B se disminuye la población de bacterias.Si se unen los fármacos A y B hay una reducción mucho mas importante del crecimiento bacteriano (sinergia)

Si se administra un fármaco C no pasa nadaSi se administra un fármaco D disminuye la población de bacteriasSi administro juntos el fármaco C y D disminuye la acción del fármaco D (antagonismo). En los antibióticos esto sucede con los fármacos que tienen el mismo mecanismo de acción.

Si se administra un fármaco E no pasa nadaSi se administra un fármaco F disminuye el crecimiento bacteriano.Si combino el fármaco E con el F el efecto va a ser el mismo que el que tenia el fármaco F solo (indiferencia)

Lo que se quiere en términos prácticos es tener sinergia y no tener antagonismo.

Estos parámetros dividen los antibióticos en dos grupos:

-Dependientes del tiempo: (betalactamicos, glucopeptidos) su mejor actividad depende del mayor tiempo que las concentraciones del fármaco permanezcan por encima del CIM. Para que se beneficien deben estar 4 veces por encima de la CIM pero por lo menos el 60% del intervalo de la dosis debe estar por encima de la CIM. Acá son importantes las infusiones de liberación continua.

-Dependiente de la concentración: (amino glucósidos, metroniddazol, quinolonas) a mayor concentración mayor efectividad, su problema es la toxicidad que pueden causar. Se formulan una vez al día y a las dosis máximas. No deben ser prescritos en infusión continua.

Efecto post-antibiótico: después de que una bacteria se ha expuesto a una concentración de antibiótico, aun si las concentraciones disminuyen por debajo de la CIM las bacterias se van a seguir muriendo porque las altera estructuralmente.

Efecto post-antibiótico leucocitario: la acción sobre la bacteria va acompañado con una mejor función del sistema inmune.

Efecto post-antibiotico sub MIC

-Concentracion preventiva de Mutación: se debe estar el 90% por encima de la CIM.

Los antibióticos deben utilizarse bien.