Anti Fungi Cos

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

Las infecciones por hongos han sido,hasta hace muy pocos años, una parte dela patología infecciosa a la que se le dabamuy poca importancia, debido a que ennuestro medio eran prevalentes solo lasmicosis endémicas tropicales y lascutáneas. Mas en los últimos años, debidoal uso de fármacos inmunodepresores, yal VIH-SIDA, se ha hecho más común elaparecimiento de las micosis sistémicas oinvasivas causadas por hongos multire-sistentes. Esto ha obligado, en la últimadécada, a un gran desarrollo de nuevosfármacos antifúngicos.

LOS POLIENOS.

Se han desarrollado muchos antifúngi-cos derivados de los polienos, de loscuales son los más importantes, la anfo-tericina B y la nistatina. La anfotericina B,es un derivado de la fermentación delStreptomyces nodosus y la nistatina delStreptomyces noursei.

Estructura química.

Los polienos son moléculas anfipáticas (estructuras con funciones opuestas) queposeen una región hidrofílica, compuestade anillos macrólidos, donde se halla unnúmero variable de grupos hidroxílicos; yde una región hidrofóbica donde se hallaun número variable de enlaces covalentesconjugados. Se los llama polienos por lapresencia de estos enlaces covalentes,que son de cuatro en la nistatina (tetraeno) y de siete en la anfotericina B(heptaeno).

La anfotericina B es una sustancia insolu-ble en agua por lo que se formula enuna suspensión micelar de 50mg deanfotericina y 41mg de desoxicolato.Actualmente se han desarrollado formu-laciones lipídicas como la anfotericina Bliposomal, complejo de anfotericina B consulfato de colesteril y el complejo lipídicode anfotericina B.Ver Figura 1

Mecanismo de acción

Los polienos se unen al ergosterol de lamembrana plasmática del hongo, resul-tando en la producción de poros acuososconsistentes de un anillo de ochomoléculas de anfotericina B, ligadoshidrofóbicamente a los esteroles de lamembrana. Esta configuración afecta lapermeabilidad de la membrana con la sal-ida de los componentes celulares y la

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

38

Antifúngicos

COOHOH OH OH OH OH

OH

OHOH

OH

H

NH2OH

O O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

OH OH OH

OH

OH

OH

OH

COOHOHO O

O

OH

HH

HH

HH H H

HH

H

H

CH3

CH3

CH3

NH2CH3

Figura 1. Estructura química de:A). anfotericina-B y B). Nistatina

B

A

consecuente muerte del microorganismo.

Espectro antifúngico

La anfotericina B es un fármaco fungicidaque actúa sobre la mayor parte de lascepas de Candida a excepción de C. lusi-taniae y cierta tolerancia con C. lypoliti-ca, C. guilliermondi y C. parapsilosis.También actúa frente a C. neoformans,Aspergillus, Zygomicetes, Trichosporon,M. furfur, y S. Schenckii. Tiene una exce-lente cobertura contra las micosisendémicas como H. capsulatum, B. der-matitidis, C. immitis, P. brasilensis y losagentes de la feohifomicosis.La nistatina tópica tien un espectro deacción limitado a las infecciones muco-cutáneas causadas por Candidas spp yen especial C. albicans .

Mecanismos de resistencia

A pesar del uso de los polienos por másde 35 años en el mercado, la resistenciaa estos compuestos es muy rara. Se creeque el probable mecanismo se halla enrelación a la selección natural de célulasresistentes presentes en pequeña canti-

dad en la población fúngica. El mecanis-mo sería por modificación de losesteroles a los que se fijan los polienos,creando una baja afinidad al objetivo ter-apéutico. Se han hallado cepasresistentes de C. lusitaniae, C. guillier-mondi y C. glabrata. También se handescrito hongos con resistencia naturala los polienos como: Ps boydii, los cau-santes del micetoma, la hialohifomicosis,los causantes de la cromoblastomicosis,y algunos dermatofitos.

Farmacocinética

Los polienos tienen escasa absorción porel tracto gastrointestinal, por lo que sehan desarrollado solo formulaciones par-enterales. La farmacocinética diferenciadade los cuatro derivados de anfotericina B,permite la posibilidad de modificar ladosis del antifúngico al combinarlos conestructuras lipídicas para de esta maneradisminuir la toxicidad y aumentar su vidamedia. El metabolismo y la eliminación semantienen de igual manera con las for-mulaciones lipídicas de anfotericina. VerTabla 1.


39

POLIENOS

Anfotericina BDesoxicolato

Anfotericina BComplejo Lipídico

Anfotericina BDispersión Coloidal

Anfotericina BLiposómica

Pico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen deDistribuciónMetabolismoEliminación

2mg/L (50 mg IV)24 h> 90%4 L/kg

Degradación TisularRenal 3%Biliar 15%

1,7mg/L( 5mg/kg)173 h> 90%4 L/kg

Degradación tisularRenal 3%Biliar 15%

0,6mg/L(1mg/kg)40 h> 90%4 L/kg


15mg/L(2mg/kg)8-9 h> 90%4 L/kg


Tabla 1. Características farmacocinéticas de los polienos.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la adminis-tración de los polienos se los puededividir en agudos y tóxico- tisulares.Los efectos agudos están ligados a laperfusión de la anfotericina y se presen-tan como:1. Respuesta inflamatoria en más de la

mitad de los pacientes, caracterizadapor fiebre, escalofríos, malestar gen-eral, cefalea, artromialgias, taquípnea.

2. Afectación cardiovascular caracteriza-da por hipotensión, hipotermia,bradicardia, arritmias ventriculares (asociadas a hipocalemia). Taquipnea einsuficiencia pulmonar aguda.

Los efectos tóxico-tisulares están rela-cionados con la toxicidad intrínseca de laanfotericina sobre ciertos tejidos de laeconomía.1. Nefrotoxicidad. Evidenciada por un

aumento de la creatinina y quepueden deberse a una toxicidadglomerular y tubular de la anfoterici-na. El aumento de los azoados por logeneral es reversible pero lento. Latoxicidad tubular se aprecia conhipopotasemia e hipomagnesemiasecundaria. Debido a esto serecomiendan como medidas preventi-vas, la perfusión de líquidos previa-mente a la administración de la anfo-tericina, a más de suplementos y vigi-lancia del Na , K , y Mg.

2. Toxicidad hematológica. Anemia nor-mocítica normocrómica, neutropeniay trombocitopenia.

3. Neurotoxicidad. Caracterizada porconfusión, delirio, depresión, sicosis,convulsiones, temblores, hemiparesia,hipoacusia, vértigo, etc.

Indicaciones Terapéuticas

La anfotericina B se recomienda en infec-ciones micóticas sistémicas como can-didiasis diseminada, criptococosismeníngea, aspergilosis diseminada, blas-tomicosis pulmonar o diseminada, coc-cidioidomicosis pulmonar y extrapul-monar, histoplasmosis pulmonar o disem-inada, paracoccidioidomicosis yesporotricosis.

La nistatina en solución oral, se la indicapara el tratamiento de la candidiasisbucofaríngea e intestinal. En la pre-sentación de óvulos, para el tratamientode la candidiasis genital.

Contraindicaciones

Se desaconseja administrar ante la evi-dencia de alergia a lo polienos o suscomponentes.

Interacciones medicamentosas

La administración concomitante deanfotericina B con aminoglucósidos,cefalotina, ciclosporina, AINES, diuréticos,pentamidina y foscarnet potencian lanefrotoxicidad del antifúngico.Anfotericina puede aumentar el efectofarmacológico de los citostáticos.Anfotericina B puede aumentar la toxici-dad de la digoxina al disminuir el potasioplasmático. Tiene un efecto sinérgicofrente a Candida y Criptococcus en aso-ciación con fluocitosina.

Dosis y vías de administración.

La administración de anfotericina B, deberealizarse con una dosis de prueba de 1mg disuelto en 20 ml de suero glucosa-


40

do al 5% administrado durante 30 minu-tos, con un aumento paulatino de ladosis, hasta lograr la dosificación óptimaen un plazo de tres o cuatro días. Serecomienda administrar heparina paraprevenir la flebitis e hidrocortisona paraevitar la fiebre. A diferencia de la anfo-tericina B desoxicolato, las formulacioneslipídicas tienen la ventaja de ser admin-istradas a dosis de hasta cinco veces lacantidad de aquella y con menos efectosadversos tisulares. Ver Tabla 2.

LOS AZOLES

Son antifúngicos de origen sintético quederivan en su gran mayoría del grupoquímico imidazol.


Los azoles, son antifúngicos de origensintético y se clasifican en imidazoles ytriazoles, de acuerdo al número respecti-vo de átomos -dos o tres- de nitrógeno


41

POLIENOS

Antimicótico Grupo Dosis Intervalo Vía

Anfotericina BDesoxicolato

Anfotericina BComplejo Lipídico

Anfotericina BDispersión Coloidal

Anfotericina BLiposómica

Nistatina

AdultosNiñosInsuficiencia Renal

Insuficiencia hepáticaAdultosNiñosInsuficiencia Renal



Insuficiencia hepáticaAdultos y NiñosMujeres

q 24 h

q 24 h

q 24 h

q 24 h

q4-6 hq 24 h

0,3-1,5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios2,5-5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios1-5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios1-5 mg/kg/dSimilar a los adultosSin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renalSin cambios100.000 UIÓvulos

IV

IV

IV

IV

ORIntra-vaginal

Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los polienos.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

en el anillo azólico de cinco elementos.Los imidazoles se dividen en antifúngicosde uso sistémico ( miconazol y ketocona-zol) o tópico (bifonazol, clotrimazol,econazol, flutrimazol, sertaconazol y tio-conazol). Los principales representantesde los triazoles son el itraconazol, flu-conazol y voriconazol. Ver Figura 2.

Mecanismo de acción.

El principal objetivo del mecanismo deacción de los azoles es el ergosterol, prin-cipal componente de la membrana celularde los hongos.

Son fármacos fungistáticos, que ejercensu actividad bloqueando la síntesis delergosterol a través de la interacción conla C-14 alfa.desmetilasa, la que es unaenzima dependiente del citocromo P-450.Esta enzima se encarga de la desmeti-lación del lanosterol a ergosterol.. Ladepleción del ergosterol lleva a unaalteración de la membrana, asociada a unincremento de la permeabilidad y de lainhibición del crecimiento celular y repli-cación del hongo.

Espectro antifúngico.

Los azoles son excelentes antifúngicoscontra : C. albicans, sin embargo sonresistentes las cepas no-albicans como C.tropicalis y C. glabrata. C. krusei esresistente a fluconazol pero sensible amiconazol, ketoconazol o itraconazol.Cryptococcus neoformans es más sensi-ble a fluconazol. Voriconazol tiene exce-lente cobertura contra Aspergillus spp,Candida spp,y Fusarium spp.

Los agentes de las micosis endémicascomo Histoplasma capsulatum,Paracoccidioides brasilensis, Blastomycesdermatitides son más sensibles a itra-conazol que a fluconazol. Los dermatofi-tosis como Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton, Pseudoallescheria boy-dii, trichosporium beigelli, Malasseziafurfur y Carvularia son sensibles a todoslos azoles tópicos o sistémicos .


42

CH2

Cl

Cl

CH2

OO

ON

NN

N COCH3

CH2

Cl

Cl

CH2

OO

O

ON N

N

NNN

N N

CH

CH3

CH3

CH2

CH2

F

F

CH2

OH

NN

NN

N

N

OHMe

F

F

F

NN

N N N

Figura 2. Estructura química de:A) Ketoconazol; B) Itraconazol;C) Fluconazol y D) Voriconazol.

A

B

C

D

Mecanismo de resistencia

La resistencia a los azoles se ha incre-mentado paulatinamente en especial enpacientes portadores de patologíasinmunodepresoras como HIV o neo-plasias. Son múltiples los mecanismos deresistencia a los azoles: la disminución dela permeabilidad de la membrana,mecanismos de eflujo, disminución de lasensibilidad de la 14-alfa-desmetilasa ohiperproducción de la misma. Sonresistentes a los azoles: Aspergillus -excepto a itraconazol-, los Zygomycetos,Sporotrhix schenkii, Fusarium,Scopulariopsis, Cladosporium carrionni,Phialophora verrucosa y Fonsecaeapedrossi.

Farmacocinética

Todos los azoles de uso sistémico tienenuna buena biodisponibilidad luego de laingestión oral. Se han desarrollado for-mulaciones parenterales para fluconazol yvoriconazol. Presentan metabolizaciónhepática, y variada excreción renal, biliar

y fecal. Ver Tabla 3.

Efectos Secundarios

Los azoles producen cefalea, mareos,fotofobia, náusea y vómito entre el 5-10% de los pacientes que usan formula-ciones sistémicas; y afectación cutáneacomo prurito y rash en menos del 5%de los pacientes con uso tópico.Aumento asintomático de las amino-transferasas hepáticas entre el 2-10 % delos pacientes.

El ketoconazol puede dar impotencia, dis-minución de la líbido, ginecomastia, eirregularidade menstruales. El itraconazolpuede dar hipopotasemia, edema ohipertensión. Voriconazol provoca enaproximadamente el 30 % de lospacientes una alteración visual transitoria(percepción visual alterada) dentro de laprimera hora de la ingestión oral o par-enteral del mismo, por lo que serecomienda no conducir vehículos cuan-do se administra este antifúngico.


43

AZOLES

Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol

BiodisponibilidadPico Sérico

Vida MediaFijación ProteicaVol. de Distrib.MetabolismoEliminación

75%1,7-4,5 mg/L(200mg OR)3h99 %0,36 L/kgHepáticoRenal 5%Fecal 65%

70%0,25-1mg/L(200m OR)34h99%9 L/kgHepáticoBiliar 60-70%Renal 30%

80%2 mg /L(100mg OR)30 h11%0,7 L/kgHepáticoRenal 80%Fecal 10%

> 95%4-10 mg/L(200mg OR)6 h58%4,6 L/kgHepáticaBiliar >80%Renal < 5%

Tabla 3. Características farmacocinéticas de los azoles.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Indicaciones Terapéuticas

Los azoles poseen una amplia recomen-dación en el tratamiento de las enfer-medades micóticas, mas cada uno desus representantes tienen sus particu-lares indicaciones. 1. Candidiasis orofaríngea ,esofágica y

vulvovaginal. Se indica el fluconazol.2. Endoftalmitis candidiásica. Se

recomienda fluconazol combinadocon anfotericina B

3. Candidemia, candidiasis diseminadao hepatoesplénica. Se recomiendafluconazol de inicio o luego de anfo-tericina B.

4. Aspergillosis. Se recomiendavoriconazol.

5. Coccidioidomicosis. Terapia de induc-ción en fase aguda con anfotericinaB y continuar con fluconazol.

6. Histoplasmosis , paracoccidioidomi-cosis y esporotricosis se recomiendaitraconazol.

7. Criptococosis. Se recomienda flu-conazol.

8. Profilaxis de pacientes inmunocom-prometidos y terapia empíricaantifúngica en neutropenia febril. Serecomienda fluconazol

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los azoles, tanto porvía sistémica o tópica

Interacciones medicamentosas.

Debido a que el mecanismo de acción delos azoles es sobre la C-14 alfa-desmeti-lasa, que es un enzima dependiente deCitocromo P-450, esta enzima en loshumanos es encargada del metabolismohepático de muchos fármacos, con los

que se establecen las siguientes interac-ciones medicamentosas:1. Los antiácidos, omeprazol y los

inhibidores H2 disminuyen la absor-ción del ketoconazol e itraconazol.

2. La rifampicina disminuye los nivelesplasmáticos de ketoconazol, flu-conazol e itraconazol.

3. Carbamacepina y fenitoina dismin-uyen los niveles plasmáticos deitraconazol y voriconazol.

4. La hidroclorotiazida aumenta losniveles plasmáticos de fluconazol.

5. Los azoles aumentan los niveles deciclosporina, difenilhidantoina, barbi-túricos, hipoglicemiantes orales ycumarínicos.

6. Los azoles aumentan los niveles delos bloqueadores de los canales decalcio.

7. El itraconazol aumenta los niveles dedigoxina.

8. El fluconazol aumenta los nivelesplasmáticos de rifabutina y teofilina.

9. El ketoconazol produce efecto disul-firam con el alcohol.

10. Ketoconazol e itraconazol aumentanlos niveles plasmáticos de terfenadi-na y astemizol.

11. Voriconazol aumenta los niveles desirolimus y pimozida.

12. Itraconazol y voriconazol aumentanlos niveles de las estatinas.


Fluconazol y voriconazol tienen pre-sentaciones orales y parenterales.Ketoconazol e itraconazol no tienen pre-sentaciones para uso parenteral. Serecomiendan las formulaciones orales yparenterales de acuerdo a la condiciónclínica del paciente. Por la presencia deefectos secundarios importantes el


44

miconazol no se expende en formula-ciones para uso sistémico, por lo que seformula solo en presentaciones tópicas.Ver Tabla 4.

AZOLES TÓPICOS

Los azoles tópicos son derivados de losimidazoles y existen muchos de ellos envariadas formulaciones para uso tópicocomo cremas, cremas vaginales, polvos,lociones, óvulos. Los más importantes deuso en nuestro mercado son:1. Bifonazol2. Clotrimazol3. Econazol

4. Flutrimazol5. Miconazol6. Oxiconazol7. Sertaconazol8. Tioconazol

Los azoles tópicos se aplican una o dosveces al día para el manejo exclusivo dedermatofitos y candidas. Se hallan indica-dos en micosis cutáneas , candidiasis oral,y candidiasis genital.

EQUINOCANDINAS

Son una variante de antifúngicos denueva generación que inicialmente se lla-


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AZOLES

Ketoconazol

Itraconazol

Fluconazol

Voriconazol

AdultosNiños > 2 añosInsuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalInsuficiencia HepáticaAdultosNiños > 1 añoInsuficiencia RenalFG 20-50FG < 20Insuficiencia HepáticaAdultosNiños > 12 añosInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepática

200- 400mg3-6 mg/kgSin cambiosSin cambios100-400 mg3-5 mg/kgSin cambiosSin cambios100-400 mg3-9 mg/kg

400 mg200 mgSin modificación200 mg4mg/kgSin cambios.No debe ser usado en pacientes con insuficienciahepática grave

q 24 hq 24 h

q 24 hq 24 h

q 24 hq 24 h

q 24 hq 24 h

q 12 hq 12 h

OROR

OROR

OR o IVOR o IV

OR o IVOR o IV

OR o IVOR o IV


Tabla 4 Dosis, intervalos y vías de administración de los azoles.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

maron neumocandinas por su dobleespectro de acción contra Pneumocistiscarinii y Candida spp. Las equinocandinastienes tiene tres representantes, el aceta-to de caspofungina (disponible actual-mente en el mercado), la anidulafunginay la micafungina actualmente en estudiosde fase clínica.


El acetato de caspofungina es unlipopéptido cíclico semisintético, con unacadena lateral L- acil que fue obtenido dela fermentación de la Glarea Lozoyensis,un hongo aislado de las riberas del ríoLozoya. Ver Figura 3.

Mecanismo de acción.

La caspofungina actúa inhibiendo la sín-tesis del 1-3- _-D Glucano, un compo-nente importante de la pared de la célulafúngica, cuya afectación provoca inesta-bilidad osmótica e impide sus funcionesde crecimiento y replicación. El 1-3- _-DGlucano no es un componente que sehalle en las células de los mamíferos porlo que se explica su escasa toxicidad.


Se ha evidenciado una importante sensi-bilidad para Aspergillus spp. Candida sppincluidas C. Krusei, C. glabrata y C. dubli-nensis.

Mecanismos de resistencia

Se ha descrito resistencia cruzada a loshongos no sensibles a los azoles. Lacaspofungina no presenta actividadfrente a Criptococcus neoformans,Trichosporon begelii, Rhizopus spp yFusarium spp.

Farmacocinética

Debido al tamaño de su molécula, lacaspofungina no dispone de una formu-lación oral por lo que se administra porvía intravenosa. Ver Tabla 5.

Efectos Secundarios

Debido a su mecanismo de acción sobreel 1-3- _-D Glucano de los hongos, lacaspofungina produce pocos efectosadversos como fiebre, flebitis, náusea,vómito. Aumento de la fosfatasa alcalina,hipopotasemia, eosinofilia, proteinuria yhematuria.


46

HO

HO

HO

HN H

N

NH

NH

N

N

OH

HN

HN

H2N

H2N

CH3

CH3

2CH3CO2H

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

OH

Caspofungina acetato

Anidulafungina

Micafungina sódica

OH

OH

O OO

O

O

O

O

HO

HO

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HOHN

NH

NH

N

N

OH

HN

HN

H2C

H3C

CH3

OH

OH

OH

OH

O OO

O

O

O

O

O

HO

HO

HO

HOHN

NH

NaO

NH

N

N

OH

HN N O

OHN

H2N

H3C

CH3

OH

OH

OH

OH

O OO

O

O

OO

O

O

S

O

O

Figura 3. Estructura química de lasequinocandinas.

Indicaciones Terapéuticas.

La principal indicación del acetato decaspofungina es el tratamiento de laaspergilosis invasiva en pacientes enquienes ha fallado el tratamiento conanfotericina o itraconazol. También serecomienda como tratamiento enpacientes con candidiasis invasiva.

Contraindicaciones

Presencia de hipersensibilidad a la caspo-fungina o cualquiera de sus compo-

nentes.


La asociación de caspofungina másciclosporina ha evidenciado un efectohepatotóxico con aumento de amino-transferasas por lo que se recomiendaevitar su coadministración. En asociacióncon tacrolimus, se recomienda la moni-torización de este último, ya que susniveles se reducen en un 20 %..


La caspofungina es un antibiótico que seadministra por vía parenteral con unadosis de carga mayor en el primer díapara, luego continuar con una dosismenor de mantenimiento. Ver Tabla 6.

ALILAMINAS

Son antifúngicos de origen sintético, delos que se han desarrollado dos com-puestos; la terbinafina y la naftinina.


En nuestro medio se comercializa laterbinafina. Ver Figura 4.


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EQUINOCANDINAS

Acetato de Caspofungina

Pico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen deDistribuciónMetabolismo

Eliminación

No hay datos9-11 h97%92% del fármaco se distribuye en los tejidosHepático (hidrólisis y acetilación)Renal escasa

Tabla 5. Características farmacocinéticasde las equinocandinas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile


EQUINOCANDINAS

Acetato deCaspofungina

AdultosNiños Insuficiencia RenalInsuficiencia Hepática

70mg (1er día) luego 50 mg No se recomiendaSin cambiosEvitar la administración en insuficiencia moderada y severa

q 24 h IV

Tabla 6. Dosis, intervalos y vías de administración de las equinocandinas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Mecanismo de Acción

Las alilaminas son inhibidores de la sínte-sis del colesterol por inhibición de la enzi-ma escualeno-epoxidasa, en uno de losprimeros pasos de la síntesis del ergos-terol. Esta inhibición resulta en la acu-mulación del escualeno, el primer pre-cursor del ergosterol. Esta enzima nopertenece al grupo del citocromo P-450 .La acción fungicida se explica por la acu-mulación del escualeno en la pared delhongo llevando a un aumento de la per-meabilidad y a la disrupción de la estruc-tura celular.


Las alilaminas son eficaces contra der-matofitos, Aspergillus, C parapsilosis, M.Furfur, C neoformans, hongos dimorfos.Los causantes de la Cromoblastomicosis(Fonsecaea, Phialophora), micetoma(Madurella), geohifomicosis (Curvularia) yScopulariopsis.

Mecanismo de resistencia.

Es muy raro el aparecimiento de resisten-cia por los patógenos sensibles a las alil-aminas. El mecanismo se justificaría porprobables mutaciones en los blancos deestos antifúngicos. Se ha reportada

resistencia cruzada de C. glabrata tam-bién resistente al fluconazol. Las allilami-nas no tiene actividad contra C. albicans,C. tropicalis, Fusarium, Zygomycetes y Ps.boydii.

Farmacocinética.

La terbinafina se absorbe muy bien por eltracto gastrointestinal, mantiene una vidamedia prolongada y un excelente volu-men de distribución, lo que le permiteingresar fácilmente a los tejidos.Ver Tabla 7.

Efectos secundarios

La terbinafina causa náusea, dispepsia,epigastralgia, ageusia y reaccionescutáneas. Se ha reportado hepatotoxici-dad con hepatitis colestásica, por lo quese recomienda no administrar en insufi-ciencia hépatocelular. Las formulacionestópicas provocan irritación en menos del3% de los casos.


La cimetidina puede aumentar los nivelesplasmáticos de la terbinafina. La


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CH2 CH2

N CC

C C

CH3

CH3

CH3

CH3

C

H

H

Figura 4. Estructura química de laterbinafina.

ALILAMINAS

TERBINAFINA

BiodisponibilidadVida MediaFijación ProteicaVolumen de DistribuciónMetabolismoEliminación

80%24 h99%28,6 L/kgHepáticoRenal 80%

Tabla 7. Características farmacocinéticasde las alilaminas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

rifampicina, fenobarbital y terfenadinadisminuyen los niveles plasmáticos deterbinafina. La terbinafina puede elevarlos niveles de ciclosporina y nortriptilina.Indicaciones terapéuticas.

Las formulaciones tópicas se las indicaen dermatofitosis, tinea pedis, tineacruris, tinea corporis, pitiriasis versicolor.La terbinafina por vía oral, se la indica en: las dermatofitosis, tineas y pitiriasis quehayan fracasado al tratamiento tópico. Esun excelente fármaco en el tratamientode las ónicomicosis durante doce sem-anas.

Dosis y vía de administración.

La terbinafina se la expende en nuestromedio en comprimidos y en crema tópicaal 1% para aplicación cutánea.Ver Tabla 8.

GRISEOFULVINA

Es un antifúngico de origen naturalobtenido de varias especies de Peniciliumincluido P. griseofulvium.

Estructura químicaVer Figura 5.


Inhibición de la mitosis celular durante lametafase, posiblemente por interaccióncon los microtúbulos. Por lo tanto es efi-caz en hongos en fase de crecimientoactivo.


Abarca a los dermatofitos comoMicrosporum, Trichophyton yEpidermophyton


49


ALILAMINAS

Terbinafina Adultos

Niños20-40Kg< 20 kgInsuficiencia RenalFG < 50Insuficiencia Hepática

125mg250mgTòpico 1%

125 mg62,5 mg

125 mgReducir la dosis en casos graves

q 12 hq 24 hq 12 h

q 24 hq 24 h

q 24 h

ORORTópico

OROR

OR

Tabla 8. Dosis, intervalos y vías de administración de las alilaminas.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

C

O

OO

Cl CH3

OCH3 OCH3

CH3O

Figura 5. Estructura química de la griseo-fulvina.

Farmacocinética

En un antifúngico que se administra porvía oral y presenta una importante dis-tribución en el tejido cutáneo y susanexos, especialmente en la queratinahumana. Ver Tabla 9.

Efectos Secundarios

Cefalea, diarrea , náusea, fotosensibilidad.Reactivación de crisis de porfiria aguda ylupus eritematoso sistémico. En niños,efectos estrogénicos. Puede provocarleucopenia, neutropenia, basofilia,macrocitosis y proteinuria.

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de las onicomicosis, tiña dela piel, o del cabello .

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la griseofulvinaInteracciones Medicamentosas.Presenta con el alcohol un efecto disulfi-ram. El fenobarbital disminuye los nivelesséricos de griseofulvina. La griseofulvinadisminuye el efecto terapéutico de loscumarínicos, anticonceptivos orales y dela ciclosporina.


La formulación de gliseofulvina ultrami-cronisada aumenta notablemente subiodisponibilidad. Los alimentos ricos engrasa aumentan la absorción de la grise-ofulvina. Los tratamientos con grisefulv-ina son prolongados. Para tiña capitis esde 4-6 semanas; tiña corporis, 2-4 sem-anas; tiña pedis 4-8 semanas; y tiñaunguium de 3-6 meses. Ver Tabla 10.

FLUOCITOSINA

La fluocitosina es derivado sintético anál-ogo de los nucleósidos descubierto en1957 .


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Antimicótico Grupo Dosis Intervalo VíaGRISEOFULVINA

Griseofulvina AdultosNiños > 2 añosInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepática.

250-500 q 24 h OR10 mg/kg/d q 24h ORSin cambiosNo se recomienda en insuficiencia hepática grave

q 24 hq 24 h

OROR

GRISEOFULVINA

Biodisponibilidad

Pico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen de DistribuciónMetabolismoEliminación

100% (Formulación Ultramicro)1,5 mg/L (500 mg OR)24 h84 %1,5 L/kgHepáticoFecal 40% - Renal < 1%

Tabla 9. Características farmacocinéticasde la griseofulvina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Tabla 10. Dosis, intervalos y vías de administración de la griseofulvina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Estructura química

La 5- fluoro-citosina es un análogo de lacitosina, soluble en el agua. Es unantimetabolito fluorado de la pirimidinacon un espectro antifúngico reducido.Ver Figura 6


Inhibe la síntesis del RNA (interferenciade la síntesis proteica) y DNA de la célulafúngica. Tiene un efecto fungistático. Laacción de la anfotericina B sobre la per-meabilidad de la membrana celular, facili-ta el ingreso de la fluocitosina al interiorde la célula.


Tiene una cobertura antifúngicaestrecha: C. neoformans, Candida spp, P.marneffei, alguna cepas de Aspergillus ylos agentes causantes de la cromomico-sis.

Mecanismo de resistencia.

La resistencia natural está determinadapor un defecto del hongo en la citosinapermeasa o citosina deaminasa, en tantoque la resistencia adquirida se basa enun defecto de la uracil fosforribosil trans-ferasa.

Puede aparecer resistencia durante eltratamiento. Las cándidas son resistenteshasta en un 15%.

Farmacocinética.

Su absorción por vía oral es muy buena, yla disminuyen los antiácidos y los ali-mentos. También se dispone de formula-ciones parenterales.Tiene una buena distribución tisular y laconcentración en el LCR es del 74% de lasérica. Ver Tabla 11.

Efectos secundarios.

Trastornos digestivos hasta en un 18%,hepatotoxicidad hasta en un 7%, mielo-supresión hasta en un 22%. Prurito,erupción cutánea.

Indicaciones terapéuticas.

La fluocitosina se indica en las meningitiscriptococócicas. Infecciones diseminadascomo endocarditis, peritonitis, endof-talmitis, causadas por C. tropicalis, C.parapsilosis, C. kruseii o C. guillermondii.En la cromomicosis como monoterapia.


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F

ON

H

N

NH2

Figura 6 .Estructuraquímica de lafluocitosina.

FLUOCITOSINA

BiodisponibilidadPico SéricoVida MediaFijación ProteicaVolumen de DistribuciónMetabolismoEliminación

84%45 mg/L (2 g OR)3-5 h< 10%0,6 L/kgEscasoRenal 85-95%

Tabla 11.Características farmacocinéticasde la fluocitosina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la 5-fluorocitosina.

Interacciones Medicamentosas

La administración conjunta con azoles oanfotericina es sinérgica contra las cán-didas y el criptococo. Altera las determi-naciones laboratoriales de la creatinina.


Existen en el mercado formulacionesorales y parenterales. Ver Tabla 12

TOLNAFTATO

Es un antimicótico de uso tópico, cuyaespectro cubre dermatofitosis (Epidermophyton, Microsporum,Trichophyton) y M furfur. Está indicadapara las micosis cutáneas. Se lo aplicauna o dos veces al día y no se absorbetras su aplicación tópica cutánea ointravaginal.

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FLUOCITOSINA

Fluocitosina AdultosNiñosInsuficiencia RenalFG 30-50FG 10-30FG < 10Insuficiencia Hepática

100-150 mg/kg/d50-150 mg/kg/d

37,5 mg37,5 mg37,5 mgSin cambios

q 6 h q 6 h

q 12 hq 24 hq 48 h

OR - IVOR - IV

OR - IV

Tabla 12. Dosis, preparados y vías de administración de la fluocitosina.Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

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Anti Fungi Cos

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