ANEXO RESUMENES MODIFICADOS DE LAS CARACTERÍSTICAS...
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3 ANEXO RESUMENES MODIFICADOS DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (las modificaciones incluidas se mencionan en cursiva y negrita)
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ANEXO
RESUMENES MODIFICADOS DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
(las modificaciones incluidas se mencionan en cursiva y negrita)
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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 1.0 contiene 1 mg de glimepirida.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2 Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada, teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2 semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de hipo- o de hiperglucemia.
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Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3 Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina, coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a insulina.
Embarazo y lactancia
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas, vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales, pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
- carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de cooperar
- desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
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- alteraciones de la dieta
- desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
- consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
- función renal alterada
- disfunción hepática severa
- sobredosis de Amaryl®
- ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
- administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre (especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida. Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina tetraciclinas
fibratos inhibidores de MAO
inhibidores de ACE antibióticos quinolónicos
fluoxetina probenecida
alopurinol miconazol
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simpatolíticos pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6 Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal concentración que no se debe amamantar.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8 Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los siguientes efectos secundarios:
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Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas, vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo (7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9 Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión. En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico (laxante).
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Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse los niveles de glucosa en sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATP-sensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento con glimepirida.
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Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del principio activo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6 horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
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investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica (valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados (aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000. Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 1.0 el óxido de hierro rojo (E172).
6.2 Incompatibilidades
No aplicable
6.3 Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del alcance de los niños.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de Amaryl® 1.0 tienen 8x4 mm. El Amaryl® 1.0 es rosa.
6.6 Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7. TITULAR
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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 2.0 contiene 2 mg de glimepirida.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2 Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada, teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2 semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de hipo- o de hiperglucemia.
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Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3 Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina, coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a insulina.
Embarazo y lactancia
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas, vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales, pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
- carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de cooperar
- desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
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- alteraciones de la dieta
- desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
- consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
- función renal alterada
- disfunción hepática severa
- sobredosis de Amaryl®
- ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
- administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre (especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida. Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina tetraciclinas
fibratos inhibidores de MAO
inhibidores de ACE antibióticos quinolónicos
fluoxetina probenecida
alopurinol miconazol
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simpatolíticos pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6 Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal concentración que no se debe amamantar.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8 Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los siguientes efectos secundarios:
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Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas, vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo (7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9 Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión. En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico (laxante).
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Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse los niveles de glucosa en sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATP-sensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento con glimepirida.
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Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del principio activo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6 horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
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investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica (valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados (aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000. Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 2.0 el óxido de hierro amarillo (E172) y la laca de aluminio índigo-carmín (E132).
6.2 Incompatibilidades
No aplicable
6.3 Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del alcance de los niños.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de Amaryl® 2.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 2.0 es verde.
6.6 Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7. TITULAR
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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 3.0 contiene 3 mg de glimepirida.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2 Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada, teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2 semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de hipo- o de hiperglucemia.
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Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3 Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina, coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a insulina.
Embarazo y lactancia
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas, vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales, pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
- carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de cooperar
- desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
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- alteraciones de la dieta
- desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
- consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
- función renal alterada
- disfunción hepática severa
- sobredosis de Amaryl®
- ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
- administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre (especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida. Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina tetraciclinas
fibratos inhibidores de MAO
inhibidores de ACE antibióticos quinolónicos
fluoxetina probenecida
alopurinol miconazol
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simpatolíticos pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6 Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal concentración que no se debe amamantar.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8 Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los siguientes efectos secundarios:
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Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas, vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo (7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9 Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión. En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico (laxante).
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Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse los niveles de glucosa en sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATP-sensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento con glimepirida.
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Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del principio activo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6 horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
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investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica (valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados (aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000. Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 3.0 el óxido de hierro amarillo (E172).
6.2 Incompatibilidades
No aplicable
6.3 Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del alcance de los niños.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de Amaryl® 3.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 3.0 es amarillo pálido.
6.6 Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7. TITULAR
..............
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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 4.0 contiene 4 mg de glimepirida.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2 Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada, teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2 semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de hipo- o de hiperglucemia.
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Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3 Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina, coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a insulina.
Embarazo y lactancia
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas, vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales, pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
- carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de cooperar
- desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
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- alteraciones de la dieta
- desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
- consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
- función renal alterada
- disfunción hepática severa
- sobredosis de Amaryl®
- ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
- administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre (especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida. Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina tetraciclinas
fibratos inhibidores de MAO
inhibidores de ACE antibióticos quinolónicos
fluoxetina probenecida
alopurinol miconazol
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simpatolíticos pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6 Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal concentración que no se debe amamantar.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8 Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los siguientes efectos secundarios:
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Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas, vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo (7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9 Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión. En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico (laxante).
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Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse los niveles de glucosa en sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATP-sensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento con glimepirida.
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Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del principio activo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6 horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
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investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica (valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados (aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000. Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 4.0 la laca de aluminio índigo-carmín (E132).
6.2 Incompatibilidades
No aplicable
6.3 Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del alcance de los niños.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de Amaryl® 4.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 4.0 es azul cielo.
6.6 Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7. TITULAR
....................
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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
40
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 6.0 contiene 6 mg de glimepirida.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2 Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada, teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2 semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el
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peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de hipo- o de hiperglucemia.
Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3 Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina, coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a insulina.
Embarazo y lactancia
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas, vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales, pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
- carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de cooperar
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- desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
- alteraciones de la dieta
- desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
- consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
- función renal alterada
- disfunción hepática severa
- sobredosis de Amaryl®
- ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
- administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre (especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida. Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina tetraciclinas
fibratos inhibidores de MAO
inhibidores de ACE antibióticos quinolónicos
fluoxetina probenecida
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alopurinol miconazol
simpatolíticos pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6 Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal concentración que no se debe amamantar.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
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4.8 Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los siguientes efectos secundarios:
Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas, vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo (7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9 Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión. En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de
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coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico (laxante).
Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse los niveles de glucosa en sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATP-sensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
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En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento con glimepirida.
Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del principio activo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6 horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
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En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica (valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados (aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000. Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 6.0 la laca de aluminio FCF amarillo amanecer (E110).
6.2 Incompatibilidades
No aplicable
6.3 Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del alcance de los niños.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de Amaryl® 6.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 6.0 es naranja.
6.6 Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7. TITULAR
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..................
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
