ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO...- segundo e terceiro trimestres da gravidez...
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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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1. NOME DO MEDICAMENTO
Zanipress 20 mg/10 mg comprimidos revestidos por película.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 20 mg de maleato de enalapril (equivalente a 15,29 mg de enalapril) e 10
mg de cloridrato de lercanidipina (equivalente a 9,44 mg de lercanidipina).
Excipientes: cada comprimido contém 92,0 mg de lactose mono-hidratada.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película
Comprimido amarelo, circular, biconvexo.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1. Indicações terapêuticas
Zanipress 20 mg/10 mg está indicado no tratamento da hipertensão arterial em doentes que não
responderam adequadamente ao tratamento com enalapril 20 mg administrado isoladamente.
A associação fixa de Zanipress 20mg/10 mg não está indicada no tratamento inicial da hipertensão.
4.2. Posologia e modo de administração
Os doentes cuja pressão arterial não está adequadamente controlada pelo tratamento com enalapril
20 mg isoladamente, poderão alterar a terapêutica para um regime com doses mais altas de enalapril
ou iniciar o tratamento com Zanipress 20mg/10 mg.
Recomenda-se a titulação individual da dose com os componentes (i.e. enalapril ou lercanidipina)
antes da mudança para a associação fixa. Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada
a mudança directa da monoterapia para a associação de dose fixa.
A dose recomendada é de um comprimido uma vez ao dia, pelo menos 15 minutos antes da
refeição.
O tratamento deverá ser administrado preferencialmente de manhã. Este medicamento não pode ser
administrado com sumo de toranja (ver secção 4.3 e 4.5).
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Utilização nos idosos: A dose a administrar é dependente da função renal do doente (ver
“Utilização na insuficiência renal”.
Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos: A utilização em crianças e
adolescentes com idade inferior a 18 anos não é actualmente recomendada uma vez que não existe
experiência clínica nesta faixa etária.
Utilização na insuficiência renal: Zanipress está contra-indicado em doentes com insuficiência
renal grave (clearance da creatinina < 30 ml/min) ou em doentes a fazer hemodiálise (ver secção 4.3
e 4.4). É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência renal
ligeira a moderada.
Utilização na insuficiência hepática: Zanipress está contra-indicado na insuficiência hepática
grave. É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência
hepática ligeira a moderada
4.3. Contra-indicações
Zanipress não deve ser tomado:
- Hipersensibilidade às substâncias activas (maleato de enalapril ou cloridrato de lercanidipina), a
qualquer inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), a qualquer dihidropiridina
bloqueadora de cálcio ou a qualquer um dos componentes do medicamento.
- segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4.4 e 4.6).
- Obstrução do fluxo ventricular esquerdo, incluindo estenose aórtica.
- Insuficiência cardíaca congestiva não tratada.
- Angina de peito instável.
- No período de 1 mês após um enfarte do miocárdio.
- Insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30 ml/min.), incluindo doentes a fazer
hemodiálise).
- Insuficiência hepática.
- Co-administração com:
. Inibidores fortes do CYP3A4 (ver secção 4.5)
. Ciclosporina (ver secção 4.5).
. Sumo de toranja (ver secção 4.5).
- Antecedentes de angioedema causado por terapêutica anterior com inibidores da enzima de
conversão da angiotensina (ECA).
- Angioedema hereditário ou idiopático.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Hipotensão sintomática
Devem tomar-se precauções especiais com o enalapril em casos de:
- hipotensão grave com pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg
- insuficiência cardíaca descompensada
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A hipotensão sintomática é raramente observada em doentes hipertensos sem complicações. Em
doentes hipertensos a fazer enalapril, a hipotensão é mais frequentemente observada caso o doente
esteja em depleção de volume i.e. com terapêutica diurética, restrição de sal, diálise ou vómitos (ver
secção 4.5). Em doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, foi
observada hipotensão sintomática. Esta situação tem uma maior probabilidade de ocorrência em
doentes num grau mais grave de insuficiência cardíaca, como reflexo de doses elevadas de
diuréticos da ansa, hiponatrémia ou disfunção renal. Nestes doentes, a terapêutica deve ser iniciada
sob supervisão médica e os doentes devem ser seguidos de perto sempre que a dose de enalapril
e/ou diurético é ajustada. Estas considerações podem ser aplicadas em doentes com isquémia
cardíaca ou doença cerebrovascular nos quais uma descida acentuada na pressão arterial pode
resultar num enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Caso ocorra hipotensão, o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve ser-lhe
administrado uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma resposta hipotensora transitória
não é contra-indicação para doses mais elevadas, que podem ser administradas normalmente, sem
dificuldade, após a pressão arterial tiver aumentado após expansão de volume.
Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que tenham pressão arterial normal ou baixa, pode
ocorrer um abaixamento adicional da pressão arterial sistémica com o enalapril. Este efeito pode ser
antecipado e normalmente não é razão para descontinuar o tratamento. Se a hipotensão se tornar
sintomática pode ser necessário reduzir a dose e/ou fazer a descontinuação do diurético e/ou
enalapril.
Doença do nódulo sinusal
É necessária precaução na administração de lercanidipina em caso de doença do nódulo sinusal (se
não estiver colocado um pacemaker).
Insuficiência ventricular esquerda e doença isquémica cardíaca
Apesar de estudos hemodinâmicos controlados não tenham mostrado insuficiência ventricular, deve
ser tomada precaução durante o tratamento de doentes com insuficiência ventricular esquerda com
os bloqueadores dos canais de cálcio. Foi sugerido que doentes com doença cardíaca isquémica
mostraram um elevado risco cardiovascular quando sob tratamento com algumas dihidropiridinas
de curta duração. Apesar da lercanidipina ser de longa duração, é necessário precaução nestes
doentes.
Em situações raras, algumas dihidropiridinas podem causar dor pré-cordial ou angina de peito.
Muito raramente, com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração
ou gravidade dos ataques. Foram observados casos isolados de enfarte do miocárdio (ver secção
4.8.).
Utilização na insuficiência renal
É necessária precaução com o enalapril no início do tratamento de doentes com insuficiência renal
leve a moderada. Nestes casos, nos doentes em tratamento com enalapril e por rotina médica, faz-se
a monitorização dos níveis de potássio e creatinina.
Foram relatados casos de insuficiência renal associada ao tratamento com enalapril, em particular
em doentes com insuficiência cardíaca grave ou com doença renal, incluindo estenose arterial renal.
A insuficiência renal derivada do tratamento com enalapril pode ser reversível se o diagnóstico for
feito precocemente e aplicado o tratamento adequado.
Em alguns hipertensos sem doença renal pré-existente, a associação de enalapril com um diurético
pode levar a um aumento da urémia e creatinina. Nestes casos, pode ser necessário uma redução da
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dose do enalapril e/ou descontinuição do diurético. Torna-se necessário o despiste de estenose da
artéria renal (ver secção 4.4., Hipertensão renovascular).
Hipertensão renovascular
Os doentes com estenose renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim funcional estão
particularmente sob o risco de desenvolvimento de hipotensão ou insuficiência renal se estiverem
sob terapêutica de inibidores da ECA. Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob supervisão
médica com doses baixas e titulação cuidadosa. A função renal deve ser determinada no início e
monitorizada durante o tratamento.
Transplante renal
Não existe qualquer experiência na utilização da lercanidipina ou enalapril em doentes que tenham
sido sujeitos a transplante renal. No entanto não é recomendado o tratamento com Zanipress nestes
doentes.
Insuficiência hepática
O efeito anti-hipertensor da lercanidipina pode ser potenciado em doentes com insuficiência
hepática.
Muito raramente, em doentes a fazer tratamento com inibidores da ECA foi observado um sindroma
que tem início com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante (muitas vezes
fatal). O mecanismo deste sindroma não está devidamente explicado. Doentes que desenvolvem
icterícia ou uma elevação acentuada das enzimas hepáticas com inibidores da ECA devem parar o
tratamento com inibidores da ECA e deve ser-lhes administrado o tratamento adequado.
Neutropénia/agranulocitose
Em doentes com tratamento por inibidores da ECA foram relatados casos de
neutropénia/agranulocitose e anemia. A neutropénia é rara em doentes com função renal normal e
sem factores de risco particulares. O enalapril deve ser utilizado com devida precaução em doentes
com doença vascular de colagéneo, nos doentes sob tratamento com imunossupressores, alopurinol,
procainamida ou se qualquer destes factores estiver presente, especialmente em insuficiência renal
pré-existente. Ocorreram algumas infecções graves nestes doentes e nalguns casos não houve
resposta a tratamento intensivo com antibiótico. Se o enalapril for utilizado nestes doentes, deve ser
feita uma monitorização regular de leucócitos e os doentes devem relatar qualquer sinal de infecção
ao médico.
Hipersensibilidade/edema angioneurótico
O edema angioneurótico com envolvimento da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe
foi reportada em doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo enalapril. Pode ocorrer a
qualquer momento do tratamento. Nestes casos, o tratamento com enalapril deve ser imediatamente
interrompido.
O doente deve ser cuidadosamente monitorizado de forma a assegurar que os sintomas estão
totalmente resolvidos antes da saída do hospital. Nos casos em que o edema estiver circunscrito à
face e lábios, os sintomas normalmente desaparecem sem tratamento. No entanto, os anti-
histamínicos foram úteis no alívio dos sintomas.
O edema angioneurótico com envolvimento da laringe pode ser fatal. Quando a língua, glote ou
laringe estão afectados e podem causar obstrução respiratória, deves ser instituído tratamento
adequado sem demora (i.e administração sub-cutânea de adrenalina (diluição 1: 1000) e/ou medidas
para assegurar ventilação).
Foi relatada uma incidência superior de casos de angiodema em doentes tratados com inibidores da
ECA em doentes de raça negra comparados com os de ração não negra.
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Doentes com antecedentes de angioedema não despoletado por um inibidor ECA podem estar
sujeitos a um risco mais elevado de desenvolverem angioedema se lhes for administrado um
inibidor ECA (ver também secção 4.3.).
Reacções anafilácticas durante a dessensibilização com venenos de insectos
Ocorreram raramente reacções anafilácticas quase fatais durante a terapia de dessensibilização
contra venenos de insectos e uso concomitante de inibidores da ECA. Estas reacções podem ser
evitadas pela descontinuação de inibidores da ECA antes do início da dessensibilização.
Reacções anafilácticas durante a aférese LDL
Ocorreram raramente reacções anafilácticas quase fatais durante uma aférese lipopoteica de baixa
densidade (LDL) com dextranosulfato e uso simultâneo de inibidores da ECA. Estas reacções
podem ser evitadas pela descontinuação temporária de inibidores antes de cada aférese.
Diabéticos
Em doentes diabéticos, tratados com antidiabéticos orais ou insulina, deve ser feito um controlo da
glicemia no primeiro mês de tratamento com inibidores da ECA (ver secção 4.5).
Tosse
O aparecimento de tosse foi associado ao tratamento com inibidores da ECA. Usualmente a tosse é
não produtiva, persistente e subsiste após interrupção do tratamento. A tosse induzida por inibidores
da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia/anestesia
Em doentes submetidos a cirurgia ou anestesia com agentes que reduzem a pressão arterial, o
enalapril inibe a formação da angiotensina II, que normalmente ocorreria devida a uma secreção
compensatória de renina. Se a hipotensão for desenvolvida como resultado deste mecanismo, pode
ser corrigida através de expansão de volume.
Hipercaliémia
Foi observado um aumento do potássio sérico em alguns doentes a fazer inibidores da ECA
incluindo enalapril. Os factores de risco para hipercaliémia são: insuficiência renal, diabetes
mellitus, tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio
ou potássio contendo substitutos de sal como também o tratamento concomitante com outros
medicamentos que podem levar a um aumento dos valores de potássio séricos (i.e heparina). Se
estiver indicada qualquer terapêutica concomitante com qualquer substância acima mencionada, os
níveis de potássio sérico devem ser monitorizados.
Indutores de CYP3A4
Os indutores de CYP3A4 como os anti-convulsivantes (i.e fenitoína, carbamazepina) e
rimfampicina podem reduzir os níveis séricos da lercanidipina pelo que a eficácia do medicamento
pode ser mais reduzida que a esperada (ver secção 4.5).
Outra medicação não recomendada
Este medicamento não é usualmente recomendado em associação com o lítio, diuréticos poupadores
de potássio, suplementos de potássio e estramustina (ver secção 4.5).
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Diferenças étnicas
Como acontece com outros inibidores da ECA, o enalapril é menos eficaz na redução da pressão
arterial em doentes de raça negra comparativamente com os de raça não negra, possivelmente
porque os níveis plasmáticos de renina são normalmente mais baixos na população hipertensa de
raça negra.
Gravidez
Zanipress não está recomendado durante a gravidez.
Os inibidores da ECA como o enalapril não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a
terapêutica com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar
devem mudar para tratamentos alternativos com anti-hipertensores que tenham um perfil de
segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, o
tratamento com inibidores da ECA deve ser imediatamente interrompido e, se apropriado, deve ser
iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).
O uso de lercanidipina também não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres que
planeiam engravidar (ver secção 4.6).
Aleitamento
Não está recomendado o uso de Zanipress durante o aleitamento (ver secção 4.6).
Uso pediátrico
A segurança e eficácia desta associação, não foram demonstradas em estudos controlados em
crianças.
Álcool
O álcool deve ser evitado pois pode potenciar o efeito de antihipertensores vasosilatadores (ver
secção 4.5).
Lactose
Doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência Lapp à lactase ou má
aborção glucose-galactose não devem tomar Zanipress.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O efeito anti-hipertensor de Zanipress pode ser potenciado por outros anti-hipertensores como os
diuréticos, -bloqueantes, - bloqueantes e outras substâncias.
As seguintes interacções foram observadas com um ou outro constituinte da associação:
Maleato de enalapril
Algumas substâncias activas ou classes terapêuticas podem favorecer o desenvolvimento de
hipercaliémia: sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, inibidores da
angiotensina II, anti-inflamatórios não esteróides, heparinas (baixo peso molecular ou não
fraccionadas), ciclosporina, tacrolimus, trimetoprim.
A ocorrência de hipercaliémia pode depender da existência de factores de risco associados.
O risco é aumentado em combinação com os medicamentos acima referidos.
Associações não recomendadas
Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio
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Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Os diuréticos
poupadores de potássio (i.e. espironolactona, triamtereno ou amilorido), suplementos de potássio ou
substitutos de sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos no potássio sérico. Se o
uso concomitante está indicado devido a hipocaliémia demonstrada, devem ser utilizados com
precaução e a monitorização de potássio sérico deve ser feita frequentemente (ver secção 4.4).
Lítio
Foram relatados casos de aumentos de concentração de lítio e efeitos tóxicos durante a
administração concomitante de lítio com os inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos
tiazidicos pode aumentar as concentrações de lítio e consequentemente aumentar o risco de
toxicidade de lítio com os inibidores da ECA. O uso de enalapril com o lítio não é recomendado,
mas se a associação for necessária, deve ser feita uma monitorização cuidadosa dos níveis de lítio
(ver secção 4.4).
Estramustina
Risco de aumento de efeitos adversos como o edema angioneurótico (angioedema) (ver secção 4.4).
Associações que necessitam de precauções de utilização
Antidiabéticos
Estudos epidemiológicos sugeriram que o uso concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos
(insulina, antidiabéticos orais) podem levar a um aumento de redução da glicemia (com risco de
hipoglicémia). Estes casos são mais susceptíveis de ocorrer nas primeiras semanas de tratamento
com a associação e em doentes com insuficiência renal.
Diuréticos (tiazidas ou diuréticos da ansa)
Tratamentos com doses elevadas de diuréticos podem levar a uma depleção de volume e risco de
hipotensão quando iniciado o tratamento com enalapril (ver secção 4.4). O efeito hipotensor pode
ser reduzido pela descontinuação do diurético, corrigindo o volume perdido administrando sal, ou
iniciando tratamento com uma dose baixa de enalapril.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINE’s)
O tratamento crónico com AINE’s pode reduzir o efeito anti-hipertensor de um inibidor ECA. Os
AINE’s e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo no aumento dos níveis de potássio sérico
e podem resultar na deterioração da função renal. Este aspecto é normalmente reversível.
Raramente, pode ocorrer insuficiência renal aguda especialmente em doentes com insuficiência
renal como os idosos e doentes desidratados.
Baclofeno
Aumento do efeito hipertensor. Deve ser monitorizada a pressão arterial e deve ser adaptada a dose
de anti-hipertesor, caso seja necessário.
Ciclosporina
A ciclosporina aumenta o risco de hipercaliémia com os inibidores da ECA.
Álcool
O álcool aumenta o efeito hipotensor com os inibidores da ECA.
Associações a ter em conta
Amifostina
Aumento do efeito anti-hipertensivo.
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Antidepressivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/narcóticos
O uso concomitante de certos agentes anestésicos, antidepressivos e neurolépticos com os
inibidores da ECA podem levar a uma maior redução na pressão arterial (ver secção 4.4.).
Corticosteroides, tetracosactido (sistémico) (excepto hidrocortisona utilizada como substituta na
doença de Addison’s):
Efeito anti-hipertensor reduzido (sal-induzido corticosteroide/retenção de volume).
Outros anti-hipertensores
O uso concomitante com outros anti-hipertesores podem aumentar os efeitos hipotensores do
enalapril. O uso concomitante de Trinitrato de glicerilo e outros nitratos ou outros vasodilatadores
pode levar a uma redução da pressão arterial.
Alopurinol, citostáticos ou agentes imunossupressores, corticosteroides sistémicos ou procainamida
A administração concomitante com inibidores da ECA podem levar a um aumento do risco de
leucopénia.
Anti-ácidos
Os anti-ácidos induzem uma diminuição da biodipsonibilidade dos inibidores da ECA.
Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores da ECA.
É possível que ocorra uma resposta reduzida às aminas pressoras (i.e. adrenalina), mas não
suficiente para excluir o seu uso.
Ácido acetilsalicílico e trombolíticos
O enalapril pode ser administrado sem problemas concomitantemente com o ácido acetilsalicílico
(em doses adequadas para a profilaxia cardiovascular) e trombolíticos.
Ouro
Foram relatadas reacções nitritoides (os sintomas incluem rubor facial, náuseas, vómito e
hipotensão) em terapia com ouro injectável (Aurotiomalato de sódio) e terapêutica concomitante
com inibidores da ECA incluindo enalapril.
Lercanidipina
Associações contra-indicadas
Inibidores CYP3A4
A lercanidipina é conhecida com sendo metabolizada pelo enzima CYP3A4 e, por isso, os
inibidores e indutores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o
metabolismo e eliminação da lercanidipina.
Está contra indicada a co-administração de lercanidipina com os inibidores potentes do CYP3A4 (p.
ex.: cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (ver secção 4.3).
Um estudo de interacção com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, mostrou um aumento
considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de 15 vezes da AUC e um
aumento de 8 vezes da Cmax do eutómero S-lercanidipina).
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Ciclosporina
A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente (ver secção 4.3).
Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos da lercanidipina e ciclosporina após
administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens saudáveis mostrou que, quando a
ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de lercanidipina, os níveis plasmáticos de
lercanidipina não sofreram alteração, enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a
co-administração de lercanidipina com ciclosporina provocou um aumento de 3 vezes nos níveis
plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina.
Sumo de toranja
A lercanidipina não deve ser administrada com sumo de toranja (ver secção 4.3).
Tal como outras dihidropiridinas, a lercanidipina é sensível à inibição do metabolismo pelo sumo de
toranja, com uma subida consequente da sua disponibilidade sistémica e aumento do efeito
hipotensor.
Associações que necessitam de precaução para utilização
Álcool
Deve evitar-se o consumo de álcool porque pode potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-
hipertensores (ver secção 4.4).
Substratos do CYP3A4
Devem tomar-se cuidados particulares quando a lercanidipina for prescrita concomitantemente com
outros substratos do CYP3A4, como terfenadina, astemizol, fármacos anti-arrítmicos da classe III,
tais como a amiodarona e a quinidina.
Indutores do CYP3A4
A co-administração de lercanidipina com indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p.
ex.: fenitoína, carbamazepina) e rifampicina deve ser abordada com cuidado, dado que o efeito anti-
hipertensor pode ser diminuído, devendo-se monitorizar a pressão arterial mais frequentemente do
que o habitual.
Digoxina
A co-administração de 20 mg de lercanidipina em doentes submetidos a tratamento crónico com -
metildigoxina não revelou qualquer evidência de interacção farmacocinética. Voluntários saudáveis
tratados com digoxina após uma dose de 20 mg de lercanidipina administrada em jejum,
apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da digoxina, enquanto que a AUC e a depuração
renal não foram significativamente alteradas.. Doentes submetidos a tratamento concomitante com
digoxina devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico relativamente a sinais
de toxicidade pela digoxina.
Associações que devem ser tidas em consideração
Midazolam
Quando administrada concomitantemente com midazolam a voluntários idosos, numa dose de 20
mg por via oral, a absorção da lercanidipina foi aumentada (em aproximadamente 40%) e a taxa de
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absorção diminuída (tmax foi retardada de 1,75 para 3 horas). As concentrações de midazolam não
sofreram modificações.
Metoprolol
Quando a lercanidipina foi co-administrada com metoprolol, um beta-bloqueante eliminado
principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi alterada, enquanto que a da
lercanidipina foi reduzida em 50%. Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático
causada pelos beta-bloqueadores e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da
mesma classe. Desta forma, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente
com fármacos bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, mas poderá ser necessário um ajuste
da dose.
Cimetidina
A administração simultânea de 800 mg por dia de cimetidina não causa modificações significativas
nos níveis plasmáticos de lercanidipina, porém são necessárias precauções com doses mais elevadas
dado que a biodisponibilidade e o efeito hipotensor da lercanidipina podem ser aumentados.
Fluoxetina
Um estudo de interacção com a fluoxetina (um inibidor do CYP2D6 e do CYP3A4), conduzido em
voluntários com idades de 65 ± 7 anos (média ± d.p.), não demonstrou modificação clinicamente
relevante da farmacocinética da lercanidipina.
Sinvastatina
Quando uma dose de 20 mg de lercanidipina foi reiteradamente co-administrada com 40 mg de
sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada, enquanto que a AUC da
sinvastatina aumentou 56% e a do seu metabolito activo, -hidroxiácido, aumentou 28%. É
improvável que tais alterações tenham relevância clínica. Nenhuma interacção é esperada quando a
lercanidipina é administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este fármaco.
Varfarina
A co-administração de 20 mg de lercanidipina a voluntários saudáveis em jejum não alterou a
farmacocinética da varfarina.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Enalapril
A utilização de inibidores da ECA (enalapril) não é recomendada durante o primeiro trimestre de
gravidez (ver secção 4.4). A utilização de inibidores da ECA (enalapril) está contra-indicada
durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).
A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição aos inibidores da
ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no entanto, um pequeno aumento
no risco não pode ser excluído. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja
considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem alterar a sua terapêutica anti-
hipertensora que tenham um perfil de segurança bem estabelecido para ser utilizada na gravidez.
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Quando a gravidez for diagnosticada, deve ser parado imediatamente o tratamento com inibidores
da ECA e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa.
Uma exposição prolongada aos inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz
fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidrâmnios, atraso da ossificação do crânio) e
toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia) (ver secção 5.3).
No caso de ter havido exposição aos inibidores da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez,
recomendam-se exames de ultra-sonografia à função renal e ao crânio. Os recém-nascidos cujas
mães tenham tomado inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados relativamente a
hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4). O enalapril, que passa a placenta, foi removido da circulação do
recém-nascido por diálise peritoneal em quantidades clinicamente significativas. Teoricamente,
pode ser removido por transfusão de permuta.
Lercanidipina
Estudos em animais com lercanidipina não demonstraram efeitos teratogénicos, mas estes foram
observados com outros compostos dihidropiridinicos.
Não estão disponíveis estudos de exposição durante a gravidez com a lercanidipina, pelo que a sua
utilização durante a gravidez ou em mulheres que planeiam engravidar não é recomendada.
Lercanidipina e enalapril em associação
Consequentemente, o uso de Zanipress não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez
e está contra-indicado a partir do segundo trimestre.
Aleitamento
Enalapril
Os dados farmacocinéticos são limitados e demonstraram concentrações muito baixas no leite
materno (ver secção 5.2). Embora estas concentrações pareçam ser clinicamente irrelevantes, a
utilização de Zanipress durante o aleitamento não está recomendada para recém-nascidos
prematuros e durante as primeiras semanas após o parto, devido ao risco hipotético de efeitos
cardiovasculares e renais, e porque não há suficiente experiência clínica. No caso de uma criança
mais velha, a utilização de Zanipress pode ser considerada na mãe a amamentar, se este tratamento
for necessário para a mãe e os efeitos adversos forem monitorizados na criança.
Lercanidipina
A excreção de lercanidipina no leite materno é desconhecida.
Lercanidipina e enalapril em associação
Consequentemente, não está recomendada a utilização de Zanipress durante o aleitamento.
Fertilidade
Foram relatados alguns casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozóides
em doentes tratados com bloqueadores de cálcio. Em casos de insucesso repetido de fertilizações in
vitro e nenhuma outra explicação é encontrada, deve ser considerada como causa a utilização de
bloquedores dos canais de cálcio.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
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Experiências clínicas com Zanipress e os seus constituintes sugerem que a incapacidade de conduzir
ou utilizar máquinas não é provável. No entanto, é recomendada precaução pois podem ocorrer
tonturas, astenia, fadiga e em casos raros sonolência. (ver secção 4.8).
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis da associação são semelhantes aos observados individualmente para cada
constituinte.
Em ensaios clínicos controlados utilizando o Zanipress 20mg/10 mg e incluindo 410 doentes, foram
relatados os seguintes efeitos adversos descritos na tabela.
A tabela seguinte apresenta a incidência de reacções adversas que pelo menos terão uma relação
causal, agrupadas por Classes de Sistemas de Órgãos segundo classificação MedDRA, e ordenadas
por frequência: muito frequentes (>1/10), frequentes (1/100 a <1/10), pouco frequentes (1/1000
a <1/100), raros (1/1000 a <1/1000), muito raros (<1/10000) desconhecido (não pode ser estimado
pelos dados disponíveis).
Frequência
Classe de sistema de orgãos
Frequentes (1/100 a
<1/10)
Pouco frequentes
(1/1000 a <1/100)
Doenças do sistema imunitário Angioedema*
Doenças do sangue e do
sistema linfático Trombocitopénia
Doenças do metabolismo e da
nutrição Hipertrigliceridemia*
Perturbações do foro
psiquiátrico Ansiedade*
Doenças do sistema nervoso Dor de cabeça
Tontura (incluindo tontura
postural)
Cardiopatias Palpitações
Vasculopatias Rubor Hipotensão*
Doenças respiratórias,
torácicas e do mediastino Tosse Dor Faringolaringea*
Doenças gastrointestinais
Dor abdominal
Obstipação*
Dispepsia*
Náusea*
Distúrbio da língua*
Afecções dos tecidos cutâneos
e subcutâneos
Eritema*
Rash*
Afecções musculosqueléticas e
dos tecidos conjuntivos
Artralgia*
Doenças renais e urinárias Noctúria*
Perturbações gerais e
alterações no local de
administração
Edema periférico Astenia
Fadiga
Sensação de calor*
Exames complementares de
diagnóstico
Aumento de ALT
Aumento de AST
14
Nota: * apenas num doente
Informação adicional nos componentes individuais.
Enalapril individualmente
De entre as reacções adversas relatadas para enalapril estão:
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Pouco frequente: anemia (incluindo aplástica e forma hemolítica)
Rara: neutropénia, trombocitopenia, agranulocitose, distúrbio da medula óssea, pancitopenia,
linfadenopatia.
Doenças do sistema imunitário:
Frequentes: Foram relatados casos de hipersensibilidade, angioedema: edema angioneurótico da
face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe (ver secção 4.4.)
Raro: Distúrbio auto-imune
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Pouco frequentes: hipoglicémia (ver secção 4.4.), anorexia
Pertubações do foro psiquiátrico:
Frequentes: depressão
Pouco frequentes: estado de confusão, sonolência, insónia, irritabilidade
Raro: sonhos anormais, distúrbios do sono
Doenças do sistema nervoso:
Muito frequente: tontura
Frequente: dor de cabeça
Pouco frequente: parestesia
Afecções oculares:
Muito frequente: visão turva
Afecções do ouvido e do labirinto:
Pouco frequentes: vertigem, zumbidos
Cardiopatias:
Frequentes: enfarte do miocárdio, hipotensão potencialmente secundária a hipotensão excessiva em
doentes de alto risco (ver secção 4.4.), arritmia, angina de peito, taquicardia.
Pouco frequente: palpitações
Vasculopatias:
Frequentes: hipotensão, síncope, acidente cerebrovascular, hipotensão secundária a excessiva em
doentes de alto risco (ver secção 4.4)
Pouco frequentes: rubor, hipotensão ortostática
Raro: Fenómeno Raynaud’s
15
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Muito frequentes: Tosse
Frequentes: Dispneia
Pouco frequentes: Rinorreia, dor faringolaríngea e disfonia, broncoespasmo/asma
Raros: Infiltração pulmonar, rinite, alveolite alérgica, pneumonia eosinófila/eosinofílica
Doenças gastrointestinais:
Muito frequentes: náusea
Frequentes: diarreia, dor abdominal, disgeusia
Pouco frequentes: ileus, pancreatite, vómito, dispepsia, obstipação, desconforto no estômago, boca
seca, úlcera péptica.
Raro: estomatite, estomatite aftosa, glossite
Muito raro: angioedema intestinal
Afecções hepatobiliares:
Raros: insuficiência renal, hepatite, hepatite colestática ou necrosante, colestase (incluindo
icterícia).
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Frequentes: rash
Pouco frequentes: hipersudação, prurido, urticária, alopécia
Raro: eritema multiforme, Sindroma de Stevens-Johnson, dermatite exfoliativa, necrólise tóxica
epidérmica, pênfigo.
Foi relatado um sintoma complexo que pode incluir um ou mais dos seguintes sintomas: febre,
serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, anticorpos anti-nucleares positivos (ANA),
aumento da taxa de sedimentação eritrocitária, eosinofilia e leucocitose. Pode ocorrer rash,
fotosensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.
Afecções músculosesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Pouco frequentes: espasmos musculares
Doenças renais e urinários:
Pouco frequentes: insuficiência renal, proteinúria
Raro: oligúria
Doenças dos órgãos genitais e da mama:
Pouco frequente: disfunção eréctil
Raro: ginecomastia
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Muito frequente: astenia
Frequente: fadiga, dor torácica
Pouco frequente: mal-estar
Exames complementares de diagnóstico:
16
Frequente: aumento do potássio sérico, aumento da creatinémia
Pouco frequente: aumento da urémia, diminuição da natrémia
Raro: diminuição hemoglobina, diminuição hematócrito, aumento das enzimas hepáticas, aumento
da bilibirrubina sanguínea.
Lercanidipina
As reacções adversas ocorreram em aproximadamente 1,8% de doentes tratados.
As reacções adversas que foram relatadas mais frequentemente em ensaios clínicos foram dores de
cabeça, tonturas, edema periférico, taquicardia, palpitações e rubor, cada uma ocorrendo em menos
de 1% dos doentes.
Doenças do sistema imunitário
Muito raro: hipersensibilidade
Perturbações do foro psiquiátrico:
Raro: sonolência
Doenças do sistema nervoso:
Pouco frequentes: dor de cabeça, tonturas
Cardiopatias:
Pouco frequentes: taquicardia, palpitações
Raro: angina de peito
Vasculopatias:
Pouco frequentes: rubor
Muito raro: síncope
Doenças gastrointestinais:
Raro: náusea, dispepsia, diarreia, dor abdominal, vómitos.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Raro: rash
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Raro: mialgia
Doenças renais e urinárias:
Raro: poliúria
Perturbações gerais e alterações do local de administração:
Pouco frequentes: edema periférico
Raro: astenia, fadiga
De relatos espontâneos em experiência pós-comercialização, foram relatadas muito raramente as
seguintes reacções adversas (< 1/10000): gengival, hipertrofia gengival, aumentos reversíveis de
transaminases no sangue, hipotensão, frequência urinária e dor torácica.
17
Algumas dihidropiridinas podem levar a dor pré-cordial localizada ou angina de peito. Muito
raramente, doentes com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração
ou gravidade das crises anginosas. Casos isolados de enfarte do miocárdio podem ocorrer.
A lercanidipina não parece estar relacionada com qualquer efeito adverso a nível da glicémia ou dos
níveis lipídicos séricos.
4.9. Sobredosagem
Até ao momento não foram descritos casos de sobredosagem com Zanipress.
Os sintomas mais prováveis de sobredosagem são hipotensão, bradicárdia, taquicardia reflexa,
choque, estupor, distúrbios electrolíticos e insuficiência renal.
Tratamento da sobredosagem:
O tratamento consiste na eliminação do veneno e restabelecimento de condições cardiovasculares
estáveis. Após ingestão oral está indicado proceder-se a uma lavagem gástrica possivelmente
combinada com irrigação intestinal.
Sobredosagem com enalapril:
Existe pouca informação de sobredosagem em adultos.
Sintomas:
Os sintomas mais relevantes de sobredosagem relatados são hipotensão acentuada (em alguns casos
o início é de 6 horas após ingestão dos comprimidos), concomitantemente com bloqueamento do
sistema renina-angiotensina e estupor.
Os sintomas associados à sobredosagem dos inibidores da ECA podem incluir: choque circulatório,
distúrbios electrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicárdia,
tonturas, ansiedade e tosse. Foram relatados níveis de enaprilato no soro cerca de 100 a 200 vezes
superiores após ingestão de doses terapêuticas de 300 a 440 mg de enalapril respectivamente.
Tratamento:
O tratamento recomendado na sobredosagem é de infusão intravenosa de solução salina. Se a
hipotensão ocorrer o doente deverá ser colocado na posição de choque. Se disponível, deve ser feito
o tratamento com infusão de angiotensina II e/ou catecolaminas. Se os comprimidos forem
consumidos recentemente, devem ser tomadas medidas para eliminar o maleato de enalapril (ex:
vómito, lavagem gástrica, administração de adsorventes ou sulfato de sódio). O enaprilato pode ser
removido da circulação através da hemodiálise (ver secção 4.4). Está indicada a terapêutica com
pacemaker casos de bradicárdia resistente à terapêutica. Sinais vitais, electrólitos séricos e
creatinina devem ser continuamente monitorizados.
Sobredosagem com lercanidipina:
Sintomas:
Como com outras dihidropiridinas, pode esperar-se que a sobredosagem conduza a vasodilatação
periférica excessiva com hipotensão marcada e taquicardia reflexa.
Em experiência pós-comercialização foram relatados 3 casos de sobredosagem (foram ingeridos
150 mg, 280 mg e 800 mg de lercanidipina numa tentativa de suicídio).
18
O primeiro doente desenvolveu sonolência, o segundo doente desenvolveu choque cardiogénico
com isquémia cardíaca grave e insuficiência renal moderada. O terceiro doente apresentou vómito e
hipotensão.Todos os doentes recuperaram sem sequelas.
Tratamento:
Nos casos acima mencionados, o tratamento consistiu respectivamente em: lavagem gástrica,
catecolaminas em dose elevadas, furosemida, digitálicos e expansores de plasma parentéricos;
carvão activado, laxativos e dopamina intravenosa.
No caso de hipotensão grave, bradicárdia e inconsciência, o suporte cardiovascular pode ser útil,
com atropina intravenosa para combate a bradicárdia.
Tendo em consideração a acção farmacológica prolongada da lercanidipina, o estado cardiovascular
dos doentes que tomaram uma sobredose deve ser monitorizado pelo menos 24 horas. Não existe
informação sobre o valor da diálise. Uma vez que o fármaco é altamente lipofílico, é pouco
provável que os níveis plasmáticos sejam indicativos da duração da fase de risco. A diálise pode
não ser eficaz.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina, 3.4.3
Bloqueadores da entrada do cálcio,
Código ATC: C09BB02
Zanipress 20 mg/10 mg é uma associação fixa de um inibidor ECA (enalapril 20 mg) e de um
bloqueador dos canais de cálcio (lercanidipina 10 mg).
Num ensaio clínico piloto fase III, duplamente cego, conduzido em 327 doentes sem resposta ao
enalapril 20 mg (definidos como TAD 95-114 e TAS 140-189 mmHg) que fizeram terapêutica com
enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg, alcançaram uma redução significativa dos TAS
comparativamente com os em monoterapia (-9,8 vs -6,7 mmHg, p=0,013) e nos de TAD (-9,2 vs -
7,5 mmHg, p=0,015). As taxas de resposta não foram significativamente mais elevadas com a
associação do que em monoterapia (53% vs 43%, p=0,076 para TAD e 41% vs 33%, p=0,116 para
SSBP) e uma percentagem não mais significativamente elevada de doentes na associação tiveram
normalização de TAD (48% vs 37%, p=0,055) e de TAS (33% vs 28%, p=0,325) comparativamente
com doentes em monoterapia. Não existem dados comparativos com a associação enalapril
20mg/lercanidipina 20 mg).
O maleato de enalapril é o sal de enalapril, um derivado com dois aminoácidos L-alanina e L-
prolina. A enzima de conversão em angiotensina (ECA) é uma peptidil dipeptidase que cataliza a
conversão da angiotensina I para o agente vasoconstrictor angiotensina II. Após absorção o
enalapril é hidrolisado a enaprilato que inibe a ECA. Inibição da ECA resulta num decréscimo
plasmático de angiotensina II, que leva a um aumento plasmático da actividade da renina (devido à
19
retirada do efeito feedback negativo da libertação da renina) e decréscimo da secreção da
aldosterona.
Uma vez que a ECA é idêntica à quinase II o enalapril pode também inibir a degradação da
bradiquinina, um potente péptido vasoconstrictor. No entanto, o papel deste mecanismo no efeito
terapêutico do enalapril ainda não está esclarecido.
Apesar do mecanismo pelo qual o enalapril reduz a pressão arterial está primariamente atribuído à
supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o enalapril é anti-hipertensor mesmo em
doentes com baixos níveis de renina.
A administração de enalapril aos doentes hipertensos reduz tanto a pressão arterial supina como a
de posição levantada, sem o aumento da frequência cardíaca.
A hipotensão postural sintomática é rara. Em alguns doentes pode levar algumas semanas de
tratamento antes de alcançar um controlo óptimo da pressão arterial. A interrupção abrupta de
enalapril não está associada a um aumento rápido da pressão arterial.
A inibição efectiva da actividade ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após administração oral de
uma dose única de enalapril. O início de efeito da acção anti-hipertensora foi observado após uma
hora com um máximo de redução da pressão arterial observada 4 a 6 horas após a administração. A
duração de acção é dose-relacionada, mas a doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensores e
hemodinâmicos persistiram pelo menos 24 horas.
Estudos hemodinâmicos em doentes com hipertensão essencial demonstraram que a redução da
pressão arterial estava associada com uma diminuição da resistência arterial periférica e com um
aumento no output cardíaco; o efeito na frequência cardíaca foi nula ou reduzida. Após
administração de enalapril, o fluxo sanguíneo renal aumentou enquanto que a taxa de filtração
glomerular permaneceu igual. Não houve sinais de retenção de sódio ou de água. No entanto, em
doentes com uma taxa de filtração glomerular baixa antes do início do tratamento, esta taxa ficou
geralmente aumentou.
Diminuição da albuminúria e excreção renal de IgG e proteínas totais foram verificadas após a
ingestão de enalapril em ensaios clínicos de curta duração em diabéticos e não diabéticos com
doença renal.
A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das dihidropiridinas e inibe o fluxo
transmembranar do cálcio para o músculo cardíaco e músculo liso. O mecanismo de acção anti-
hipertensivo é baseado num efeito relaxante directo no músculo liso vascular, levando a uma
redução da resistência total periférica. Devido ao seu grande coeficiente de partição membranar a
lercanidipina tem uma acção anti.hipertensiva prolongada e não apresenta efeitos inotrópicos
negativos devido à sua alta selectividade vascular.
Uma vez que a vasodilatação produzida pela lercanidipina tem um início de acção gradual,
raramente se observa nos doentes hipertensos uma hipotensão aguda com taquicardia reflexa.
Como com outras 1,4-dihidropiridinas assimétricas, a actividade anti-hipertensora da lercanidipina é
devida ao S-enantiómero.
20
5.2. Propriedades farmacocinéticas
Não foram observadas interacções farmacocinéticas na associação de enalapril com lercanidipina.
Farmacocinética de enalapril
Absorção
O enalapril oral é rapidamente absorvido, com pico de concentrações plasmáticas de enalapril a
ocorrerem numa hora. Com base em recuperação urinária, a extensão da absorção de enalapril de
maleato de enalapril oral é de 60%. A absorção oral de enalapril não é afectada pela presença de
alimentos no tracto gastrointestinal.
Distribuição
Após absorção oral o enalapril oral é rapidamente absorvido e extensamente hidrolisado a
enaprilato, um potente inibidor da enzima de conversão da angiotensina. Os picos de concentração
do enaprilato ocorrem 3 a 4 horas após a administração oral do maleato de enalapril. A semi-vida
efectiva para acumulação de enalapril após concentrações de enaprilato foi atingida após 4 dias de
tratamento.
Entre a gama de concentrações que são terapeuticamente relevantes, a ligação de enalapril às
proteínas humanas plasmáticas não ultrapassa os 60%.
Metabolização
Para além da conversão em enaprilato, não existe evidência de metabolização significativa do
enalapril.
Eliminação
A eliminação de enaprilato é principalmente renal. Os principais componentes na urina são o
enaprilato, cerca de 40% da dose e enalapril não modificado (cerca de 20%).
Insuficiência renal
A exposição ao enalapril e enaprilato está aumentada em doentes com insuficiência renal. Em
doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (clearance da creatinina 40-60 ml/min), o steady
state AUC do enaprilato foi de aproximadamente duas vezes superior do que em doentes com
função renal normal após administração de 5 mg uma vez ao dia. Em situações de insuficiência
renal grave (clearance da creatinina 30 ml/min) a AUC aumentou cerca de 8 vezes. A semi-vida
efectiva do enaprilato a seguir a doses repetidas de maleato de enalapril é prolongada a este nível de
insuficiência renal e o tempo para atingir o steady state aumenta (ver secção 4.2).
O enaprilato pode ser removido da circulação geral por hemodiálise. A clearance renal é 62 ml/min.
Aleitamento
Após uma dose oral única de 20 mg em cada cinco mulheres no pós-parto, a média da concentração
máxima de enalapril no leite foi 1.7 μg/L (intervalo 0,54-5,9 mg/L) 4 a 6 horas após a
administração. A média da concentração máxima de enaprilato foi 1.7 μg/L (intervalo de 1,2 a 2.3
μg/L); os picos ocorreram em vários momentos durante o período de 24 horas. Utilizando os dados
das concentrações máximas no leite, estima-se que a ingestão máxima de enalapril por um bebé
alimentado exclusivamente com leite materno seja de cerca de 0,16% da dose materna ajustada ao
peso. Uma mulher que esteve a tomar diariamente 10 mg de enalapril por via oral, durante 11 meses
atingiu concentrações máximas de enalapril no leite de 2 mg/L, 4 horas após a administração e de
enaprilato de 0,75 mg/L, cerca de 9 horas após a administração. A quantidade total de enalapril e
enaprilato medidos no leite durante o período de 24 horas foi 1.44 μg/L e 0,63 mg/L,
respectivamente. 4 horas após a administração de uma dose única de 5 mg de enalapril (<0.2 μg/L)
21
os níveis de enaprilato no leite foram indetectáveis numa mãe e de uma dose única de 10 mg em
duas mães; níveis de enalapril não foram determinadas.
Farmacocinética da lercanidipina
Absorção:
A lercanidipina é completamente absorvida após administração oral e os níveis plasmáticos
máximos, ocorrem cerca de 1,5 – 3 horas após a administração.
Os dois enantiómeros de lercanidipina apresentam um perfil similar de nível plasmático: o tempo
para se atingir a concentração plasmática máxima é o mesmo, a concentração plasmática máxima e
a AUC são, em média, 1,2 vezes mais elevadas para o (S)-enantiómero e as semi-vidas de
eliminação dos dois enantiómeros são essencialmente as mesmas. Não se observou interconversão
in vivo dos enantiómeros.
Devido a um alto metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade absoluta de
lercanidipina administrada oralmente a doentes, em condições de ausência de jejum, é de cerca de
10%, embora seja reduzido para 1/3 quando administrado em jejum a voluntários saudáveis.
A disponibilidade oral da lercanidipina aumenta 4 vezes quando é ingerido até 2 horas após uma
refeição rica em gorduras. Assim, a lercanidipina deve ser tomada antes das refeições.
Distribuição:
A distribuição do plasma para os tecidos e órgãos é rápida e extensa.
O grau de ligação da lercanidipina às proteínas séricas é superior a 98%. Uma vez que os níveis de
proteínas plasmáticas estão reduzidos em doentes com disfunção hepática ou renal grave, a fracção
livre do fármaco pode estar aumentada.
Biotransformação:
A lercanidipina é extensamente metabolizada pelo CYP3A4; não se encontrou o fármaco precursor
na urina ou nas fezes. É convertido predominantemente em metabolitos inactivos e cerca de 50% da
dose é excretada na urina.
Testes “in vitro” com microssomas do fígado humano demonstraram que a lercanidipina apresenta
um certo grau de inibição do CYP3A4 e do CYP2D6, em concentrações 160 e 40 vezes superiores,
respectivamente, às alcançadas no pico máximo plasmático após a dose de 20 mg.
Além disso, estudos de interacção em seres humanos demonstraram que a lercanidipina não alterou
os níveis plasmáticos de midazolam, um substrato típico do CYP3A4, nem do metoprolol, um
substrato típico do CYP2D6. Consequentemente, a inibição da biotransformação de fármacos
metabolizados pelo CYP3A4 e CYP2D6 não é previsível com doses terapêuticas de lercanidipina.
Eliminação:
A eliminação processa-se essencialmente por biotransformação.
22
Foi calculada uma semi-vida média de eliminação terminal de 8-10 horas e a actividade terapêutica
dura 24 horas, devido à sua elevada ligação aos lípidos da membrana. Não se observou acumulação
durante a administração repetida.
Linearidade/não linearidade:
A administração oral de lercanidipina origina níveis plasmáticos de lercanidipina que não são
directamente proporcionais à dose (cinética não linear). Após 10, 20 ou 40 mg, as concentrações
plasmáticas máximas observadas encontravam-se num rácio de 1:3:8 e as áreas sob as curvas de
concentração plasmática-tempo no rácio de 1:4:18, sugerindo uma saturação progressiva do
metabolismo de primeira passagem. Em conformidade, a disponibilidade aumenta com a elevação
da dose.
Informação adicional em populações especiais:
Em doentes idosos e em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada ou insuficiência
hepática ligeira a moderada, verificou-se que o comportamento farmacocinético da lercanidipina era
similar ao observado na população geral de doentes; doentes com insuficiência renal grave ou
doentes dependentes de diálise apresentavam níveis mais elevados do fármaco (cerca de 70%). Em
doentes com insuficiência hepática moderada a grave, é provável que a biodisponibilidade sistémica
da lercanidipina seja aumentada, dado que, normalmente, o fármaco é extensamente metabolizado
no fígado.
5.3. Dados de segurança pré-clínica
Associação enalapril:lercanidipina
A toxicidade potencial da associação de enalapril e lercanidipina foi estudada em ratos após
administração oral até 3 meses e com dois testes de genotoxicidade. A associação não alterou o
perfil toxicológico dos dois componentes individualmente.
A seguinte informação existe para cada um dos componentes individuais, enalapril e lercanidipina.
Enalapril
Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e
potencial carcinogénico.
Estudos de toxicidade reprodutiva sugerem que o enalapril não tem efeitos na fertilidade e
capacidade reprodutiva em ratos e não é teratogénico. Num estudo em que ratos fêmea foram
tratados antes da concepção e durante a gestação ocorreu um aumento na incidência de mortes das
crias durante a lactação. O composto demonstrou atravessar a placenta e é excretado no leite. Os
inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram induzir efeitos
adversos na fase final do desenvolvimento fetal, resultando em mortes fetais e efeitos congénitos,
principalmente a afectar o crânio. Foram também relatados casos de fetotoxicidade, atrasos de
crescimento intra-uterino e canal arterial patente. Estas anomalias no desenvolvimento estão
parcialmente imputadas a uma acção directa dos inibidores da ECA no sistema renina angiotensina
fetal e parcialmente a isquémia resultante de hipotensão materna e diminuição no fluxo sanguíneo
feto-placentário e aporte de oxigénio/nutrientes para o feto.
Lercanidipina
23
Os efeitos relevantes que foram observados em estudos a longo termo em ratos e cães estavam
relacionados, directa ou indirectamente, com os efeitos conhecidos de doses elevadas dos
antagonistas do cálcio, reflectindo predominantemente a actividade farmacodinâmica exagerada.
A lercanidipina não apresentou genotoxicidade, nem evidência de risco carcinogénico.
Em ratos, a fertilidade e capacidade reprodutora geral não foram afectadas pelo tratamento com
lercanidipina, mas doses elevadas conduziram a perdas pré e pós implantação e atrasos no
desenvolvimento fetal. Não foram evidenciados quaisquer efeitos teratogénicos em ratos e coelhos,
mas outras dihidropiridinas mostraram teratogenicidade em animais. A lercanidipina induziu
distocia quando administrada em dose elevada (12 mg/kg/dia) durante o parto.
A distribuição de lercanidipina e/ou os seus metabolitos em animais em gestação e a sua excreção
no leite materno não foram investigadas.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Núcleo:
Lactose mono-hidratada
Celulose microcristalina
Amidoglicolato de sódio
Povidona
Hidrogenocarbonato de sódio
Estearato de magnésio
Revestimento:
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171)
Talco
Macrogol 6000
Aluminio laca amarelo de quinolina (E104)
Óxido de ferro amarelo (E172)
6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3. Prazo de validade
2 anos.
6.4. Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade. Não conservar acima de 25ºC.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de Poliamida-alumínio-PVC/alumínio.
Embalagens de 7,14,28,30,35,42,50,56,90 e 100 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
24
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os produtos não utilizados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Jaba Recordati, S.A.
Lagoas Park, Edifício 5, Torre C, Piso 3
2740-298 Porto Salvo
Portugal
Telefone: +351 214329500
Fax: +351 219151930
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Nº registo: 5143003 - 7 comprimidos
Nº registo: 5108642 - 14 comprimidos
Nº registo: 5130463 - 28 comprimidos
Nº registo: 5108659 - 56 comprimidos
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 09 Maio 2008
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Outubro 2010