Anti Bio Ti Cot Era Pia
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ANTIBIOTICOTERAPIA
UNIVERSIDAD RICARDO PALMA
FACULTAD DE MEDICINA
DR.CESAR A. SANGAY CALLIRGOS
HNERM-2005
USO APROPIADO DE USO APROPIADO DE ANTIMICROBIANOS(CDC)ANTIMICROBIANOS(CDC)
• OPTIMIZA EL IMPACTO TERAPEUTICO
• MINIMIZA LA TOXICIDAD
• MINIMIZA EL DESARROLLO DE RESISTENCIA
USO DE ANTIBIOTICOS
• Utilización inadecuada: 40-90%– Selección según la Indicación– Dosis o duración del tratamiento
Antimicrobianos amplio espectro
Asegura la cobertura de agentes infecciosos inusuales o resistentes
Dosis mayores Durante mas tiempo Mejores resultados
H.N.E.R.M. UNIDAD DE FARMACOLOGIA CLINICA 10 -BPROGRAMA DE ANTIBIOTICOS DE RESERVA
ANTIMICROBIANOSConsumo : 30 % - 40 % de pacientes atendidos
Costo : 30 - 40 % del gasto total por medicamentos
USO INAPROPIADO50 %
RESISTENCIA BACTERIANA
RIESGO DE REACCIONESADVERSAS
FALLA TERAPEUTICA COSTO INTRINSECODEL MEDICAMENTO
MORTALIDAD
MORBILIDAD
ESTANCIA HOSPITALARIA
Necesidad de un tratamiento
adicional de alto costo.
COSTOS INDIRECTOS
CALIDAD DE VIDA
INTERRELACIONES
Huésped
Microorganismo Antimicrobiano
Medio Ambiente
Estado inmune,Sitio infeccion
edad
Susceptibilidad,sitio deInfeccion,UP,pH
Estado inmune,farmacocineticaFarmacodinamia,toxicidad,funcion
organica
PROCESOS Y PARAMETROS FARMACOCINETICOS
• BIODISPONIBILIDAD
• VIDA MEDIA DE ELIMINACION
• ESTADO DE EQUILIBRIO
• UNION PROTEICA
• BIOTRANSFORMACION
• EXCRECION
FARMACODINAMIA
• PENETRACION AL LUGAR DE ACCION
• CONCENTRACIONES ADECUADAS
• PERMANENCIA DE LA ACTIVIDAD
• ANTIBIOTICOS CONCENTRACION DEPENDIENTE: AMINOGLICOSIDOS,QUINOLONAS,METRONIDAZOL
• ANTIBIOTICOS TIEMPO DEPENDIENTE: BETALACTAMICOS, VANCOMICINA
Prescripción racionalsignifica prescribir bajo un proceso
sistematizado 1. Necesidad 2. Intento a identificar el patogeno 3. Selección: Terapia empirica inicial Terapia definitiva
4. Dosis y duración5. Seguimiento: monitorizacion de eficacia y
seguridad6. Información y participación
Prescripción racionalNecesidadDefinir el problema
Infección? tratamiento médico?tratamiento quirúrgico?
Colonización?Objetivo
ProfilácticoEmpírico inicialDefinido
Prescripción racionalSelección
Eficacia MicroorganismoPatrón de sensibilidad, Expectro
antibacteriano. FC. FD :MIC.CMB Sitio de la infecciónCaracterísticas del huésped
SeguridadRiesgo para RAMRiesgo por interacciones
Conveniencia
Calidad, costo, disponibilidad.
Prescripción racionalDosificación individualizada
Edad
Peso
Función Renal
Función hepática
Lugar de infección
Estado inmunológico
Severidad de la infección
Tipo de microorganismo
Interacciones
Prescripción racional
Información y participación
Informar objetivos, efectos adversos, recomendaciones especiales o advertencias.
Decisión compartida.
Instrucciones de la dosificación.
Prescripción Racional
Seguimiento :
Evaluar respuesta terapéutica
Decidir suspender, continuar o concluir, cambiar.
Surgimiento de RAMs
Cumplimiento
Prescripción racionalCausas del fracaso terapéutico
• Error diagnóstico.• Inadecuado tratamiento quirúrgico o de remoción.• Superinfección• Desarrollo de resistencia antimicrobiana• Inadecuada cobertura: infección polimicrobiana• Inadecuada dosificación• Inadecuada penetración tisular• Estado del huésped
Formulary 1999:34:836-850
NUEVOS ANTIMICROBIANOS
• Política de antibióticos AGIL
– Introducir nuevos antibióticos
– Sustituir unos por otros
Según evidencia disponible
MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS
Sínteis de la Pared CelularCycloserineVancomycinBacitracinFosfomycinPenicillinsCephalosporinsMonobactasmCarbapenems
DNA replication (DNA gyrase)Naidixic acidQuinolones
⊃ ⊃ ⊃5030
5030
5030
mRNA
Ribosomas
DNA
Sintesis proteica(50 S inhibitors)
EritromycinChlorampenicolClindamycin
Síntesis proteica(30 S inhibitors)
TetracyclineSpectinomycin
StreptomycinGentamycin, TobramicinAmikacin
DNA-dependent RNA polymeraseRifampin
PABA
Membrana celular
Polymyxins
DHF A
THF A
Metabolismo del ácido Fólico
TimethoprimSulfonamides
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
Grupo I• BETALACTAMICOS
• AMINOGLICOSIDOS
• VANCOMICINA
• RIFAMPICINA
• QUINOLONAS
• METRONIDAZOL
Grupo II• TETRACICLINAS
• MACROLIDOS
• CLORAMFENICOL
• LINCOSAMINAS
• TRIMETTOPRIN
• SULFAS
PATRONES DE RESPUESTA A COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
NO
B
A
A + BA + B
NO NO
B
B
A
A + B
A
INDIFERENCIA SINERGISMO ANTAGONISMO
LOG
Numero
de Bacterias viables
por ml
ANTAGONISMO
• In Vitro:
• PENICILINA + TETRACICLINA
• AMINOGLICOSIDO + TETRACICLINA
• AMPICILINA+ CLORAMFENICOL (HI)
• Clinico: Meningitis Bacteriana(HI,SP,NM)
• PENICILINA Vs
AMPICILINA + CLORAMFENICOL
COMBINACIONES POTENCIALMENTE ANTAGONICAS
• En NEUTROPENIA FEBRIL, MENINGITIS, ENDOCARDITIS:
No usar combinaciones donde uno sea bacteriostatico
• En NEUMONIAS o INFECCIONES SISTEMICAS severas en inmunocompetentes a germen desconocido:
El antagonismo demostrado in vitro no tiene significancia clinica
SINERGISMO
Favorecen entrada de uno de ellos:
ENDOCARDITIS POR ENTEROCOCO:
• PENICILINA+AMINOGLICOSIDO
• VANCOMICINA+AMINOGLICOSIDO
INFECCION POR PSEUDOMONA A:
• PENICLINAS ANTIPSEUDOMONAS O CEFALOSPORINAS +AMINOGLICOSIDO
CRIPTOCOCOSIS:
• AMFOTERICINA B + 5FC
SINERGISMO
Por inhibicion de la activacion de uno de los ATB:
• INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS Y ESTAFILOCOCO AUREUS:
• PENICILINAS O CEFALOSPORINAS + ACIDO CLAVULAMICO
• Inhibiciones de diferentes estaciones de una misma via metabolica:
• TRIMETOPRIN = SULFAMETOXAZOL
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
• SINERGISMO
• DISMINUIR TOXICIDAD
• PREVENIR RESISTENCIA
• IMPEDIR LA DESACTIVACION
• INFECCIONES POLIMICROBIANAS
• TERAPIA INICIAL DE INFECCIONES SEVERAS
BETALACTAMICOS
SUMMARY OF ANTIMICROBIAL AGENTS AFFECTING CELL WALL SYNTHESIS
IN H IB IT O R S O F C ELL W ALL SYN T H ESIS
P en ic illin s GP en ic illin s VM eth ic illinN a fc illinO xac illinC loxac illinD ic loxac illinA m p ic illinA m oxic illinC a rben ic illinT ica rc illinP ipe rac illinM ez loc illinA z loc illin
PE NIC IL L INS
C efazolinC e fad rox ilC epha lex inC epha loth inC ephap ir inC ephrad ine
1°G ENERAT .
C efactorC e fam andoleC e fon ic idC e fm e tazoleC e fote tanC e fox itinC e fu rox im e
2°G ENERAT .
C efix im eC e fope razoneC e fotax im eC e ftaz id im eC e ftizox im eC e ftr iaxoneM oxa lactam
3°G ENERAT .
C E PHA L O S PO RINS
Im ipenem /C ilas ta tin *
C A RBA PE NE M S
A ztreonam
M O NO BA C T A M S
ß -L A C T A MA NT IBIO T IC S
V ancom ycinB ac itrac in
O T HE RA NT IBIO T IC S
C lavu lan ic ac idS u lbactamT azobactam
ß -L A C T A M S EINHIBIT O RS
* (NOTE: Cilastatin is not an antibiotic but a peptidase inhibitor that protects imipenem from degradation).
Estables al acido gastrico y permiten administracion oral
Penicilinas Naturales Penicillins G*Penicillins V*
AntistaphylococcalCloxacillinDicloxacillinMethicillinNafcillinOxacillin
Expectro ExtendidoAmpicillinAmoxicillin Amoxicillin + clav.acid Ampicillin + sulbactam
AntipseudomonalAzlocillinCarbenicillin Mezlocillin Piperacillin Ticarcillin Ticarcillin + clav. Acid Piperacillin + tazobactam
Stable to penicillinase
PENICILINA:INDICACIONES
• Tratamiento de Infecciones por Estreptococos,meningococo Treponemas, Listeria Monocitogenes.
• Actinomicosis
• Infecciones por anaerobios no bacteroides
• Leptospira
PENICILINAS:RAMs
• Diarreas• Nefritis• Neurotoxicidad• Disfuncion Plaquetaria• Hipersensibilidad• Tratamiento de Infecciones por estreptococo,
meningococo,corynebacteria,treponema,listeria monocitogenes
• Actinomicosis• Infecciones anaerobicas no Bacteroides.• Infecciones por Leptospira
CEFALOSPORINAS:
MOLECULA BASICA
R1 CO NH 7
8
0N5
COOH
R2
S
6
1
2
3
4
CLASE NOMBRE GENERICO USO CLINICO Y EXPECTRO ANTIBACTERIANO
Primera Generacion
Parenteral
Oral
Cephalothin
Cefazolin
Cephapirin
Cephradine
Cephalexin
Cefadroxil
Cephradine
Gram-positive: staphylococcus aureus, Staphyococcus epidermis, Streptcocus species .
Gram –negative: moyoria de cepas de Escherichia coli, Klebsiela pneumoniae , and Proteus mirabilis.
Anaerobios:la mayoria son susceptibles in vitro excep Bacteroides Fragilis
Segunda Generacion Parenteral
Oral
Cefamandole
Cefoxitin
Cefuroxime
Cefotetan
Ceforanide
Cefonicid
Cefaclor
Cefuroxime axetil
Loracarbef
Menos efectivo que los de la primera generacion contra germenenes Gram (+), pero mayor actividad contra Bacilos G(-)incluyendo ED.Coli,Klebsiela y proteus resistente a Cefalotina.
Cefamandole is particularmente activo contra Haemophilus fluenzae, Enterobacter, and especies de Proteus indole –positive .
Cefoxitin and cefotetan tienen gran actividad contra Bacteroides Fragilis y Serratia Marcescens.
CLASE NOMBRE GENERICO USO CLINICO Y EXPECTRO ANTIBACTERIANO
Parenteral
Oral
Cefotaxime
Cefoperazone
Ceftizoxime
Ceftriaxone
Ceftazidime
Cefpodoxime proxetil
Cefixime
Ceftibuten
Actividad incrementada contra Bacilos G(-), Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, and Bacteroides gragilis. Cefotaxime and ceftriazone tienen actividad especial contra Haemophilus influenzae and Neisseria gonorrboeae productores de Beta Lactamasas.
TERCERA GENERACION
Parenteral Cefepime Comparable Cefalosporinas de tercera Generacion, pero mas resistentes a B Lactamas
CUARTA GENERACION
Cefalosporinas de 1ra generación(Desventajas de las cefalosporinas de primera generación)
Vida media corta Poca capacidad de penetrar LCR Potencial ruptura metabólica Actividad antimicrobiana estrecha Falta de estabilidad frente a beta lactamasas Nefrotoxicidad potencial
Cefalosporinas de 2da generación
(Ventajas) Estabilidad frente a beta lactamasas Espectro antimicrobiano ampliado Mejor penetración al LCR
(Desventajas) No difieren en vida media Falta de actividad antimicrobiana contra:
Enterococo Pseudomona y otros no fermentadores Actividad marginal contra Serratia y otras
enterobacterias
Parámetros farmacocinéticos comparativos
Parámetros Cefotaxime Ceftriaxona Ceftazidime
Pico sérico después de 1 gr EV(ugr/ml)
41
145
83
Vida media sérica
1,1
8
1,8
Excreción renal %
60
80
85
Unión proteica
40
90
17
Volumen de distribución/litros
27
9
16 Depuración total ml/min
250
16
110
Areas de uso específico de las nuevas cefalosporinas
Neumonía nosocomial a Gram negativos
Meningitis a Gram negativos
ITU complicada - nosocomial
Osteomielitis por foco contiguo de infección,
trauma o cirugía.
Neutropénico febril
No recomendado como profilaxis
CARBAPENENOSImipenem Cilastatina
• Derivado de la Tienamicina.Cilastatina bloquea el metabolismo renal del Imipenem.
• Se unen a las PBPs.: PBP2 y PBP1• Expectro antibacteriano amplio.• No inhibe : Stafilo Oxa R,Pseudomona
Malt.,Corynebacteria JK.• Estabilidad marcada a B lactamasas.
Imipenem CilastatinaExpectro antibacteriano
• Alta sensibilidad MIC 90<1mg/L
• Sensibilidad variable MIC 90>1< 8mg/L
• Generalmente Resistencte MIC90 8mg/L
• Acinetobacter• Bacteroides• Citrobacter,enterobac• E.Coli,Stafil, Estreptoc. Pneu
MIC<1.• Pseudom.Ae. Serrat Stafilo Oxa R
Pseudom Cepacia• Enterococo Faecium• XantomonaMaltof.
Imipenem CilastatinaFarmacocinética
• Cx Mx
• (concentraciones > que el MIC)
• Buena distribución
• Excreción
• Remoción por diálisis
• 0.5 g :30 _ 42 mg/l• 1g :60 _ 72 mg/l
• Unión P.20_40%• V 1/2 : 1h (IR:3a4)• Renal: 50% Filt.G• 25% Secrec.T.• Hemodialisis: 73%• Peritoneodial: 3.4% sobre
6h.
Imipenem /CilastatinaPrecauciones
• Puede inducir crisis de epilepsia ,sobre todo en casos de :
Insuficiencia Renal Antecedentes de epilepsia Administración EV rápida Asociación con moléculas
proconvulsivantes : CICLOSPORINA
Imipenem CilastatinaReacciones Adversas M.
(Calandra 1985: 2516 pacientes)• HEMATOLOGICOS
• CARDIOVASCULAR• SNC
• GASTROINTESTINALES• NEFROTOXICIDAD• HEPATOTOXICIDAD
• Leucopenia (1.4%) Trombocitopenia(1.2) Anemia.
• Tromboflebitis(3/8%)pc • Somnolencia 0/2%.Enc Convulsiones(1/1.5%• Nauseas ,vómitos 2.4• 1.6 a 2.5%• 6% >ría elevación Enzimas
Imipenem / CilastatinaUsos Clínicos
• Infecciones polimicrobianas nosocomiales Peritonitis y Abscesos intra abdominales, ciertas
pleuro neumopatías.• Episosios Febriles de pacientes neutropénicos• Estados sépticos nosocomiales graves con
gérmen no conocido• I.IH con gérmenes multiresistentes que incluye
C III G
Imipenem / CilastatinaI.Terapéuticas: Uso Apropiado
• I.Indicaciones Específicas : Infecciones Nosocomiales documentadas a Bacilos
G neg.multiresistentes• Tratamiento empírico Inicial: Como alternativa de infecciones severas
nosocomiales de flora mixta. Episodios febriles de pac.neutropénicos Inf.Severas IH ,sin respuesta a otros esquemas
(presumiblemente resistentes)• Profilaxis Quirúrgica: NO !!
MeropenemBases para su desarrollo
• Mayor estabilidad ante dihidropeptidasas
• Amplia cobertura
• Dosis menos frecuentes
• Menos toxicidad renal
• Menos efectos adversos:náuseas
convulsiones
AZTREONAM
• Monobactámico bactericida.Unión a PBP 3
• Expectro antibacteriano:Gram neg parecido a aminoglicósidos
• Activo sobre Pseudomona Aer. incluyendo cepas resistentes
• Estable a numerosas B lactamasas
AZTREONAMExpectro antibacteriano
• Actividad : Bac. G neg aer. Pseudomona Aer Moraxella C y Hae I Klebsiela y Proteus Neiseria, morganella Shiguella,salmonella yersenia
• Sin actividad: Cocos G + Bacteroides F. Clostridium Acynetobacter sp. Xantomona M. Legionella sp Chlamydia,mycoplasmas
AZTREONAM
• Resistencia cruzada a CIII G es frecuente
• Se excreta sin cambios por orina
• La vida 1/2 es 1.6 h y es > en IR
• Es pobremente inmunogénica. No reacción cruzada con B lactámicos
• No Reportes de nefrotoxicidad en varios ensayos clínicos
AZTREONAMI.Terapéuticas :Uso apropiado
• Terapia de Elección:Infecciones severas nosocomiales por gram negativos alérgicos a B lactámicos
• Como alternativa a aminoglicósidos en Inf. Severas por G. Neg en Insuficiencia Renal
• En resistencia documentada a otras alternativas
• Profilaxis Quirúrgica No !!!
GRACIAS
Uso de Antibioticos • Neumococo Resistente a Penicilina: En 1997.
44% No susceptible a pencilinas.Un Tercio Alto nivel de R
• VRE.: 1990. 0.5% de Resistencia. En 1993. 8%y en UCI 14%..
• MRSA:Intrahospitalario: 1980: 5%. 1991: 29% Cepas con Resistencia Intermedia a Vancomicina
• Enterobacter Resistente a C IIIG .Beta Lactamasas que inactiva penicilinas y cefaloporinas.Inactiva a otros antibioticos y puede extenderse a otros generos de Bacilos G(-)
Preguntas sobre un nuevo medicamento
Perspectiva farmacológica(Beneficio/Riesgo):¿Es eficaz? Farmacología básica, ensayos clínicos¿Es seguro? EI en ensayos clínicos
¿Experiencia en práctica habitual?Coste Precio y costes indirectos
Perspectiva clínica:Margen terap Farmacocinética, ensayos clínicosEnfermedad Epidemiología, historia naturalPaciente ¿EC en poblaciones especiales?
Perspectiva sanitaria:Información ¿Qué información se va a distribuir?Sistema de salud Expectativas, condiciones de distribución, almacenamiento y usoPrescripción Comparación con alternativos
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
CUANDO NO EMPLEARLA• POTENCIALIDAD DE ANTAGONISMO• GERMEN UNICO SIN PELIGRO DE VIDA• POSIBLE INCREMENTO DE RESISTENCIA• POSIBILIDAD DE SUPERINFECCION• INTERACCION ADVERSA M• INCREMENTO INNCECESARIO DE COSTOS
Uso racional: Antimicrobianos
•Se reconoce que por lo menos en un de 50% de las casos son indicados inapropiadamente por una o más de las siguiente razones:
1. Innecesarios:
Administracion de Antibacterianos para procesos no Infecciosos o no bacterianos Tratamiento de Microorganismos colonizantes o Contaminantes Administracion Prolongada (excede a la duracion recomendada)
2. Seleccionados erróneamente en lugar de otro considerado de primera elección (eficacia/
seguridad/costo o conveniencia superiores)
3. Utilizados inadecuadamente en relación a dosificación, duración y vía de administración.
ARCH INTERN MED.2003;163:972-976
Uso racional: Antimicrobianos
• Regimen Necesario pero sus componentes son innecesarios:
• Combinaciones de ATB inadecuadas• Expectro de actividad diferente al
Indicado• Continuacion del regimen despues que
resultados de cultivo demuestran que es innecesario
• Uso de terapia empirica continuada pese a demostracion de proceso no infeccioso
ARCH INTERN MED.2003;163:972-976
Escenarios Clinicos de Antibioticoterapia Inapropiada
• Bacteriuria Asintomatica en pacientes con cateter urinario
• Sindromes Respiratorios no Infecciosos, o no Bacterianos
• Sindromes Dermicos no infecciosos
• Profilaxis Innecesaria o inadecuada
• Colonizacion o contaminacion
INFECCIONES
• FRECUENCIA DE INFECCIONES
• IMPLEMENTACION DE PRACTICAS BASICAS DEL CONTROL DE INFECCIONES
• USO DE ANTIMICROBIANOS
• EMERGENCIA Y DISEMINACION DE GERMENES RESISTENTES
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
• ENTEROCOCO : BETA + AMINO
QUINO + AMPI
• PSEUDOMONAS: BETA + AMINO BETA +
QUINO
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
• ENTEROBACTERIAS :
AMINOGLICO + BETALACT
QUINOLONA + BETALACT ó AMINOGLICOSIDO
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
• MIXTO / ANAEROBIOS:
BETA ó AMINO + METRO
AMINO + CLINDA ó CLORO
BETA + AMINO + CLORO ó CLINDA
QUINO + METRO ó CLINDA
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
• MIXTO / ANAEROBIOS:BETA ó AMINO + METRO
AMINO + CLINDA ó CLORO
BETA + AMINO + CLORO ó CLINDA
QUINO + METRO ó CLINDA
AGENTES ANTI-INFECCIOSOS
INHIBIDORES DE SINTESIS DE PARED CELULAR
INHIBIDORES DE SINTESIS PROTEICA
OTROS
Antibióticos –Lactam. Penicilinas Penicilina G Penicilina V Cloxacilina Amoxicilina. Carbenecilina Ticarcilina Pipericilina Cefalosporinas 1°Generación Cefazolina Cefalotina 2°Generación Cefaclor Cefoxitina Cefuroxima (Carbacefen) 3°Generación Cefixima Cefotaxima Ceftriaxona Carbapenem Imipenen / cilastatina Monobactams Aztreonam Inbidores de –Lactamasa Acido Clavulanico Sulbactam Tazobactam Otros Vancomicina
Aminoglicósidos Amikacina Gentamicina Kanamicina Tetraciclinas Doxicilina Macrólidos Azitromicina Claritromicina Eritromicina Otros Cloranfenicol Clindamicina Antagonistas Folato Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfisoxazol Otros Trimetoprim Agentes Antituberculosos Isoniazida Rifampicina Estreptomicina Pirazinamida Etambutol
Quinolonas Ciprofloxacina Enoxacina Norfloxacina Ofloxacina Drogas Antimicóticas Uso sistémico: Anfotericina B Ketoconazol Flucitosina Fluconazol Itraconazol Infecciones cutáneas y mucosas Griseofulvina Nistatina Miconazol Clotrimazol Drogas antivirales para virus RNA Amantadina Ribavirina Rimantidina Zidovudina Didanosina Zalcitabina Para virus DNA Ganciclovir Foscarnet Para ambos Ribavirina
COMBINACION DE ANTIBIOTICOS
• ESTAFILOCOCO:BETA + AMINOG ó VANCO
ó RFP
VANCOMICINA + RFP
QUINOLONA + BETA ó RFP ó VANCO ó AMINO