ANTIMICOTICOS

La diversidad de agentes antifúngicos disponibles en la terapéutica es mucho menor que la de los antibacterianos, debido fundamentalmente a que las infecciones bacterianas eran consideradas, hasta hace poco, más importantes que las desarrolladas por hongos; y porque, el descubrimiento de tales agentes se ha dificultado de sobremanera debido a la gran semejanza de las células fúngicas con las de organismos superiores. En el desarrollo de fármacos con actividad antifúngica se pueden considerar tres etapas.

Una primera que va hasta la década de 1950, en la cual se utilizaron tratamientos tópicos tradicionales que actuaban como exfoliantes químicos de la capa córnea (queratolíticos) y antifúngicos débiles. Entre los preparados de mayor uso destacaron el ungüento de Whiffield (ácido benzoico al 6% y ácido salicílico al 3%), colorantes fenólicos como la Tintura de Castellani (solución de fucsina al 0,3%) y ácido undecilénico al 5%.

Una segunda etapa, entre los años 1950 y 1980, en la cual se sintetizan los primeros antifúngicos de uso tópico y sistémico, como tolnaftato, griseofulvina, los imidazoles y los inhibidores de la síntesis de pirimidinas como 5-fluorocitosina y los poliénicos entre los que se encuentran Nistatina, Anfotericina B, Natamicina y Hamicina, que fueron desarrollados a principios de los años 1950.

La tercera etapa comenzó en la década del 80 con el desarrollo de los nuevos triazoles (Itraconazol, Fluconazol y Voriconazol), de nuevas formulaciones de antifúngicos poliénicos ya conocidos (anfotericina B liposomal, anfotericina B complejo lipídico, anfotericina B en dispersión coloidal, nistatina liposomal), de alilaminas (naftifina y la terbinafina), nuevas moléculas activas por vía oral y tópica frente a dermatofitos y otros antifúngicos de exclusivo uso tópico, como Ciclopirox olamina y Amorolfina.

En la actualidad la clasificación de los antifúngicos más usados en la terapéutica de las micosis se realiza atendiendo a su mecanismo de acción.

MICOSIS

Las micosis son las enfermedades producidas por hongos. Existen muchos tipos de hongos pero no todos afectan al ser humano. Los que habitualmente lo afectan, son aquellos que están acostumbrados a vivir en él. Si bien existen micosis superficiales y profundas, las que se ven frecuentemente en la consulta diaria son las primeras, que comprometen las capas superficiales de la piel.

MICOSIS SUPERFICIAL

Se denominan micosis superficiales a las infecciones de las mucosas, piel y anexos cutáneos (pelo y uñas), producidas por diferentes especies de hongos. El concepto de micosis superficial viene dado por la localización del proceso, que no va más allá del epitelio o capa más externa de la piel.

El hongo puede limitarse a la piel, pelo o uñas con escasa respuesta inflamatoria y provocando un problema fundamentalmente estético o bien puede en otras circunstancias ocasionar una respuesta inflamatoria, aguda o crónica, más o menos importante. Además a veces se producen reacciones alérgicas a los hongos provocando una lesión a distancia del lugar inicial de la infección.

Las manifestaciones clínicas pueden ser características y fácilmente reconocibles por el médico o ser difíciles de distinguir de otras enfermedades dermatológicas para cuyo diagnóstico es necesario hacer un examen de laboratorio.

MICOSIS PROFUNDAS

Las micosis cutáneas las podemos dividir en dos grandes grupos en primer lugar, las micosis superficiales o dermatomicosis o no invasivas, y en segundo orden, a las micosis profundas, las que se dividen en micosis cutánea invasiva y las micosis sistémicas. Las micosis cutáneas invasivas, como el caso de la esporotricosis, micetomas, cromormicosis, lobomicosis y ficomicosis (mucormicosis), resultan de la penetración directa del hongo en la epidermis, dermis y tejido celular subcutáneo viables. La diseminación se realiza por extensión contigua.

En nuestro medio la esporotricosis es la más frecuente, casi siempre es cutáneo-linfático y rara vez, produce un cuadro infeccioso pulmonar primario.

En cambio, las micosis sistémicas se inician con lesiones a nivel pulmonar por lo regular, y las manifestaciones clínicas pueden no sólo limitarse al pulmón, sino más bien, reflejan la diseminación a otras vísceras como el cerebro, aparato músculo-esquelético o piel. Las manifestaciones cutáneas se deben a fenómenos alérgicos o a la diseminación hematógena del hongo hacia la piel. Dentro del grupo de las micosis sistémicas, consideramos a lapPracoccidioidomicosis, Histoplasmosis, Blastomicosis, Coccidioldomicosis, Criptococosis, Candidiasis y Aspergilosis.

ANFOTERICINA B

La anfotericina B se obtiene del Streptomyces nodosus, es un macrólido poliénico anfótero (polieno porque tiene muchos enlaces dobles, macrólido porque tiene un anillo lactónico voluminoso de 12 o más átomos).

La anfotericina B es insoluble. Para uso sistémico (I.V.) se utiliza una preparación coloidal, es un polvo amarillo que contiene 0,8 mg de deoxicolato sódico por cada mg de anfotericina B, con un buffer de fosfato, todo esto se disuelve en solución de glucosa al 5%, no deben utilizarse soluciones de electrolitos, ácidas o con conservadores porque pueden causar la precipitación del agente.

Espectro antimicótico:

La anfotericina B tiene un amplio espectro antifúngico sobre micosis profundas o sistémicas, tanto producidas por hongos patógenos como Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Paracoccidioides braziliensis, Blastomices dermatitidis, Esporotrichum schenkii como las producidas por cepas oportunistas como Cándida albicans y otras cándidas, Aspergillus fumigatus, Criptococo neoformans y Cigamicosis (mucormicosis). Su actividad es limitada contra protozoarios como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. No tiene actividad contra dermatofitos, virus o bacterias. Es fungistática o fungicida según la concentración.

Resistencia micótica :

Se hallaron cepas mutantes sobre todo de Cándida albicans y Coccidioides inmitis, con disminución de sensibilidad a la anfotericina, algunas, no todas, tienen disminuido el ergosterol de las membranas celulares otras cepas resistentes tienen disminución de afinidad del ergosterol por la anfotericina.

Mecanismo de acción:

Los antibióticos poliénicos (Anfotericina B y Nistatina), se unen firmemente a los esteroles de las membranas celulares del hongo, principalmente al ergosterol, esta interacción de los polienos con los esteroles produce poros o canales en las membranas celulares, de este modo aumenta la permeabilidad celular y se pierden los componentes intracelulares principalmente cationes y daño celular irreversible.

La anfotericina B posee mecanismos antimicóticos adicionales como daño oxidativo de las células micóticas, y cierto aumento de la inmunidad celular del huésped.

Las bacterias no son sensibles porque carecen de ergosterol, que es esencial para que el agente se una a la membrana. La anfotericina puede unirse en grado variable al colesterol de las

células de mamíferos, siendo ésta una de las causas de toxicidad de este agente.

Farmacocinética (Absorción, metabolismo y excreción):

La anfotericina B se absorbe mal por vía gastrointestinal, la vía I.M. es irritante, por lo tanto la vía de elección es la I.V., generalmente por goteo lento. En algunos casos se puede usar la vía oral, para disminuir la colonización intestinal por Cándida. También en ocasiones se puede utilizar la vía intratecal (en cisterna magna y ventrículos laterales) en meningitis graves causadas por Coccidioides.

Circula en un 90-95% ligada a lipoproteínas. Es probable que se una a las membranas que contienen colesterol en los diferentes tejidos, lo cual trae numerosos efectos tóxicos.

Se desconoce la vía metabólica. Se excreta muy lentamente por riñón. El fármaco se elimina sin cambios en pacientes anéfricos o con hemodiálisis.

Las concentraciones de anfotericina B en líquidos pleurales, peritoneo, cavidad sinovial y humor acuoso se aproximan a 2/3 de la concentración plasmática. Atraviesa con facilidad la placenta.

Es poca la cantidad de anfotericina que se encuentra en humor vítreo, líquido cefalorraquídeo o líquido amniótico normal.

Por su extensa unión a los tejidos la anfotericina B tiene una

fase terminal de eliminación de aproximadamente 15 días.

Efectos adversos:

La anfotericina B produce irritación del endotelio venoso, dolor y tromboflebitis en el sitio de la inyección.

La anfotericina B puede producir numerosos efectos adversos, los más comunes son fiebre y azoemia. La fiebre y los escalofríos son los más frecuentes al comienzo del tratamiento debido a la capacidad del fármaco de liberar interleukina 1 (pirógeno endógeno) y factor de necrosis tumoral de monocitos humanos. Con frecuencia la reacción comienza 1-2 hs. después de la infusión y se prolonga por 3-4 hs., la hipertermia puede ser precedida por disnea y taquicardia.

Trastornos renales: el 80% de los pacientes sufre deterioro renal (azoemia), la toxicidad es dosis dependiente y se potencia con otros agentes nefrotóxicos como aminoglucósidos o ciclosporina. La anfotericina B produce cristaluria, cilindriria, aumento de uremia y creatininemia, hipopotasemia y acidosis tubular. El daño histológico es permanente en los túbulos renales, aunque las alteraciones funcionales permanentes son raras en pacientes con función renal normal antes del tratamientos, salvo que las dosis diarias sean mayores a 3 g en una adulto. Se deben adecuar las dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Trastornos hematológicos: Con bastante frecuencia se observa anemia normocítica hipocrómica y disminución de glóbulos rojos, asociada a bajas concentraciones de eritropoyetina. Puede aparecer leucopenia leve o trombocitopenia.

Trastornos generales: Anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y calambres abdominales, escalofríos, cefalea, fiebre, convulsiones y dolores musculares.

Algunos de los efectos colaterales son debidos a la disminución del potasio plasmático, producido por la anfotericina y pueden ser corregidos con potasio

suplementario.

Tipos de Anfotericina B

o Anfotericina B deoxicolato (DOC) Convencionalo Anfotericina B complejo lipídico (ABCL)o Mejor toleranciao Menor nefrotoxicidado Anfotericina B liposomal (ABL)

Usos terapéuticos:

La anfotericina B es una droga tóxica, pero la más eficaz para las micosis sistémicas graves que antes eran mortales.

La anfotericina B iv. es la droga de elección para todas las micosis sistémicas patógenas u oportunistas como por ejemplo mucomicosis, aspergilosis invasora, esporotricosis extracutánea y criptococosis.

Aunque los azoles son agentes útiles en las blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis y paracoccidiodomicosis, se prefiere la anfotericina, cuando estas infecciones son rápidamente progresivas o el huésped es inmunodeprimido o cuando afectan el SNC.

En las meningitis por Cándida o criptococo se as ocia la Anfotericina B + Fluocitosina, para retardar el desarrollo de resistencia y permite el uso de menores dosis de anfotericina con menores riesgos de nefrotoxicidad.

La anfotericina B una vez por semana se utiliza para prevenir la recidiva de criptococosis o histoplasmosis en pacientes con SIDA.

La anfotericina tópica solo es útil en candidiasis cutánea, los comprimidos orales se utilizan para disminuir la colonización intestinal de Cándidas.

El ketoconazol no debe asociarse a la anfotericina B porque se produce antagonismo.

El tratamiento con anfotericina es prolongado, generalmente 6-10 semanas y según la severidad hasta 3-4 meses. La administración de hidrocortisona puede reducir los escalofríos y la fiebre que se presentan en algunos pacientes. El uso empírico de anfotericina B se ha convertido en necesario en pacientes con infecciones graves a gérmen desconocido y con severo compromiso inmunológico. En general, los pacientes que necesitan anfotericina B, deben hospitalizarse, son necesarios además controles de laboratorio como hemograma, uremia, creatinemia, potasemia, 2-3 veces por semana.

NISTATINA

Es un poliénico que solamente se utiliza como tratamiento local (cutáneo, vaginal u orla) para candidiasis pues por su alta toxicidad no se utiliza por vía sistémica.

No se absorbe por piel ni tracto gastrointestinal.

Los efectos adversos se presentan solo ocasionalmente y son leves: sabor amargo, náuseas, alergias.

En caso de candidiasis oral o esofágica se emplea una suspensión de 100.000U/ml cuatro veces al día, utilizándose como colutorio y tragando la solución a posteriori.

En piel se coloca dos veces

IMIDAZOLES Y TRIAZOLES

Los antimicóticos azólicos incluyen dos clases generales que son los imidazoles y los triazoles. Ambos comparten el mismo espectro y mecanismo de acción contra los hongos. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroides en el ser humano, que los imidazoles. Ante las ventajas mencionadas, están en fase de síntesis y estudio nuevos congéneres predominantemente triazoles y no imidazoles. De los fármacos distribuidos en Estados Unidos, los siguientes son imidazoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol y fluconazol. La estructura triazol es la siguiente:

Actividad antimicótica.

Los métodos para valorar la sensibilidad a los antimicóticos azólicos han sido inútiles para saber que especie de hongos reaccionarán a ellos A pesar de que los fármacos individuales poseen su propio espectro, los azoles como grupo han tenido actividad eficaz contra Cándida albicans, Cándida tropicalis, Cándida glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immtis y hongos de la tiña (dermatofitos) en seres humanos. La sensibilidad es intermedia en casos de especies de Aspergillus. Al parecer son resistentes Cándida krusei y los agentes de mucormicosis. Los productos azólicos no tiene actividad antibacteriana o antiparasitaria útil, con la excepción posible de los efectos antiprotozoicos contra Leishmania major.

Mecanismo de acción.

El principal efecto de los imidazoles y triazoles, a las concentraciones que se alcanzan durante el uso sistémico, es la inhibición de la esterol 14-α-desmetilasa en los hongos, que es un sistema de enzimas que depende de citrocomo P450 de microsomas. De ese modo, imidazoles y triazoles entorpecen la biosíntesis de ergosterol en la membrana citoplasmática y permiten la acumulación de los 14-α-metilesteroles (Vanden Bossche y col., 1995). Estos metilesteroles pueden alterar la disposición intima (empacamiento) de las cadenas acil de fosfolipidos y con ello alterar las funciones e algunos sistemas enzimáticos de la membrana como ATPasa y enzimas del sistema de transporte electrónico, y de este modo inhibir la proliferación de los hongos.

Algunos azoles, como el clotrimazol, incrementan directamente la permeabilidad de la membrana citoplasmática del hongo, pero las concentraciones necesarias para este fin quizá se obtengan solo con uso local.

Las cepas de Cándida albicans y Cándida glabrata resistentes a los compuestos azólicos, se han obtenidos d enfermos de SIDA con candidiasis bucofaríngea y en un caso, en la orina. La falta de respuesta clínica guarda relación con mayor sensibilidad in vitro. La información es escasa, pero se ha dicho que interviene como factores que contribuyen a la resistencia a los compuestos azólicos una menor concentración intracelular dl fármaco, producción excesiva de 14-α-desmetilasa, alteración de la 14-α-desmetilasa, y mutación

concomitante de la desaturasa C5-&. Una observación frecuente es la resistencia cruzada entre los productos azólicos.

ECONAZOL

El econazol, que es el derivado de cloro de miconazol, posee la estructura siguiente:

El econazol penetra fácilmente al estrato corneo y aparece a concentraciones eficaces hasta la capa media de la dermis. Sin embargo, en sangre de absorbe menos de 1% de la dosis aplicada. En promedio, 3% de personas a quienes se aplica el econazol muestran eritema al ardor, sensación punzante o pruriginosa.El nitrato de econazol (Spectazole) se distribuye en la forma de crema hidromiscible (1%) y se aplica 2 veces al día.

CLOTRIMAZOL

El compuesto en cuestion tiene la siguiente estructura:

La absorcion del clotrimazol es menor de 0.5% despues de aplicarlo en la piel intacta; en la vagina es de 3% a 10%. Incluso 3 dias despues de administrarlo en vagina, persiste el efecto fungicida. La puequeña cantidad que se absorbe es metabolizada en higado y excretada por bilis.En una pequeña fraccion de los pacientes que reciben clotrimazol en piel puede surgir sensacion punzante, eritema, edema, vesiculas, descamacion, prurito y urticaria.

Aplicaciones terapéuticasEl clotrimazol se distribuye en forma de crema, locion y solucion al 1%,crema o tabletas vaginales al 1% y trociscos de 10 mg. En piel se hacen las aplicaciones 2 veces al dia. En vagina los regimenes incluyen colocacion de una tableta de 100 mg una vez al dia a la hora de acostarse, durante 7 dias; una tableta de 500 mg aplicada una sola vez o 5 g de crema una vez al dia, durante 7 a 14 dias. En mujeres no embarazadas, cabe utilizar 2 tabletas una vez al dia de 100 mg, por 3 dias. Los trociscos deben disolverse lentamente en la boca 5 veces al dia, durante 14 dias.

Ketoconazol

El ketoconazol oral posee capacidad terapéutica amplia en el tratamiento de diversas micosis superficiales y sistémicas. Su formula estructural es la siguiente:

Absorción, distribución y eliminación.

La absorción del ketoconazol oral varía de una persona a otra. Se necesita un medio acido para que se disuelva el fármaco y por ello la biodisponibilidad disminuye extraordinariamente en personas que ingieren fármacos de bloqueo de receptores H2-histaminergicos como cimetidina, ranitidina o famotidina. La administración simultánea de antiácidos también puede disminuir la absorción, pero la ingestión de alimentos no poseé efecto notable alguno en la concentración máxima del medicamento que se alcanza en plasma. Después de consumir dosis de 200, 400 y 800 mg, las cifras plasmáticas máximas del fármaco son 4, 8 y 20 ug/ml, aproximadamente. La vida media del producto aumenta con la dosis y puede llegar a siete u ocho horas si esta es de 800 mg. El keteconazol se metaboliza en forma extensa y los productos inactivos aparecen en las heces. Las concentraciones de un medicamento activo en la orina son pequeñísimas. En sangre, 84% del ketoconazol se liga a proteínas plasmáticas, en particular albumina, 15% se une a eritrocitos y 1% circula en forma libre. La hiperazoemia, hemodiálisis o diálisis peritoneal no cambian el metabolismo del fármaco. La moderada

disfunción hepática no ejerce efecto alguno en la concentración de ketoconazol en sangre.

El ketoconazol llega eficazmente a los queratinozitos, su concentración en líquido vaginal es similar al del plasma. La cifra del fármaco en LCR, en sujetos con meningitis nicótica, es menor de 1% de la concentración total en plasma.

La inducción de la actividad de encimas microscópicas hepáticas por parte de la rifampicina y tal vez por la fenilhidantoina acelera la eliminación metabólica del ketoconazol y las concentraciones de el pueden disminuir más de 50%. El fármaco hace que aumenten las cifras plasmáticas de ciclosporina por que uno y otro son metabolizados por la encima CYP34A4 del sistema del cicotromo P450. El ketoconazol también incrementa los valores hemáticos de terfenadina y astemizol, lo que puede disminuir la conducción cardiaca, prolongar el intervalo QT y causar a veces taquicardia ventricular polimórfica letal. También puede intensificarse el efecto anticoagulante de la warfarina.

Aplicaciones terapéuticas.

El ketoconazol (NIzoral) es eficaz en blastomicosis, histoplasmosis, occidioidomicosis, pseudoalesteriasis, paracoccidioidomicocis, tiñas, tiña versicolor, candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por Cándida y candidiasis de boca y esófago. Su eficacia es escasa en sujetos inmunodeficientes y en meningitis. La dosis habitual en el adulto es de 400 mg orales, una vez al día. Los niños pueden recibir 3.3 a 6.6 mg/kg/día. El tratamiento dura cinco días en caso de vulvovaginitis por cándida, 2 semanas en esofagitis por cándida.

Efectos adversos

Los más frecuentes son náuseas, anorexia y vómitos y son dosis dependientes (10% de los pacientes), se los puede reducir administrando la dosis con alimentos, al acostarse o en dosis divididas. Un 4% de pacientes puede sufrir reacción alérgica. Como vimos, el ketoconazol inhibe la síntesis de esteroides del hongo y de células del paciente en menor grado, mediante la inhibición de enzimas dependientes del citocromo P450, cerca del 10% de las mujeres presentan irregularidades menstruales, en los hombres se ha observado ginecomastia, disminución de la libido y la potencia. Dosis de 400 mg/día pueden causar disminución de los niveles plasmáticos de testosterona, c-17ß-estradiol libres, también puede disminuir la hidrocortisona plasmática estimulada por ACTH. Se han evaluaron

dosis de 800-1200 mg/día para inhibir la liberación de hidrocortisona en pacientes con Cushing o la de testosterona en pacientes con carcinoma prostático. En pacientes en condiciones de stress (traumatismos, grandes quemaduras, cirugía) es prudente suspender el ketoconazol para evitar la aparición de enfermedad de Addison. Un 5-10% de pacientes pueden sufrir aumento de aminotransferasa plasmática que ceden espontáneamente. Es poco frecuente la aparición de hepatitis sintomática, pero es potencialmente grave, los síntomas son semejantes a los de la hepatitis A, aunque también puede aparecer un cuadro colestásico o mixto. En casos de sospecha de afección hepática deben hacerse controles estrictos. El ketoconazol es teratogénico en ratas (produce sindactilia), por lo que está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, debido a que se elimina por la leche materna.

MICONAZOL

Es también un derivado imidazol, aunque además de la vía tópica viene una forma i.v. de administración, no se utiliza en la actualidad por sus efectos tóxicos y debido a la aparición de agentes más potentes y con menos efectoscolaterales.

ITRACONAZOL

El itraconazol es un triazol emparentado con el ketoconazol, también se administra por vía oral (o tópica), posee menos efectos colaterales y más amplio espectro. Este agente es especialmente activo contra Aspergillosis y esporitricosis linfocutánea.

Farmacocinética: La absorción por vía gastrointestinal es mejor con alimento (un 30% menos en ayunas), la administración debe ser crónica, se consiguen las concentraciones plasmáticas máximas luego de 13 días. Alcanza altas concentraciones en los tejidos. No se detecta droga activa en orina ni en LCR. La inducción enzimática por rifampicina, disminuye la concentración plasmática de itraconazol. No interacciona con ciclosporina, a diferencia de ketoconazol.

Aplicaciones terapéuticas: Posee las mismas indicaciones que el ketoconazol (coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis,

histoplasmosis, muguet bucal y esofágico y tiña versicolor), a diferencia del ketoconazol es activo contra Aspergillus y esporotricosis linfocutánea.

Efectos adversos: Es bien tolerado en dosis de 200 mg. Pueden aparecer náuseas vómitos en un 10-15% de los pacientes. Otros efectos colaterales menos frecuentes son: erupciones cutáneas, prurito, debilidad, mareos, vértigo, parestesias, impotencia. A diferencia del ketoconazol estos triazoles nuevos (itraconazol y fluconazol) parecen afectar poco el eje funcional hipófisis-testículo-adrenal. Este agente no se recomienda durante el embarazo y la lactancia.

FLUCONAZOL

Farmacocinética Se administra por vía oral o i.v. La absorción por vía gastrointestinal es casi completa, se obtienen las mismas concentraciones plasmáticas que por vía i.v. Su biodisponibilidad no se altera por alimentos ni por la acidez gástrica. Difunde a todos los líquidos del organismo, esputo, saliva. Al LCR llega una concentración del 50-90% de la plasmática. En saliva, uñas y secreciones vaginales se hallaron concentraciones fungicidas de fluconazol. A diferencia del ketoconazol no es ampliamente metabolizado y el 90% de una dosis se elimina sin cambios en orina, la larga vida media (25 hs.) sugiere que existe algún mecanismo de reabsorción tubular renal.

Usos terapéuticos:

El fluconazol está indicado en infecciones sistémicas severas, incluyendo meningitis criptocóccica, candidiasis vaginal, mucosa o sistémica en pacientes normales e inmunocomprometidos. El fluconazol se presenta en cápsulas de 50 mg para el tratamiento de candidiasis oral o de mucosas, muchos pacientes responden al tratamiento local, sin embargo el fluconazol es en este caso una droga de segunda línea para candidiasis oral refractaria. También hay cápsulas de 150 mg, recomendadas para el tratamiento en una sola dosis de candidiasis vaginal y cápsulas de 200 mg para el tratamiento de candidiasis sistémica o criptococosis. También se presentan preparados de 200 mg de fluconazol para administración i.v. La dosis diaria para adultos oscila entre 100-400 mg, para niños es de 1-6 mg/kg dependiendo de la indicación. En la actualidad este agente es útil en las candidiasis oral y esofágica en pacientes con SIDA, con tratamiento anticanceroso o en inmunodeprimidos. Es de utilidad en las meningitis criptocóccica en pacientes inmunodeprimidos. También es útil en la prevención de la recidiva de meningitis criptocóccica en pacientes con SIDA, luego del tratamiento i.v. con anfotericina se continúa con fluconazol oral 100 mg/día. Se puede utilizar en forma profiláctica para prevenir infecciones micóticas superficiales o sistémicas en pacientes con trasplantes de médula ósea. Se vio que el fluconazol es una alternativa de la anfotericina B para el tratamiento primario de la meningitis criptocóccica en pacientes con SIDA.

Efectos colaterales: Los más comunes (2-6%) son náuseas, cefalea y dolor abdominal. Hasta la fecha no se han observado afecciones hepáticas producidas por este agente. Se observó que a diferencia del ketoconazol no interfiere con la síntesis de esteroides endógenos, tampoco inhibe le metabolismo hepático de otras drogas. Embarazo: no se han registrado efectos fetales adversos en animales de experimentación, pero no se recomienda su utilización en el embarazo. No se recomienda tampoco durante la lactancia.

FLUOCITOSINA

La 5-fluocitosina es una pirimidina fluorada relacionada con el fluoruracilo (antineoplásico).

Mecanismo de acción: Los hongos susceptibles desaminan la 5-fluocitosina a 5- fluoruracilo, que es un antimetabolito potente. El 5-fluoruracilo se metaboliza a 5- fluoruridílico, éste se incorpora al RNAt e inhibe la timidilato sintetasa, deteriorando la síntesis del DNA. Las células de los mamíferos no convierten grandes cantidades de fluocitosina en 5-fluoruracilo, esto es fundamental para la acción selectiva sobre los hongos.

Actividad antimicótica: La fluocitosina es activa contra Crytococcus neoformans, Cándida, Torulopsis glabrata y los agentes de la cromomicosis.

Resistencia micótica: Generalmente es secundaria, surge durante el tratamiento y puede aparecer cuando se utiliza la fluocitosina como monodroga, sobre todo cepas de Criptococcus y Cándida. El mecanismo puede ser la pérdida de la permeasa necesaria para el transporte de la citosina dentro del hongo o disminución de la actividad de otras enzimas.

Farmacocinética: Se absorbe bien por vía oral. Tiene amplia distribución en el organismo, se une poco a proteínas plasmáticas, el 80% de la dosis se elimina sin cambios por orina, por filtración glomerular. Su vida media es 3-6 hs., en insuficientes renales puede prolongarse hasta 200 hs., debiendo adecuarse las dosis en estos casos. La fluocitosina

penetra al LCR y humor acuoso. La fluocitosina se administra por vía oral, se presenta en cápsulas de 250-500 mg que pueden administrarse cada 6 hs., no existen preparados para administración parenteral.Efectos adversos: La fluocitosina puede producir depresión de la médula ósea, leucopenia, anemia y trombocitopenia. Los pacientes son más propensos si están bajo tratamiento mielodepresor. Otros efectos: Diarrea, náuseas, vómitos, enterocolitis. Parte de los efectos colaterales pueden ser debidos a la conversión, por la flora microbiana del huésped, de la fluocitosina a 5-fluoruracilo. Un 5% de los pacientes puede presentar aumento de las enzimas hepáticas y hepatomegalia que desaparecen al suspender la droga. La toxicidad es más frecuente en pacientes con SIDA o insuficiencia renal (incluyendo los que reciben conjuntamente anfotericina B).

Usos terapéuticos:La fluocitosina se utiliza combinada con anfotericina B, es menos tóxica y puede administrarse por vía oral, sobre todo en las meningitis criptocóccica. La cromoblastomicosis era la indicación más importante, la aparición de rápida resistencia ha restringido su uso como monodroga.

Terbinafina

La terbinafina es una alilamina con estructura siguiente:

El mecanismo de acción de este medicamento es semejante al de la naftifina (balfour y col., 1992). La crema de terbinafina se aplica 2 veces al día y es eficaz en las tiñas corporal, crural y de los pies. La terbinafina es menos activa contra especies de Candida y Malassezia furfur, pero la crema también puede utilizarse en candidiasis cutánea y tiña versicolor. En estudios en Europa, al parecer la terbinafina oral pudo combatir la dermatofitosis y algunos casos de onicomicosis.