Anon - Factores de Riesgo Y de Proteccion de La Enfermedad de Alzheimer

8/13/2019 Anon - Factores de Riesgo Y de Proteccion de La Enfermedad de Alzheimer

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CAPTULO 2

FACTORES DE RIESGO Y DE PROTECCIN DE

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

JOS MANUEL MARTNEZ LAGE

Profesor y Consultor de Neurologa,

Unidad Clnica de Trastornos de Memoria,

Departamento de Neurologa y Neurociruga,

Clnica Universitaria de la Universidad de Navarra

La fase de induccin de una enfermedad es el perodo que transcurre entre la

exposicin a la causa y el inicio de las lesiones en los rganos diana 1. Esta fasedepende por completo de la causa del proceso. En el caso de un trastornogentico las lesiones pueden iniciarse en el momento del nacimiento o yadurante la vida intrauterina. El tiempo transcurrido entre la induccin y ladeteccin de la enfermedad corresponde a la fase latente de la misma, que escuando las lesiones van aumentando en intensidad an cuando el indivduopermanezca libre de sntomas (fase asintomtica). En el caso del Alzheimer,tanto la fase de latencia como la de induccin duran varias dcadas porquehay mucha influencia gentica y existe un largo perodo asintomtico. Es pro-

bable que los factores de riesgo que actan presumiblemente durante la fasede induccin estn relacionados decisivamente con la causa2. En cambio, losfactores que actan durante la fase de latencia son, probablemente, cicunstan-cias intermediarias modificadoras del riesgo de enfermedad, aumentndolo odisminuyndolo, porque tienen un efecto indirecto sobre la verdadera causa.Por eso, lo importante y a su vez lo ms difcil es establecer la relacin tempo-ral en los estudios de factores de riesgo.

Es importante conocer los factores de riesgo investigados durante la fasede latencia de la enfermedad, llamada tambin preclnica, aunque es muyprobable que haya que relacionarlos ms con la transicin de un estado asin-tomtico a una situacin de enfermedad diagnosticable. Quiz no represen-


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ten factores de riesgo relacionados con la causa sino condiciones precipitan-tes de la aparicin de la enfermedad3.

Ante la interaccin tan marcada que en la enfermedad de Alzheimer existeentre genes, ambiente, sociodemografa, historia mdica anterior,etc.,etc., elestudio de factor por factor puede resultar frustante, confuso ycontradictorio4. El camino para avanzar en el conocimiento etiopatognico deesta enfermedad ser el estudio combinado, convenientemente ajustado, devarios factores con los pertinentes anlisis estadsticos. Lo que est surgiendoahora es un nuevo paradigma, con fines diagnsticos y teraputicos, paradefinir el riesgo especfico que cada persona puede tener a sus 30 o 40 aos,momento en que comienza el depsito de amiloide beta en el cerebro, para

desarrollar sntomas de Alzheimer despus de sus 65 aos. Para ello, habrun modelo matemtico informatizado que sintetice datos de historia familiar,anlisis de genotipo y biomarcadores licuorales o plasmticos, resultados depruebas neuropsicolgicas y de pruebas de neuroimagen5. A los sujetos que,por propia decisin, se sometan a este test de riesgo y que ste resulte muyelevado, pongamos de un 90-100%, se les ha de ofrecer la posibilidad de serlos primeros candidatos a ensayos clnicos con agentes de prevencin delproceso que impidan que aparezca un desequilibrio entre la produccin y elaclaramiento de amiloide beta cerebral, base biolgica de la enfermedad6.

En este captulo revisar los factores de riesgo y proteccin del Alzheimerconforme a la sistemtica de Anthony Jorm7 y, dado que su contenido reflejala leccin impartida en un curso de la Escuela de Farmacologa Tofilo Her-nando, fijar un poco ms la atencin en la homocisteina, folatos y vitami-nas B debido a la importancia que est cobrando su elevacin plasmtica ysu correccin con la administracin de cido flico, vitaminas B6 y B12 en elcampo de esta patologa8. Se podra haber elegido tambin examinar condetalle el papel del colesterol cerebral y su modificacin por el uso de estati-nas, que estn en la cresta de la ola por su relacin con el Alzheimer. El pri-

mero por su papel en la patogenia del proceso9

y las segundas como agentesprotectores10.

FACTORES SOCIODEMOGRFICOS

Edad

El envejecimiento personal, el cumplir muchos aos no es una enfermedadpero la condicin de ser mayor de 65-70 aos es un terreno abonado para quesurjan las enfermedades neurodegenerativas11. Se habla mucho de que la for-

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macin aumentadada de superxido dismutasa puede estar en la base de estarelacin debido a mutaciones en los aproximadamente 1000 genes implicadosen la biognesis mitocondrial12 pero al da de hoy no hay una explicacin bio-gerontolgica definitiva de esta conexin. Hay personas mentalmente sanascon edades entre 100 y 104 aos cuyo cerebro muestra en la necropsia placasneurticas y ovillos neurofibrilares en nmero y localizacin que cumplen cri-terios CERAD y NIA- Reagan de enfermedad de Alzheimer13. Aparte de queeste dato revela la insuficiencia de tales criterios en su redaccin actual, eldescubrimiento reciente de posibles interacciones entre depsitos de amiloidebeta y ovillos tau obliga a incluir en el diagnstico neuropatolgico del Alz-heimer la existencia de ovillos prefibrilares iniciales de neurodegeneracin y

ovillos secundarios al depsito de amiloide. As se aclararn ms las baseshistopatolgicas del envejecimiento cerebal sin enfermedad y de la propiaenfermedad de Alzheimer por muy preclnica que sea.

A la luz de los estudios epidemiolgicos, la edad es el factor de riesgo msimportante para sufrir Alzheimer7. Hay unanimidad en que existe un aumentoexponencial de las cifras de incidencia y prevalencia a medida que se cumplenaos14. La incidencia en el grupo etario de 60 a 70 aos es de un caso en 1000sexagenarios por ao, entre los septagenarios es de uno en 100 por ao y entrelos octogenarios es de uno en 10 por ao. Sin embargo, esta incidencia puede

caer despus de los 90 aos15

. La prevalencia se duplica a intervalos de cincoaos segn la edad de manera que en la poblacin de 65 a 69 aos es del 2%,sube a un 4% entre los de 70 a 74 aos, asciende a un 8% entre los de 75 a 79aos, alcanza un 16% entre los de 80 a 84 aos y llega a ser un 32% entre los de85 a 89 aos. Walter-Roca resume atinadamente los hallazgos de los estudiosde EURODEM entre los que se incluyen los del Estudio Pamplona16.

Si la incidencia de Alzheimer continuara aumentado exponencialmente enlo nonagerarios y centenarios, cosa que no parece que sea as, entonces todala poblacin padecera esta enfermedad caso de que viviera los aos sufi-

cientes. Mientras que, si los niveles de incidencia se estancaran entre los muyviejos, habr personas con 110-120 aos que nunca desarrollarn talafeccin7. La seora francesa Jeanne Calment muri a los 123 aos sin snto-mas de demencia17.

Gnero

Se admite tradicionalmente que la prevalencia de Alzheimer es mayor en lasmujeres que en los hombres. Se achac esta diferencia a que las mujeresvivan ms aos una vez desarrollada la enfermedad. Pero los estudios de

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incidencia, siempre ms vlidos y consistentes, han confirmado esta prefe-rencia de la afeccin por el sexo femenino. Los estudios de EURODEM, basa-dos en 528 casos incidentes entre una cohorte de 28.768 personas seguidalongitudinalmente, demostraron fehacientemente que las mujeres tienen unriesgo relativo mayor para sufrir demencia y en particular Alzheimer18.

El hecho de que las mujeres vivan el ltimo tercio de su existencia ensituacin de deficiencia estrognica podra explicar la mayor prevalencia eincidencia en la mismas19. No son todava concluyentes las eventuales dife-rencias clnicas, de historia natural, respuesta a frmacos anticolinestersicosy neuropatolgicas entre mujeres y hombres20. El factor escolarizacin (edu-cacin) no influye en el mayor riesgo femenino aunque s parece que el sta-

tus APOE e4 positivo es ms frecuente entre las mujeres.Ahora que el metabolismo del colesterol est cobrando importancia en la

patogenia del Alzheimer porque un factor de transcripcin del mismo estligado a proteasas21, las diferencias hombre/mujer en cuanto a frecuencia deesta enfermedad podran tambin radicar en el distinto metabolismo lipdicoque hay entre uno y otro gnero.

Etnia y nacionalidad

La poblacin de afroamericanos mayores de 65 aos est aumentando msrpidamente que el mismo segmento de poblacin de raza blanca. Se crea quela prevalencia de demencia era igual entre ambas etnias o incluso un pocomayor en los afroamericanos22. Los efectos del status APOE e4 entre diferentesetnias no estaba aclarado. Los estudios transculturales (Japn, Hawai) y migra-torios indicaron una interaccin dinmica entre genes y ambiente. Hugh Hen-drie y col. realizaron el primer estudio que, usando idntica metodologallevada a cabo por los mismos investigadores, demostr que la incidencia anual

de Alzheimer ajustada por edades fue significativa y llamativamente ms bajaen los habitantes Yoruba, de Ibadn, Nigeria, que en los afroamericanos deIndianpolis, Indiana23. En Yoruba fue del 1,15% y en los afroamericanos 2,52%con semejantes intervalos de confianza. Si estos datos se confirman en el dis-trito Nyeri, Kenia, y en otras poblaciones africanas, fortaleceran el argumentode que los factores ambientales y culturales, junto con los de predisposicingentica, influyen notablemente en la incidencia de Alzheimer. La frecuenciadel alelo APOE e4 es semejante en Indianapolis, Nigeria, Tanzania y Kenia22.Ms an, la asociacin e4/Alzheimer es insignificante entre los Yoruba o tanza-nieses mientras que el status homocigtico e4/e4 est significativamente aso-ciado con la enfermedade Alzheimer en los afroamericanos, aunque en menor



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proporcin que en los blancos. Por tanto, hay que tomar en consideracin facto-res ambientales para explicar la diferente incidencia de Alzheimer en Ibadncon respecto a Indianpolis. La dieta y el ejercicio pueden ser dos de ellos. Seencontr menor prevalencia de factores de riego cardiovascular entre los nige-rianos que entre los afroamericanos. Si un factor modificable como es la dietamodula el riesgo, habra que aceptar un mayor peso de los factores ambientalesen la aparicin de Alzheimer y una mayor influencia de stos en las complejasinteracciones entre predisposicin gentica y desencadenantes ambientales22.Estos estudios son acicate para seguir buscando factores de riesgo en la aclara-cin etiolgica de la enfermedad, singularmente el papel de la hipertensinarterial, ateroesclerosis e ictus de repeticin, as como estilo de vida24, teniendo

siempre en cuenta que el diagnstico de demencia y Alzheimer est muy sujetoa sesgos y errores entre los negros americanos 25, 26.

Geografa

Los estudios EURODEM sealan diferencias geogrficas regionales en la inci-dencia de demencia en Europa con ndices ms altos en los pases del noroesteque en los del sur27. En los pases occidentales del continente europeo la fre-

cuencia del alelo APOE e4 disminuye en sentido norte-sur (28). En Espaa lafrecuencia de este alelo es semejante en Catalua, Madrid y Asturias aunquees mayor en Cantabria29. Hay reservas poblacionales como la de Manitoba enque la prevalencia de Alzheimer es muy baja lo mismo que en la India 25.

FACTORES GENTICOS Y FAMILIARES

Historia familiar

Es importante definir el significado de antecedentes familiares positivos anteun enfermo concreto que padece enfermedad de Alzheimer. Se refiere a laconstatacin de un diagnstico de este tipo, realizado por un especialista, enal menos un familiar en primer grado (padres o hermanos) del paciente encuestin. No se refiere especficamente a un rbol genealgico con miembrosvarios afectados en cada generacin como es propio de enfermedades mono-gnicas con herencia mendeliana autosmica dominante.

La historia familiar as entendida es un factor de riesgo importante deAlzheimer7. En el 50-60 % del 99% de casos, que constituyen la enfermedadde inicio tardo (despus de los 65 aos), existe un familiar de primer grado



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que tambin padece o padeci la misma enfermedad5. La comprobacin dehistoria familiar positiva depende naturalmente de la edad que alcancen susmiembros puesto que si fallecen antes de los 65 aos no habr margen paradesarrollar la enfermedad.

La influencia de historia familiar positiva depende de la edad del paciente.El riesgo es del 5% hasta los 70 aos, 16% hasta los 80 y 33% hasta los 90 7.

Mutaciones causales

En rigor, estas mutaciones causales no deberan considerarse en un captulo

dedicado a los factores de riesgo porque tales mutaciones patognicas son causasuficiente (con su penetrancia del 100% en prcticamente todos los casos) aun-que no necesaria para originar enfermedad en Alzheimer. Un factor de riesgodeterminado ni es suficiente ni es necesario para que aparezca est afeccin.

Son muy pocos los casos en que se detectan estas mutuaciones responsablesdirectas de Alzheimer familiar de presentacin autosmica dominante de inicioprecoz (antes de los 65 aos). Se conocen hasta ahora las del gen de la protenaprecursora de la amiloide en el cromosoma 21, descubiertas en 1991; las del gende la presenilina 1 en el cromosoma 14, dadas a conocer en 1995; y las del gen de

la presenilina 2 encontradas en el mismo ao. Hay unas 24 familias en el mundoen las que se encontraron mutaciones del gen de la proteina precursora y unas500 familias en las que se demostraron mutaciones del gen PS1. Sin embargo, elestudio de las mismas, de los productos del gen y de la conversin de estosgenotipos en fenotipos neuropatolgicos y biolgicos (clulas, moleculas y pro-tenas) ha significado el hecho ms transcendental para desentraar la gnesis,el mecanismo y las dianas teraputicas del Alzheimer5. En la tabla 1 se destacanalgunos datos numricos epidemiolgicos sobre las mutaciones causales.

Tabla 1

Gentica de la enfermedad de Alzheimer Autosmica dominante

Slo representa el 1% de todos los casos

Slo en el 50% de estos casos se han descubierto hasta el momento mutaciones causales

En el 70-80% son mutaciones del gen PS1.

En el 10-15% son mutaciones del gen APP.

En el 3-5 % son mutaciones del gen PS2

Es lgico esperar que se descubran nuevas mutaciones causales en familias en las que

las conocidas hasta ahora no dan cuenta de esta presentacin autosmica dominante



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Genotipo APOE

En 1992 el grupo de Allen Roses demostr una marcada asociacin entre laenfermedad de Alzheimer de inicio tardo con historia familiar positiva o sinella (forma espordicas) y el status del gen APOE e4 positivo29. En la tabla 2se resumen los datos esenciales al respecto.

Tabla 2

El alelo APOE e4 es el factor de riesgo gentico mayor conocido hasta ahora de enfermedad de

Alzheimer de inicio tardo (despus de los 65 aos)

El gen se sita en el cromosoma 19q.

Est sobre-representado en los enfermos con Alzheimer.

Aparece en el 32-58% de los casos. Hay enfermos que no tienen el alelo e4.

Ser portador de e4 aumenta de dos a cinco veces el riesgo de Alzheimer.

Anticipa la edad de aparicin de los sntomas.

Se puede ser homocigoto e4/e4 y no padecer Alzheimer.

El alelo e2 es factor de proteccin de esta enfermedad

La asociacin entre el alelo APOE e4 y la enfermedad de Alzheimer notiene rplica24. Sin embargo, el alelo e4 por s solo no explica todo el riesgo deAlzheimer atribuido a este locus. Hay polimorfismos dentro del promotordel gen APOE que afectan su expresin30. Hay una asociacin entre el geno-tipo 491A/A que es independiente del genotipo APOE y, en enfermosmayores de 80 aos, tambin el genotipo 219 se asocia con la enfermedad.Existe correlacin en ratones Tg entre el depsito de amiloide beta y el nivelde expresin de APOE 5.

Nuevos genes de susceptibilidad

El dato de que un 42-68% de enfermos de Alzheimer no son portadores delalelo e4 es indicativo de que otros factores genticos y ambientales han deestar implicados en la forma de inicio tardo de la enfermedad24.

La bsqueda de estos nuevos genes de susceptibilidad se est realizandomediante estudios de genes candidatos y mediante rastreo del genoma com-pleto. Los resultados an no son definitivos. Hay investigaciones demostra-

tivas de ligamiento en los cromosomas 6, 9, 10 y 12. Tambin se implica a los



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polimorfismos de la interleucina-1, sobre todo la 1-alfa. La secuenciacin delgenoma humano es un punto de partida muy importante en este terreno.

Mucha gente pregunta a los mdicos voy a tener Alzheimer y, en casoafirmativo, cundo? Para la primera parte de la pregunta todava no hay res-puesta, salvo que se herede una mutacin causal conocida, pero para lasegunda el genotipo APOE puede orientar sobre el riesgo y la edad de apari-cin. Recientemente, Prerik-Vance y su grupo encontraron ligamiento entreedad de inicio del Alzheimer y un gen del cromosoma 10 que curiosamentees tambin riesgo gentico para enfermedad de Parkinson31.

El estudio REVEAL (Risk Evaluation and Education in Alzheimers dise-ase) tiene un diseo aleatorizado y controlado de pruebas y consejos genti-

cos en sujetos con conocido riesgo de padecer la enfermedad por el hecho deque uno de sus padres fue diagnosticado de la misma 32. Se va a calcular elriesgo en funcin de la edad, sexo, historia familiar y genotipo APOE.Intenta este estudio integrar informacin gentica en las decisiones de cadauno para velar por su salud. Va a ser un anticipo de la medicina personali-zada que nos espera en la que el conocimiento de nuestro genoma indivi-dual nos va ayudar a tomar decisiones de modificar estilos de vida conrespecto a las susceptibilidades genticas que tengamos. Al mismo tiempo,en el REVEAL se van a evaluar los costes de tal informacin gentica, su

repercusin sobre la autoestima de cada uno, la dinmica familiar, el con-cepto de salud y justicia y traer nueva luz sobre la economa social.

Sndrome de Down

Virtualmente, todas las personas con sndrome de Down presentan en suscerebros a la edad de 35-40 aos lesiones caractersticas de Alzheimer. Sinembargo, la prevalencia de demencia en estos sujetos a tales edades no es ni

mucho menos del 100%7

. Se van esclareciendo las razones de esta relacinsndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. La beta-secretasa BACE2(pepsina de la familia de las aspartil proteasas que forma amiloide beta apartir de la proteina precursora) se codifica en el cromosoma 21 - extraco-piado en el sndrome de Down - lo que levanta la posibilidad que tal prote-asa contribuya a la aparicin del fenotipo patolgico del Alzheimer en lospacientes downianos por producir en los mismos ms amiloide beta desdesu nacimiento. Pero BACE2 existe en poca cantidad en el cerebro por lo quees ms probable que sea la duplicidad del gen APP, tambin en el cromo-soma 21, la responsable de la asociacin que hay entre estas dos entidades 5.Argumenta en este sentido la observacin de un paciente con Down por



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traslocacin en el cual la porcin distal del cromosoma 21 estaba duplicadapero el punto de corte era telomrico al gen que codifica la proteina precur-sora. Su fenotipo era downiano tpico pero en su cerebro no haba depsitode amiloide.

Por otra parte, se discute an si una historia familiar de sndrome de Downo las madres de estos sujetos tienen mayor riesgo de padecer Alzheimer 7.

CONDICIONES PREMRBIDAS

Cociente intelectual y capacidad lingstica

Produjo mucho impacto el trabajo de Snowdon y col3 3 de correlacionar lacapacidad lingstica en la juventud con la aparicin de Alzheimer en lavejez. En el Nun Study (comentado en varias ocasiones en este trabajo),Snowdon consigui que 678 monjas de la orden de Ntre Dame de Kentuckyaceptaran y acordaran someterse a revisiones neurolgicas longitudinales ydonaran sus cerebros para examen neuroptologico tras su muerte. Todasellas haban escrito una carta autobiogrfica cuando tenan alrededor de 20aos, en el momento de postulacin de ingreso al convento. La menor densi-

dad de ideas en tal texto se correlacionaba positivamente con la presenciaclnica de enfermedad de Alzheimer y con la carga de ovillos neuro-fibrila-res en sus cerebros. Se encontr as una asociacin recproca entre nivel cog-nitivo-educativo bajo en la juventud y padecimiento de esta enfermedad.

Muy elocuente result el estudio de la relacin entre la capacidad mentalde los nios escoceses de Aberdeen nacidos en 1921. Al iniciar la enseanzasecundaria era obligatorio para ellos realizar el Moray House Test. Se estu-diaron las correlaciones entre las puntuaciones en esa prueba y la subsi-guiente aparicin de demencia en la vejez34. La demencia de inicio antes de

los 65 aos, la que tericamente es ms gentica, no guardaba relacin conlas puntuaciones del test de capacidad mental realizado a los 11 aos. Sinembargo, las puntuaciones bajas correspondan a las personas que padecie-ron demencia de inicio tardo, despus de los 65 aos, la forma menosgentica. La poblacin estudiada tuvo probablemente en su infancia condi-ciones de vida, alimentacin, circunstancias socioeconmicas, oportunidadeseducativas, nivel de salud etc., bastante semejantes. Estos datos apoyan sli-damente que la capacidad mental en la infancia modifica la propensin apadecer demencia en la edad senil, aun cuando se desconozcan los mecanis-mos biolgicos subyacentes. Quizs una capacidad mental infantil baja con-figura un estilo de vida en la edad adulta y determina una situacin



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socioeconmica en la que los factores de riesgo cerebrovascular puedan apa-recer ms facilmente.

Mayeux, al comentar este trabajo escocs en el mismo nmero de larevista en que se public, afirma de manera provocadora que, si la etiologadel Alzheimer acta ya en la etapa de la maduracin y el desarrollo cerebra-les, las puntuaciones bajas en los tests de inteligencia infantil pueden serreflejo de inicio de la enfermedad en tal momento. Tal eventualidad, a suvez, determinara un escaso rendimiento escolar, una menor oportunidad deacceder a niveles de enseanza superior y aun influira en el estilo de vidaadulta. Es decir, un nivel educativo bajo sera la consecuencia de un pre-sunto inicio de enfermedad de Alzheimer en edad infantojuvenil, no su

causa en la vejez. Ya se ha comparado la estra lipdica que hay en la paredarterial de algunos nios, origen del desarrollo de la placa de ateroma, conlos depsitos preamiloides cerebrales que se ven en adultos jvenes y queluego van a formar las placas neurticas6.

Nivel educativo (escolarizacin), reserva cerebral y reserva cognitiva

Hay datos epidemiolgicos consistentes a favor de que cuanto mayor sea el

nivel educativo que se alcanza en la vida, menor ser la probabilidad desufrir demencia en edades avanzadas, especialmente en las mujeres 3 5. Losmecanismos biolgicos implicados en esta beneficiosa asociacin pueden servarios, pero entre ellos destaca que a mejor educacin y estado socioecon-mico corresponde menor risgo de padecer otras enfermedades, de disfrutarde mejor salud y tener mejor asistencia mdica.

La hiptesis de que un mayor nivel educativo puede proteger frente a lademencia y Alzheimer, preconizada por Mortimer en 1988, es sumamenteatractiva36. Se crea en esa fecha que los factores psicosociales actuaban prima-

riamente reduciendo la reserva intelectual o cognitiva de manera que unaenfermedad cerebral de poca entidad, en presencia de cierta miseria socioeco-nmica y cultural, daba lugar ya a una franca demencia, y que una inteligen-cia premrbida baja haca ms evidente el diagnstico de Alzheimer. Estaspredicciones fueron confirmadas parcialmente por estudios epidemiolgicosrealizados en Appignano (Italia), sur de Francia (PAQUID), Estocolmo, Fin-landia y Askhelon (Israel). Robert Katzman comprob en un estudio reali-zado en la poblacin china de Shangai que los mayores de 75 aos sinescolarizacin alguna, o con muy bajo nivel educativo, tenan demencia conmas frecuencia; la prevalencia se duplicaba entre los analfabetos frente a losque haban recibido enseanza elemental o media37. Para Katzman, el efecto



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protector de la instruccin y educacin cumpla los criterios de consistencia,solidez y dosis-respuesta exigidos para tal catalogacin, llegando a afirmarque los hallazgos recientes de que los cambios cognitivos en la enfermedadde Alzheimer son ampliamente dependientes de la densidad sinptica neo-cortical proporcionan una base especfica para el concepto de reserva cere-bral. Proponemos aada que la educacin en la escuela secundariaaumenta la reserva cognitiva y con ella la reserva cerebral al incrementar ladensidad sinptica en la corteza de asociacin, lo que conduce a retrasar lossntomas entre 4 y 5 aos en los sujetos con Alzheimer (y probablementeotras demencias) y, por consiguiente, a reducir la prevalencia a la mitad.

Han sido estudiadas ms rigurosamente desde entonces las nociones de

reserva cerebral y cognitiva premrbida. Del Ser y col., estudiando unaserie de 87 enfermos con demencia y confirmacin necrpsica del diagns-tico especfico, propusieron lo que llamaron hiptesis brain battering co m oalternativa a la de reserva cerebral38. Ellos asumieron que las personas conniveles educativos ms altos y posicin socioeconmica ms elevada estnexpuestas a menos agresiones repetidas de toda ndole contra la salud,gozan de un estilo de vida ms saludable y reciben cuidados mdicos demejor calidad. Todo ello consigue que sus cerebros sean ms sanos, espe-cialmente con menos lesiones de pequeo vaso que tanto contribuyen a la

aparicin de demencia39

.

Volumen cerebral, inteligencia y demencia

Se le ha querido dar nuevo mpetu recurriendo a los estudios de imagencerebral a la hiptesis que sostiene la existencia de una relacin educacin/demencia y Alzheimer. Ya se haba dicho que los sujetos con menor perme-tro ceflico tenan mayor riesgo de presentar la enfermedad y tendan a ini-

ciar los sntomas ms tempranamente40

. Se quera ver en el tamao cranealun ndice indirecto del desarrollo cerebral hasta la adolescencia y en l unfactor de susceptibilidad. Era muy chocante porque todos conocemos perso-nas muy inteligentes que, sin ser microcfalas, tienen un tamao cranealpequeo. Ahora se ha matizado que el permetro ceflico escaso, eso s enpresencia de un alelo e4, adelanta la edad de aparicin del Alzheimer, dato afavor de la reserva cerebral4 1 y se propone una explicacin alternativa alcomprobar que el tamao craneal pequeo puede estar asociado con unamenor disponibilidad de insulina o de IGF-1 desde el nacimiento42.

Se recurri al estudio mediante resonancia magntica (RM) cuantitativay se encontr una relacin entre el nivel educativo y el grado de atrofia



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cerebral asociado a la edad compatible con la hiptesis de la reserva43, 44. Sinembargo, cuando en lugar de tomar en consideracin el grado de atrofiacortical se estim el volumen intracraneal total (que es independiente delgrado de atrofia) mediante RM semiautomtica, no se apreci diferenciaentre los enfermos y los controles4 5. Aunque algunos han encontrado unarelacin significativa entre capacidad intracraneal, volmenes cerebrales yestado cognitivo en viejos sanos4 6, otros no pudieron llegar a las mismasc o n c l u s i o n es4 7. Todo ello est en contra de que un mayor volumen cerebralconseguido por una mejor y mayor educacin signifique una mayorreserva cerebral protectora de Alzheimer. En definitiva, la hiptesis de lareserva cerebral o cognitiva entendida como condicionada por factores

genticos y ambientales, tal como la explican Cummings y col.4 8, ha detomarse en consideracin en la enfermedades cerebrales, pero no como unamecanismo especfico de una enfermedad concreta sino como un umbralque cada uno tiene para que ante una lesin/disfuncin cerebral aparezcano no sntomas o sean ms o menos intensos. Los genes gobiernan la densi-dad sinptica, capacidad intelectual congnita, tamao y peso cerebrales,eficiencia neuronal, etc. El ambiente, a travs de la educacin recibida, elmedio en el que se vive, las infecciones de la infancia, las condiciones denutricin, la riqueza o deprivacin sensorial y emocional, etc., interactan

decisivamente con los genes. Puede decirse que ni todo es genoma ni nadaest fuera de su alcance. Con gracia titul David Drachman un editorialpara Neurology4 9 para sealar que la volumetra y la morfometra cerebra-les informan poco sobre la funcin cerebral, integridad neuronal o resisten-cia a una enfermedad. Ciertamente que la atrofia entorrinal-hipocmpicaes diagnstica de Alzheimer pero de aqu a pensar que el tamao de nues-tras cabezas condiciona nuestro riesgo para sufrir Alzheimer hay unabismo. Mxime cuando ya se sabe que tanto el volumen cerebral como lainteligencia y el volumen de la sustancia gris cortical estn marcadamente

condicionados por factores genticos como se demostr en estudios cong e m e l o s5 0.

Otros factores

La enfermedad de Alzheimer puede estar condicionada por factores ambien-tales que actan durante la infancia y an en el momento de la concepcin.Sorprendentemente, el nmero y el orden de nacimiento en la fratra aumen-tan el riesgo de Alzheimer en un 8% para cada hijo que va naciendo, mien-tras que vivir hasta la adolescencia en un lugar suburbano (tericamente



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ms sano) protege frente a este proceso patolgico51. Esta bien documentadoel mayor riesgo de demencia y de Alzheimer en el medio rural 52,53.

Los estudios de cohortes de base poblacional proporcionan datos singula-res, por ejemplo, en el estudio PAQUID la condicin de soltero, diferenciadade la de casado o cohabitante, aumenta el riesgo de Alzheimer o demencia54.Las explicaciones a este hecho pueden se varias pero, para estos autores fran-ceses, la ms verosmil sera la de que los individuos que no se casan tienemenos lazos sociales y estados nutritivos menos satisfactorios. En Suecia se hacomprobado tambin que entre las personas mayores que, aun viviendo solas,tienen amplias relaciones sociales y frecuentes visitas de o a familiares, la inci-dencia de demencia es menor que en aquellas otras que, viviendo tambin en

solitario, carecen de relaciones familiares y estn socialmente aisladas55.

Personalidad premrbida, estrs y depresin

La personalidad prmorbida, ms que influir sobre el riesgo de Alzheimer,predice el curso sintomtico conductual y psicolgico de la misma56. Cabeadmitir que hay factores de riesgo no-biolgicos para esta enfermedad? Hayfamiliares de pacientes que, en una entrevista adecuada y ante un cuestiona-

rio pertinente, aseguran fehacientemente que lo que le sucede al enfermocon Alzheimer en su manera de ser ya estaba presente en l muchos aosantes del inicio abierto y completo de su afeccin. Todos apuntaban haciauna cierta fragilidad de la personalidad. Algunos datos sugieren que las per-sonas con menor capacidad para afrontar dificultades en la vida, mayordependencia de su pareja y menor dotacin o inters para las relacionessociales son ms propensas a padecer Alzheimer57.

A pesar de la relacin entre liberacin de glucocorticoides y envejeci-miento, no hay pruebas claras en favor de que estrs, acontecimientos vitales

adversos, estrs post-traumtico, prisin o participacin en guerras, etc. pre-dispongan para padecer esta enfermedad7.Se dedic bastante atencin al estudio de la posible asociacin depre-

sin/Alzheimer. Aparte de que la depresin puede ser sntoma prodrmicodel proceso, hay consenso general de que existe asociacin positiva entre his-toria anterior de depresin que requiri tratamiento mdico y ulterior desa-rrollo de Alzheimer7. Esto da especial relieve al deterioro cognitivo inducidopor trastornos depresivos, incluidos los cuadros bipolares58. Lo ms probablees que la depresin sea en realidad manifestacin inicial de Alzheimer, anaos antes de la aparicin de dficit cognitivo, como expresin de una neu-ropatologa con placas inmaduras o preamiloides7.



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HISTORIA MDICA ANTERIOR

Traumatismo craneal

En un meta-anlisis publicado en 1991 de estudios caso-control se encontruna asociacin entre antecedentes de traumatismo crneo-enceflico conprdida de conciencia y Alzheimer. Nada menos que tal antecedente incre-mentaba el riesgo en un 80%7. El riesgo era tanto mayor cuanto ms cercanoestaba el traumatismo al inicio de los sntomas de la enfermedad. En lamisma poca se publicaron trabajos indicando que tras una contusin cere-bral se produca depsito de amiloide beta. Sin embargo, las investigaciones

ms objetivas, revisando historias clnicas y no actuando sobre respuestasretrospectivas de familiares de los enfermos, no han confirmado la asocia-cin trauma craneal/Alzheimer1 8 , 5 9. Se descarta adems que el genotipoAPOE interacte con este no probado factor de riesgo que se crey era elantecedente de lesin traumtica enceflica.

Uso de anti-inflamatorios

La hiptesis elaborada en 1990 por el grupo de Patric Edith McGeer asegura-

ron ya en 1990 que en el Alzheimer hay una intensa reaccin inmune-inflama-toria crnica en torno a las placas neurticas.Los estudios neuropatolgicospertinentes han revelado la importancia de esta artritis cerebral en la pato-genia de la enfermedad6 0. La activacin microglial puede verse in vivomediante PET usando ligandos apropiados puesto que tal activacin aumentala expresin de ciertos receptores perifricos de unin a benzodiacepinas61.

Enseguida se realizaron estudios epidemiolgicos para ver si el uso crnicode anti-inflamatorios, por ejemplo en enfermos con artritis reumatoide, retra-saba el inicio y quiz la progresin de la enfermedad. La mayora de estos tra-bajos han usado la metolodoga de tipo corte tansversal o de tipo caso-control.En un trabajo prospectivo el riesgo relativo de padecer Alzheimer caa con eluso de AINES especialmente si su toma se haba prolongado dos o ms aos 62.

No obstante, la eficacia clnica del tratamiento de la afeccin con agentesanti-inflamatorios o en su prevencin no se ha visto demostrada en unensayo multicntrico ni con rofecoxib ni con naproseno63.

Hormonas sexuales

Las hormonas ovricas foliculares tienen efectos pleiotrpicas en el cerebro64.Participan en todos los procesos que mantienen la fisiologa neuronal: aporte

46 FRONTERAS EN LAENFERMEDAD DE ALZHEIMER


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y consumo de oxgeno y glucosa, sntesis y degradacin de protenas y comu-nicacin interneuronal. Los esteroides gonadales son neuroprotectores por suaccin estimuladora de supervivencia neuronal, crecimiento dendrtico-axo-nal y neuroplasticidad. Hay una selectividad regional en la existencia dereceptores de estrgeno en las neuronas. Adems de estar en las reas neuro-endocrinas, la mxima concentracin ocurre en las clulas colinrgicas del sis-tema lmbico (amigdala, corteza entorrinal y zona CA 1 del hipocampo), ascomo en todo el manto neocortical que son asientos iniciales de las lesionesde la enfermedad de Alzheimer -. Se ha encontrado asociacin entre estaenfermedad y los polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin delgen del receptor estrognico a, pero este hallazgo no ha sido confirmado pos-

teriormente al estudiar la actividad de transcripcin de este gen65.La edad de la menarquia se correlaciona negativamente con la de inicio

del Alzheimer. Al contrario la edad de la menopausia se correlaciona en eltiempo con el inicio antes o despus de los primeros sntomas de la enferme-dad. Haba aqu un argumento indirecto de que el momento de produccino deprivacin estrognica puede influir la expresin clnica del proceso. Laedad de la menarquia y sobre todo de la menopausia podran ser marcado-res clnicos de la influencia de los esteroides ovricos sobre la funcin cere-bral. El estudio britnico de una cohorte nacida en 1946 revel que las

puntuaciones en los tests cognitivos en edades juveniles eran tanto ms altascuanto ms tarde ocurra la menopausia7. La menopausia quirrgica dismi-nuye la funcin cognitiva66.

Desde 1994 se han publicado diversos trabajos que abogan a favor de quela THS reduce el riesgo de padecer Alzheimer al tiempo que insisten en quela mayor incidencia de esta enfermedad en las mujeres puede ser debido a ladeficiencia estrognica posmenopusica67-69.Todos ellos son criticables meto-dolgicamente por su diseo y hay que tener en cautela en la interpretacinde estos resultados70-72. Se han realizado otros estudios longitudinales que, en

gran parte, corrigen los defectos metodolgicos de los anteriores al recogerms correctamente los datos concernientes al uso de THS y hacer un segui-miento prospectivo de la muestra antes del desarrollo de la enfermedad ytras la aparicin de la misma73. En el estudio italiano se defiende la hiptesisde que la THS reduce la prevalencia en mujeres posmenopusicas74 lo mismoque en el estudio epidemiolgico de Rochester, Minnesota7 5. El estudioholands defiende el papel neuroprotector de la THS76.

La investigacin futura ser la clave para encontrar respuestas inequvo-cas a la cuestin. El Congreso de los EE.UU haba indicado que se iniciara unensayo clnico a gran escala sobre la prevencin primaria de osteoporosis,enfermedad cardiovascular y deficencias vitamnicas en mujeres posmeno-

FACTORES DE RIESGO Y DE PROTECCIN DEENFERMEDAD DE ALZHEIMER 47


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pusicas mayores de 64 aos. Era la Womens Health Initiative (WHI), aus-piciada por los NIH desde 1993, que debera tener una duracin de 8 a 12aos y cuyos resultados se esperaban conocer despus del 2005. El recluta-miento de 164.500 mujeres procedentes de 40 centros finaliz en octubre de1998. Se iba acompar el efecto de una dieta baja en grasas, la administracinde THS (diferenciando el uso de estrgeno solo o combinado con progest-geno) o de calcio y vitamina D. Un subgrupo de 8000 mujeres de la rama quereciba THS formaba un estudio aparte (WHI-Memory Impairment). El obej-tivo era conocer la incidencia de demencia de todo tipo tras el uso de esaterapurica77. La hiptesis que se pretenda probar era si la THS prevena oretrasaba la aparicin de demencia en comparacin con placebo. Lamenta-

blemente, toda la Women Health Initiative qued suspendida en 2002 porlas autoridades debido a que se comprob aumento de incidencia de cncerde mama, tero y ovario en las mujeres que estaban recibiendo estrgenos.

Han comenzado los ensayos con moduladores selectivos de los receptoresestrognicos (SERMS) para conocer su efecto sobre la cognicin y prevencinde demencia. El raloxifeno est siendo investigado, dentro de un ensayodiseado para conocer su efecto sobre la osteoporosis, para ver si ademsinfluye o no sobre la aparicin de deterioro cognitivo asociado a la edad osobre la incidencia de demencia64.

Los datos a favor de la relacin hormonas sexuales/Alzheimer se siguenacumulando. Recientemente se ha encontrado que, las concentraciones sri-cas de amiloide beta son paralelas a las de 17-beta-estradiol y testosteronacomo si estas hormonas controlaran los niveles circulantes de tal pptido78

cuya elevacin indica inicio de la enfermedad79. La prdida de memoria aso-ciada a la edad puede explicarse si la menopausia o la andropausia se acom-paan de un aumento de amiloide beta en suero y lquido cefalorraqudeoen el sentido de que tal sntoma sera ya prdromo de enfermedad de Alz-heimer. Los niveles bajos de estradiol E2 endgeno en personas mayores se

correlacionan con deterioro cognitivo, conductual y funcional80

.

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Hipertensin arterial

Aunque algunos recientes trabajos aseguran que la hipertensin despus delos 65 aos no est asociada con el Alzheimer ni tiene efectos nocivos sobrela memoria, lenguaje o funcin cognitiva general81, la mayora de los inves-tigadores estn convencidos de que en la patogenia del Alzheimer influye



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de forma decisiva la patologa vascular y la hipertensin arterial en particu-l a r8 2. Los argumentos, de ndole epidemiolgica, experimental, hemodin-mica y hemorreolgica, neuroimagen e investigaciones clnicas, dan baseracional a la coexistencia y posible interaccin entre accidente cerebrovascu-lar y enfermedad de Alzheimer8 3. Toda esa documentacin puede consul-tarse en otro lugar84.

La hipertensin produce desmielinizacin isqumica85 y prdida neuronalhipocmpica86. Sin caer en la exageracin de algunos de considerar el Alzhei-mer como un trastorno vascular87, hay que considerar que la conexin entrehipertensin arterial y Alzheimer puede estar en la angiopata amiloide queste produce88, 89. Significa todo esto que en la mayora de los casos de Alzhei-

mer coexisten lesiones vasculares y que ambas patologas tienen un efectosumativo sobre la intensidad de la demencia? Es ms que probable. Un pasofirme a favor de que la mayora de los viejos dementes tienen demencia mixta(Alzheimer y vascular, lo que ya comienza a llamarse demencia neurovascu-lar) lo acaba de dar el Neuropathology Group of the Medical Resarch CouncilCognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Este grupo ha publicadosus primeros resultados39. Se trata de un estudio prospectivo multicntrico deprevalencia e incidencia de demencia en personas mayores de 70 aos, de tipopoblacional con base comunitaria, en Inglaterra y Pas de Gales, cuya estrate-

gia fundamental es realizar necropsias de las personas que fallecen con y sindemencia, estimada mediante el MMSE y examen geritrico automatizado(AGE-CAT). Los cerebros fueron estudiados siguiendo el protocolo CERADcon ligeras modificaciones (consultar pgina web www.mrc-bsu.cam.ac.uk/cfas), desconociendo los patlogos los datos clnicos. En esteartculo se han presentado los datos necrpsicos procedentes de los primeros209 sujetos (109 controles sin demencia y 100 dementes). Lo primero que resal-tan los autores es la alta frecuencia de lesiones cerebrales propias de demenciasin que tal condicin existiera clnicamente en vida. Lo segundo a destacar es

la importancia y la frecuencia que tienen la enfermedad cerebrovascular y laangiopata en la expresin clnica de demencia. Lo tercero llamativo de esteestudio es la estrecha relacin del estado de demencia con la patologa propiade Alzheimer sobre todo con los ovillos neurofibrilares neocorticales. El cuartohallazgo importante es que en el anlisis multivariante no se demuestra quehaya un dato neruropatolgico concreto que tenga valor alguno para diagnos-ticar un caso individual. No obstante, el modelo que los autores han cons-truido, basado en la interaccin de varios tipos de lesiones, permitediagnosticar correctamente la existencia clnica de demencia en tres de cadacuatro casos. Pero, a su vez, uno de cada cuatro sujetos controles no dementesrene patologa suficiente como para pensar que estaba demente antes de

FACTORES DE RIESGO Y DE PROTECCIN DEENFERMEDAD DE ALZHEIMER 49


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morir. La lesin vascular que ms se encontr en el estudio MRC CFAS fue lapatologa de pequeo vaso. Apareca en el 69% de todos los casos, en generalasociada a otras lesiones vasculares corticales y subcorticales.

Tambin el estudio MRC CFAS ha prestado atencin a la importancia dela angiopata congfila propia del Alzheimer aportando datos a favor de quehay una interaccin entre cambios vasculares y patologa del alzhemerianaen la patogenia de la demencia. El hallazgo ms importante de este trabajoha sido que, a igualdad de patologa vascular, hay un solapamiento grandede patologa entre los dementes y los no dementes, lo cual hace reflexionarsobre la validez de hiptesis simples en la patogenia del Alzheimer y recon-siderar la validez de esquemas diagnsticos. En suma, los hallazgos de este

trabajo desafan la aplicacin y la operatividad de los criterios diagnsticosconvencionales y vigentes de demencia.

En el estudio britnico que se comenta, la patologa cerebrovascular apa-reci con ms frecuencia que la de enfermedad de Alzheimer. Existan infar-tos corticales y subcorticales ms frecuentes en los dementes que en los nodementes aunque la diferencia fue slo de un 13% (46% en los dementes y33% en los no dementes).

En el Nun Study90 la enfermedad cerebrovascular, sobre todo los infartoslacunares en ganglios basales, aumentaba sustancialmente el riesgo de pade-

cer demencia en las personas que cumplan criterios neuropatolgicos deAlzheimer.A efectos de lo que constituye este epgrafe la cuestin es: si se controlan

los factores de riesgo vascular se reduce la prevalencia e incidencia dedemencia/Alzheimer? En los ltimos aos son cada vez ms los trabajos enlos que se muestra cmo el tratamiento de la hipertensin arterial reduce laaparicin de deterioro cognitivo y el riesgo de demencia91.

El estudio poblacional finlands (FINMONICA) demostr que la hiper-tensin arterial sistlica a los 40-50 aos predeca deterioro cognitivo 20-30

aos ms tarde confirmando hallazgos anteriores (Honolulu-Asia AgingStudy, Uppsala Study, Framingham Study y National Heart, Lung, andBlood Institute Twin Study)92.

Colesterol

Tras un estudio clnico adecuado y la determinacin de lpidos sricos en106 pacientes demenciados, ingresados en Jewish Home and Hospital, enManhattan, genotipados para APOE, se les realiz necropsia que demostrque 84 de ellos padecan Alzheimer y 22 no. El colesterol total y el LDL-



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colesterol estaba francamente elevado en todo el grupo Alzheimer con corre-lacin positiva entre sus cifras y la intensidad de las lesiones93. Esta relacinno vari tras el ajuste con respecto al status e4. Esto lleva a considerar quepuede haber factores asociados con el metabolismo lipdico en la gnesis odesarrollo del Alzheimer. Una cifra de colesterol elevado ( 6,5 mmol/L)hacia los 50 aos es factor de riesgo de leve deterioro cognitivo hacia los 70,asociada o no a hipertensin arterial94.

El conocimiento creciente de las cuatro enfermedades monognicas queelevan las LDL plasmticas trae consigo un cierto optimismo de encontrarnuevas vas para aumentar la actividad de los LDLR y disminuir las LDLplasmticas95. Entretanto hay que seguir las orientaciones vigentes sobre pro-

gramas de deteccin, evaluacin y tratamiento de la hipercolesterolemia enadultos96, 97.

Hay datos no publicados an (Breteler, comunicacin personal), encontra-dos en el estudio de Rotterdam que no aprecian relacin entre ingesta degrasas y riesgo de demencia.

Uso de estatinas

A lo largo del ao 2000 se fueron publicando diversos trabajos que invoca-ban efectos teraputicos de las estatinas independientes de su inhibicinenzimtica crucial de la sntesis de colesterol. Se les adjudic, entre otros, unefecto inmunomodulador,98 y anti-inflamatorio9 9, etc. Era lgico que, cono-ciendo el papel tan cualificado que tiene la respuesta inmuno-inflamatorioen la patogenia en el Alzheimer, se estudiara la relacin de su prevalenciacon el uso de estatinas. Se encontr una menor prevalencia en sujetos quereciban lovastatina y pravastatina100. Igualmente se comprob que las perso-nas de 50 aos o ms que tomaban estatinas tenan un riesgo considerable-

mente menor de desarrollar demencia independientemente de la presencia oausencia de hiperlipemia no tratada o de la administracin de agentes hipo-lipemiantes distintos de las estatinas10. Esto ha dado lugar a rplicas101 pero eluso de las estatinas en neurologa ha cobrado nuevos impulsos102, 103.

Obesidad

Tpicamente se asocia la obesidad con enfermedad cardiovascular e ictus.Pero comienza a demostrarse su relacin tambin con deterioro cognitivo ydemencia104.La reduccin de la ingesta calrica puede prevenir la aparicin



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de Alzheimer105. Se sabe bien que esta disminucin en la ingesta es la medidams demostrada para retrasar el envejecimiento cerebral causado por genesque codifican respuestas de estrs inflamatorio y generacin de radicaleslibres. La longevidad genticamente determinada depende de un receptor deinsulina lo que une fenotipo (restriccin calrica), con genotipo106, 107. Las altasdosis de salicilatos corrigen la hiperglucemia, hiperinsulinemia y dislipemiaen roedores obesos lo que puede implicar un proceso inflamatorio en lapatogenia de la resistencia a la insulina en la obesidad y en la diabetes melli-tus tipo 2 108.

Ciruga coronaria

Ya en 1997 se dijo que las personas que se sometan a ciruga aortocoronariapresentaban un ao despus deterioro cognitivo109. Esta observacin se hizoms firme en estudios a cinco aos en los que se vi que el deterioro progre-saba con el tiempo110. Ms recientemente se ha observado que tal evolucinno vara en relacin a que se haya utilizado o no con circulacin extracorp-rea111. Esto contradice las pretendidas ventajas de intervenir sin bomba extra-corprea para prevenir complicaciones cognitivas ulteriores112.

HOMOCISTEINA, FOLATO Y VITAMINAS B

El inters por los problemas clnicos asociados a niveles altos del aminocidosulfurado homocisteina y su posible tratamiento mediante teraputica vita-mninca ha crecido enormemente tras las investigcaciones de la pasadadcada y ha llegado a la opinin pblica interesada en cuidar su alimenta-cin con regmenes multivitamnicos. La homocisteina es hoy un aminocido

bastante famoso, como dicen Carmel y Jacobsen en el prefacio del documen-tado libro que han publicado sobre las implicaciones mdicas, nutritivas ymetodolgicas de la homocisteina para la salud y en diversas enfermeda-d e s1 1 3. La determinacin de homocisteina sangunea es una medida de ladeficiencia funcional de folato114. Est ya bien documentado que una ligerahiperhomocisteinemia se asocia a enfermedad vascular coronaria, cerebral yperifrica, enfermedad renal, demencia y Alzheimer, defectos del tubo neu-ral y a otros procesos. Tal es el entusiasmo en los Estados Unidos por elpapel preventivo del cido flico de defectos de cierre del tubo neural y deenfermedad vascular que la FDA autoriz en 1998 el enrequecimiento de loscereales de la alimentacin con 140 microgramos de cido flico por 100 gra-



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mos junto con 0,5 mg de cianocobalamina. La misma tendencia existe en elReino Unido. Estos suplementos alimenticios pueden se coste-efectivos si sedemuestra que previenen la enfermedad coronaria y no se diga elAlzheimer115.

Teddy Reynolds, neurlogo que ha dedicado ms de 30 aos al estudio delas relaciones del cido flico y el sistema nervioso, ha revisado la cuestinen relacin con el envejecimiento116. Aparece claro que con la edad va dismi-nuyendo la concentracin de folato en suero y en lquido cefalorraqudeo yva aumentando el nivel de la homocisteina plasmtica. Todo esto contribuyea la aparente alta incidencia de deficiencia vitamnica en la poblacin geri-trica. Las bajas concentraciones de folato en suero, eritrocitos y lquido cefa-

lorraqudeo y el aumento de la cifra de homocisteinemia est unido a laaparicin de depresin y demencia entre los viejos. Pijon et al. han dado aconocer la influencia del sexo y la edad en la distribucin de valores plasm-ticos de homocisteina en sujetos sanos encontrando que la funcin renal y lascifras plasmticas de folato son determinantes de tal distribucin117. El incre-mento de edad, gnero masculino y defecto de funcin renal producenhiperhomocisteina118.

Metabolismo

La homocisteina, descubierta en 1932, tiene un papel crucial en el metabo-lismo intermediario de la metionina, uno de los aminocidos esenciales.Acta tanto en el proceso de trans-sulfuracin, que forma cisteina y extraesulfuro, como en el de remetilacin de homocisteina a metionina que con-serva el esqueleto carbnico113. Al aclararse el metabolismo de la metionina yde los diversos cofactores que intervienen en el mismo, se comprob que laelevacin de homocisteina poda ser reflejo de deficiencias de diversas vita-

minas importantes en esta va metablica como la B6, cobalamina y cidoflico. La funcin renal es esencial en la homeostasis de homocisteina.Recuerda muy bien Ciriaco Aguirre1 1 9 la necesidad de medir, al mismo

tiempo que la B1 2, sus metabolitos (cido metilmalnico y homocisteinatotal). Si tales metabolitos son normales, se puede descartar casi con un 100%de certeza el dficit de B1 2. El aumento de metilmalnico, en personas confuncin renal normal, es altamente especfico de carencia de cobalaminaespecialmente si se normaliza el cabo de 7-15 das de tratamiento vitamnico.

La hiperhomocisteinemia es multicausal: deficiencia de folatos, genotipo,funcin renal o tiroidea, etc. Si es secundaria al dficit de B12, tambin se nor-maliza pronto tras tratamiento. La hiperhomocisteinemia es neurotxica113.



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Homocisteina y Alzheimer

En 1990 se observ por primera vez una relacin directa entre hiperhomocis-teinemia y demencia degenerativa primaria1 2 0. El nivel de homocisteinasrica est elevado en enfermos de Alzheimer tanto con diagnstico clnicode esta afeccin121 como verificado neuropatolgicamente, lo que se hizo enel estudio OPTIMA de Oxford122.

Sin embargo, son necesarios ms estudios longitudinales para determinarla relevancia de la hiperhomocisteinemia como factor de riesgo de Alzheimer,inicio de los sntomas y progresin de la enfemedad. Lo mismo que para acla-rar si hay diferencias entre gneros puesto que hay datos a favor de que la

concentracin de homocisteina aumenta en las mujeres postmenopasicas123.Por otra parte, hay mucha bibliografa que afirma que los enfermos de

Alzheimer tienen con frecuencia deficiencia de B12 y bajos niveles de folato,que son altamente interdependientes. Los resultados en general son contra-dictorios tanto en la estimacin de estas deficiencias como en la valoracindel beneficio que puede traer corregirlas con suplementos.

En un estudio realizado en Suecia se encontr que, efectivamente, losniveles sricos bajos de B1 2 y folato constituyen un factor de riesgo dedemencia en general y de Alzheimer en particular por lo que se recomienda

vigilar estos parmetros (siempre ambos a la vez) en las personas mayores ycorregirlos si es necesario para prevenir la aparicin de esta enfermedad124.En 2002 se han publicado los resultados del sempiterno y fecundsimo

estudio de Framingham que son muy convicentes para demostrar que lahiperhomocisteina plasmtica es un marcado factor de riesgo independientede demencia y Alzheimer8. La cohorte fue estudiada durante ocho aos. Unincremento de 5 micromol/L aumentaba el riesgo en un 40%. Este efecto denotable magnitud fue independiente de los niveles de vitamina B. El dato esimportante porque est favor de que el efecto se debe a una accin directa del

exceso de homocisteina. En una nota que acompaa a este trabajo125

se hacencbalas sobre el mecanismo de este efecto. La homocisteina produce microan-giopata cerebral, disfuncin endotelial y estrs oxidativo as como, y esto eslo importante, aumenta la produccin de amiloide beta e induce apoptosis. Elcido homocisteico puede originar excitotoxicidad por estimulacin de losreceptores NMDA. Se repite la recomendacin de aadir a la dieta grandesdosis de folato, cobalamina y piridoxina para reducir la homocisteina plasm-tica y de poner en marcha los debidos ensayos clnicos. Como siempre, hayvoces discrepantes que indican que la homocisteina no tiene una accindirecta y que su influencia sobre el Alzheimer es a travs de enfermedad vas-cular concomitante126, 127.



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En una discusin en directo en la web www.alzforum.com en marzo-abrilde 2002 se concluy que la homocisteina aumenta la vulnerabilidad de lasneuronas hipocmpicas al dao excitotxico, oxidativo y a la toxicidad delamiloide

Vitaminas B para los enfermos con Alzheimer

Parece de sentido comn que, si se detectan deficiencias de vitaminas B,debe procederse a su normalizacin. Lo mismo puede repetirse para norma-lizar las cifras de homocisteina administrando tales vitaminas. En cuanto a

prescribirlas preventivamente siendo normales los datos analticos, dentrode la medicina basada en la evidencia, hay que esperar resultados de ensa-yos clnicos pertinentes.

El problema de diagnosticar Alzheimer en personas con deficiencia de coba-lamina y folatos es espinoso121 y est ms all del contenido de este trabajo.

La administracin de folatos ha de hacerse durante meses. Su penetracina travs de la barrera hematoenceflica es limitada por lo que los tratamien-tos breves pueden no ser efectivos116. Reynolds prefiere las dosis bajas por-que las altas no estn exentas de riesgo (si hay deficiencia de B1 2 o crisis

epilpticas). No est aclarado qu formulacin de folato es la mejor, si cidoflico, cido folnico o metilfolato que es el transportador para que llegue alcerebro. En cuanto a la B12, se ha sugerido que las formulaciones farmaceti-cas actuales no son las mejores para que pueda ser utilizada por las neuro-nas y que es mejor administrar glutationilcobalamina128.

HBITOS DE VIDA

Tabaco

Un meta-anlisis realizado en 1991 concluy que los fumadores de tabacotenan un riesgo reducido en un 20% de tener Alzheimer7. Este dato alboroza la masa de fumadores.Tal asociacin inversa era biolgicamente pausibleporque la nicotina aumenta la densidad de los receptores nicotnicos cerebra-les lo que podra ser beneficioso ante esta enfermedad. Se ha de distinguirentre nicotina y tabaco. Quiz la primera llegue a tener valor teraputicousada fuera del humo del tabaco. Sin embargo, los estudios de casos inciden-tes de EURODEM han demostrado slidamente que el ser fumador en el



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momento de inicio de los sntomas de Alzheimer o el haberlo sido con ante-rioridad multiplica por cinco el riesgo de padecer esta afeccin18. Este riesgopuede estar modulado por el alelo e4129. El consumo de tabaco es un factor deriesgo de deterioro cognitivo lo cual es una motivacin ms para promover elabandono del mismo130.

Alcohol

Un estudio francs, concretamente en la regin de la Dordoa y Garona,encontr que el vino tinto de Burdeos protega frente a la enfermedad de

A l z h e i m e r1 3 1. El riesgo se reduca un 80% entre los bebedores moderadosfrente a los abstinentes. Se achac este efecto protector a las propiedadesantioxidantes del vino tinto y no al alcohol. En otro estudio londinense secompar la influencia entre consumidores moderados de alcohol (1-3 caasde cerveza, 1-3 vasos de vino o una pequea copa de licor al da) frente a losabstemios y bebedores fuertes. En los moderados no se asociaba la costum-bre con deterioro cognitivo aunque tampoco era claro su papel protector 130.

Dentro de los datos del Framingham Heart Study se apreci que las muje-res que beban moderadamente (2-4 bebidas al da) tenan mejor rendimiento

cognitivo que los abstemios1 32

. En los hombres este rendimiento cognitivosuperior ocurra entre los que ingeran 4-8 bebidas/da136. Estos datos se con-firmaron en anlisis prospectivo de una historia de consumo de alcohol de24 aos. Esta misma asociacin positiva entre consumo moderado de alcoholy superior rendimiento cognitivo en edades mayores se comprob en elHonolulu-Asia Aging Study133 y en el estudio de Rotterdam134. As puedeafirmarse que el consumo moderado de alcohol cuando menos no es un fac-tor de riesgo de Alzheimer y que su uso social puede ser beneficioso para elenfermo y su cuidador en las fases iniciales de la enfermedad135.

Alimentacin, dieta y antioxidantes

Hace aos se prest mucha atencin al papel del aluminio en el origen delAlzheimer. Al da de hoy solo cabe afirmar que es prudente mantener elagua potable tan baja en aluminio como sea posible7.

La influencia de la dieta alimenticia sobre la incidencia de Alzheimer hasido muy poco estudiada. Lo ms popular es conceder a la combinacin devitamina E, vitamina C, cido lipoico, coenzima Q10 y glutation- ingeridasapropiada y conjuntamente acciones protectoras contra el Alzheimer por



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su accin antioxidante136. El papel beneficioso de la vitamina E de los alimen-tos o de los suplementos sigue en auge137. Igualmente la prensa divulgadorarecomienda el consumo frecuente de manzanas, fresas, zanahorias, frutosctricos, broccoli, coliflor, berza, frutas secas, ajo, cebolla, verduras, uvas,tomates, calabazas, etc como poderosos agentes antioxidantes. En tiempos sehabl del papel protector del consumo del pescado7. Ahora se bromea contomar espinacas, como Popeye, para reparar el DNA envejecido138.

Est bien asentada la base racional biolgica del uso de multioxidantes enla prevencin y tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas139. Lateraputica con antioxidantes se recomienda en varias enfermedades neuro-lgicas. MJ Engelhart y col del Erasmus Medical Center en Rotterdam comu-

nicaron en el Congreso Mundial de Alzheimer 2000, celebrado enWashington D.C., que los vegetales ricos en antioxidantes ingeridos en gran-des cantidades junto con vitaminas E y C reducan sensiblemente el riesgode padecer Alzheimer.

No obstante, tambin aqu hay necesidad de realizar estudios epidemiol-gicos prospectivos adecuados, para aclarar el papel de la alimentacin en elriesgo o proteccin de Alzheimer. Otro tanto cabe decir de la llamada dietamediterranea en la prevencin de Alzheimer.

Actitud exitencial

Como ya se dijo, desde hace 15 aos discurre el Nun Study de la mano deDavid Snowdon, epidemilogo de la Universidad de Kentucky. Tras estudiarlas 678 religiosas en siete conventos, Snowdon y su equipo han comprobadoque: el cido flico previene el Alzheimer; que, cuando se asocia a infartoslacunares en ganglios basales, tiene mayor intensidad de sntomas; y que lacapacidad lingstica juvenil se asocia con menor riesgo de Alzheimer 140,141.

Ahora ha publicado que las monjas que mostraban ms emociones positivasen sus autobiografas y en su vida mantienen mejor su lenguaje, movilidad ymemoria en edades nonagenarias y centenarias142. Snowdon cree que la espi-ritualidad de estas monjas, la que ellas le ensearon a l cuando era nio,ayuda a conseguir un envejecimiento saludable sin Alzheimer.

Actividades intelectuales, sociales y fsicas

Se haba estudiado mucho la influencia de la educacin o nivel de estudiossobre la aparicin o no de Alzheimer en la vejez pero, entre los factores de



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estilo y hbitos de vida, no se haba prestado atencin hasta hace un ao a laparticipacin de cada sujeto en actividades pasivas, intelectuales y fsicasdurante su vida adulta. Al investigar estas actividades en trminos de varie-dad e intensidad, pudo comprobarse que a mayor actividad correspondamenos riesgo de padecer Alzheimer143. Ms especficamente, el participar entareas recreativas reduce el riesgo de padecer esta enfermedad144 lo que, enparte , ya haba comprobado el estudio PAQUID14 5. El mecanismo de estainfluencia beneficioso ha de estar en relacin con las nociones de reservacerebral y cognitiva146. Otros autores valoraron la actividad cognitiva de laspersonas en siete aspectos:ver la televisin, leer peridicos, revistas y libros,jugar a naipes o con fichas, hacer crucigramas u otros puzzles y visitar

museos. La frecuente participacin en estas actividades cognitivamente esti-mulantes reduce el riesgo de Alzheimer147.

Neurognesis: nuevas neuronas tambin en el cerebro aoso

Durante toda nuestra vida hay formacin de nuevas neuronas (neurogne-sis) en el giro dentado del hipocampo, a partir de astrocitos como clulasmadres propias. Esta providencial neurognesis disminuye muy considera-

blemente con el envejecimiento. Se ha comprobado en animales que el enri-quecimiento ambiental a corto plazo en estmulos fsicos y conductualesincrementa el proceso de neurognesis, y el rendimiento en tests de aprendi-zaje. Esta respuesta plstica puede ser la explicacin del efecto beneficiosode llevar una vida activa a que se haca referencia en el apartado anterior.En ratones viejos de 10 a 20 meses se ha comprobado que la neurogsisaumenta en hipocampo cinco veces con respecto a controles si viven a largoplazo en tal ambiente enriquecido y que los animales mejoran sensiblementesu aprendizaje, conducta exploratoria y actividad locomotora148. Estos sensa-

cionales hallazgos son base para promover entre los adultos-mayores vidasactivas fsica y mentalmente y para cuidar la autoestima149. Quiz este meca-nismo reparativo de neurognesis sea la explicacin de la asociacin reitera-damente comprobada de que a mayor educacin, menos Alzheimer.

Riesgos laborales

No se ha encontrado relacin entre un oficio o trabajo determinado y la pre-valencia de Alzheimer7. Una excepcin puede estar en la exposicin a cam-pos electromagnticos: motores elctricos cerca del cuerpo en el caso de



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carpinteros, electricistas, maquinistas y costureras. Los campos electromag-nticos pueden alterar la homeostasis clcica, que favorece la produccin deamiloide beta. Probablemente se estudiar tambin la influencia de las ante-nas y aparatos de telefona mvil.

CONCLUSION

Se puede hacer un intento de sntesis de cules son actualmente los factoresde riesgo y de proteccin de enfermedad de Alzheimer. Es lo que se pretendeexponer en las tablas 3 y 4, inspiradas en Frstl150.

Tabla 3

Factores de riesgo de enfermedad de Alzheimer

GENTICOS DEMOGRFICOS MDICOS EPIFENMENOS

APOE e4 Edad avanzada Depresin Deterioro cognitivo

Trisoma 21 Nacionalidad Menopausia, andropausia ligero

Otros poliformismos Latitud geogrfica Hipertensin arterial Imagen cerebral

(cromosomas 6,9,10 y12) Cociente intelectual Hipercolesterolemia preclnicaHistoria familiar Nivel educativo Hiperhomocisteina Marcadores

Sexo femenino Reserva cereral Deficiencia vitaminas B biolgicos

Etnia Medio rural Obesidad

Dieta sin antioxidantes Tabaquismo

Actitud existencial

Tabla 4

Factores protectores de enfermedad de Alzheimer

GENTICOS DEMOGRFICOS MDICOS EPIFENMENOS

APOE e2, e3 Nacionalidad Menarqua Normalidad de

Otros polimorfismos Latitud geogrfica Hormonas sexuales memoria en edad

Factores de riesgo Cociente intelectual Normalidad de: avanzada

cardiovascular Nivel educativo tensin arterial, Id. de imagen

genticos Reserva cerebral colesterolemia, cerebral

y ambientales Medio urbano homocisteinemia, Id. de marcadores

Gerontogenes Dieta con antioxidantes B12 y folatos. biolgicos.

Actitud existencial

Alcohol



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Cabe hacer recomendaciones prcticas, breves y concretas para eliminarfactores de riesgo y promover factores de proteccin? Garry Small, de laUniversidad de California, haca indicaciones de este tipo a los oyentes de laBBC Radio Fours el 7 de agosto de 2002. Las presento aqu a mi manera:

Haga una alimentacin baja en grasas, coma frutas y vegetales antioxidan-tes y cereales enriquecidos en vitaminas B. Tome un vaso de vino al da.

Participe en actividades recreativas y educativas intelectualmente estimu-lantes, haga vida social y realice ejercicio fsico todos los das.

Aprenda a estimular sus neuronas con tcnicas especficas.Evite el estrs que es enemigo de la memoria.Controle su tensin arterial, colesterol, homocisteina, cido flico, vita-

mina B12 y azcar.Cuando se haga sexagenario y tenga fallos de memoria no lo achaque a su

edad. Consulte a su mdico.

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