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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solución para inyección. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) 250 UI/vial. Octocog alfa 250 UI en 5 ml después de la reconstitución. La concentración después de la reconstitución es de 50 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al sexto estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg/proteína. Preparado sin la adición de ninguna proteína de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final. Para excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. El producto se presenta como un polvo liofilizado o solido o desmenuzable de color blanco a blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) ver sección 4.2. ADVATE no contiene factor von Willebrand en cantidades farmacologicamente efectivas y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posología y método de administración El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un medico con experiencia en el control de la hemofilia. Posología La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La dosis de factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para productos de factor VIII. La actividad de factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma). Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la siguiente formula:

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Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0.5. En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación: Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La cantidad y frecuencia de administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. Bajo ciertas circunstancias (Ej.: presencia de una respuesta baja del inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas utilizando la fórmula. Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor VIII como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por medio del ensayo de actividad del factor VIII en plasma. La respuesta al factor VIII puede variar en cada pacientes en particular, alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y mostrando diferentes vidas medias. Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Actualmente no hay datos suficientes en niños menores de 6 años para recomendar el uso de ADVATE. No hay experiencia con ADVATE en pacientes previamente no tratados. Pacientes con inhibidores

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Los pacientes deben monitorizarse frente al desarrollo de inhibidores al factor VIII, si no se logran los niveles plasmáticos de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de factor VIII puede no ser efectiva y deberían considerarse otras opciones terapéuticas. Estas terapias deben ser dirigidas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también sección 4.4. Método de administración Preparar el producto para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. La velocidad de administración se debe determinar, asegurando el confort del paciente hasta un máximo de 10 ml/min. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo ó a alguno de los excipientes ó a las proteínas de ratón o hámster. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Como con cualquier otro producto para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de tipo inmediato de hipersensibilidad incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos). Si estos síntomas tienen lugar se les debe recomendar que dejen inmediatamente de utilizar el producto y se pongan en contacto con su medico. En caso de shock anafiláctico, se debe seguir para su tratamiento las pautas médicas actuales (ver sección 4.8). La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII es una complicación conocida en el control de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas frente a la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo el riesgo mayor los primeros 20 días de exposición, y a otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. En los pacientes tratados con ADVATE se debe monitorizar cuidadosamente el desarrollo de inhibidores por medio de observaciones clínicas apropiadas y ensayos de laboratorio. Ver también 4.8. En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se deje constancia del nombre del medicamento y número de lote administrado. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos. 4.6 Embarazo y lactancia Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia del uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ADVATE. Por lo tanto, el beneficio del uso de ADVATE durante el embarazo debe ser valorado frente al riesgo para la madre y el bebe y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

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Basándose en la falta de experiencia sobre el uso de ADVATE durante la lactancia, se debería interrumpir la toma por lactancia materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se les debería informar a los pacientes de las reacciones de hipersensibilidad iniciales, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distres respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos) Se debe recomendar a los pacientes que contacten con su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.4.). Durante los estudios clínicos con ADVATE, se reportaron un total de 27 reacciones adversas no graves (RAD). Las RAD más frecuentemente reportadas fueron disgeusia, dolor de cabeza y mareos (3 casos) y sofoco (2 casos). Todos los otros RADs reportados se produjeron una única vez. La siguiente tabla indica la frecuencia de las reacciones adversas no graves: Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA

Términos preferidos del sistema Medra

Nº de sucesos

Porcentaje de reacciones adversas a)

Frecuencia del porcentaje de reacciones adversas a)

INFECCIONES E INFESTACIONES Infección relacionada con cateter.

1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO

Tendencia a hemorragias

1 0,7% Nada frecuentes

Disgeusia 3 2,0% Frecuente Dolor de cabeza 3 2,0% Frecuentes

TRANSTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO

Mareos 3 2,0% Frecuentes TRANSTORNOS CARDÍACOS Dispnoea 1 0,7% Nada frecuentes

Soflama 2 1,4% Frecuentes TRANSTORNOS VASCULARES Hematoma 1 0,7% Nada frecuentes Diarrea 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS

GASTROINTESTINALES Nauseas 1 0,7% Nada frecuentes Incremento de la sudoración

1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO

Prurito 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUCTIVO

Tumefacción de la articulación

1 0,7% Nada frecuentes

Edema del miembro inferior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor en el abdomen superior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor torácico 1 0,7% Nada frecuentes Rigor 1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN

Pirexia 1 0,7% Nada frecuentes Disminución de los hematocrito

1 0,7% Nada frecuentes EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Disminución del Factor VIII de coagulación

1 0,7% Nada frecuentes

a) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>10%), frecuentes (< 10% -

>1%), nada frecuentes (< 1% - > 1‰), escasas (1‰ - >1/10000) y muy escasas (< 1/10000). b) Reportado como sangrado prolongado después de la eliminación de drenaje postoperativo en el informe

de reporte de casos.

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c) El descenso inesperado de los niveles de factor de coagulación VIII que se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días de postoperación 10-14). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII como los niveles de purificación volvieron a los niveles postoperatorios adecuados en el día 15. Los ensayos de inhibidores de Factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. Durante los ensayos clínicos con ADVATE en 114 pacientes previamente tratados, se observó un inhibidor de baja respuesta (2,4 UB en el ensayo modificado Bethesda) después de 26 días de exposición. Los ensayos de inhibidores realizados como seguimiento en este paciente después de su salida del estudio fueron negativos. Ningún otro paciente desarrolló formación de inhibidores al factor VIII. No existen datos en pacientes no tratados previamente. Se observó un caso de tendencia creciente significativa a los anticuerpos de hámster y tres casos para IgG murina en los 106 pacientes tratados. Ninguno de estos pacientes desarrolló una respuesta alérgica o de hipersensibilidad. 4.9 Sobredosis No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII humano de coagulación recombinante. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02. El complejo del factor VIII /factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con dos funciones fisiológicas diferentes. ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuencia de aminoácidos comparable al factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que son similares a los de la molécula derivada del plasma. ADVATE es una glicoproteina consistente en 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se enlaza al factor von Willebrand en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor IX activado, acelerando la conversión del factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debido a la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A severa o moderadamente severa (línea base de Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizaron en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación por una etapa. Los parámetros

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farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 101 pacientes previamente tratados de 10 años o mayores se indican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 101 pacientes con hemofilia A severa Parámetro PK Media Desviación estándar Mediana Rango intercuartil Área bajo la curva (UI×h/dl) 1639* 678 1618 715 Vida media 11,8 3,1 11,1 2,8 Recuperación ajustada (UI/dl/UI/kg) 2,38* 0,50 2,43 0,65 Cmx (UI/dl) 120* 26 119 37 Aclaramiento (dl/kgxh) 0,035 0,029 0,032 0,013 Tiempo de residencia medio (h) 21,6 10,3 18,6 8,17 VSS 0,66 0,47 0,61 0,18

*media geométrica Actualmente están disponibles los datos preliminares de una administración única en ADVATE en 14 pacientes pediátricos de 6 años de edad o menores. La recuperación ajustada fue de aproximadamente un 20% por debajo con respecto a los adultos, lo que es consistente con un volumen mayor conocido de plasma en pacientes más jóvenes. No hay disponibles datos farmacocinéticos con ADVATE en pacientes no tratados previamente. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos preclínicos revelan que no existe riesgo especial para humanos basándose en los estudios de seguridad farmacológica, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad. 6. DATOS FARMACEÚTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo: Manitol. Cloruro sódico. Histidina. Trehalosa. Cloruro cálcico. Trometamol. Polisorbato 80. Glutatión (reducido). Solvente: Agua para preparaciones inyectables. 6.2 Incompatibilidades ADVATE no debe mezclarse con otros medicamentos o solventes. 6.3 Periodo de validez Dos añosADVATE debe administrarse a temperatura ambiente no más tarde de 3 horas después de la reconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar a una temperatura entre +2ºC y +8ºC. No congelar.

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Almacenar en su envase original para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El envase unitario contiene un vial de polvo (250 UI) y un vial de solvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo I cerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo). Cada envase contiene un equipo para reconstitución (BAXJECT), un mini-equipo de infusión (mariposa), una jeringa desechable estéril de 10 ml (jeringa hipodérmica), 2 torundas con alcohol y 2 apósitos adhesivos. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el agua para preparaciones inyectables suministrada. - Para la reconstitución utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y el equipo de

administración incluido en el envase. - Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución. - No refrigerar la preparación después de la reconstitución. - Desechar de modo adecuado cualquier solución no utilizada. Reconstitución: Utilizar técnica aséptica: 1. Situar ADVATE (concentrado liofilizado) y agua para preparaciones inyectables (solvente) a

15-25°C. 2. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 3. Limpiar los tapones con solución germicida. 4. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 5. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

6. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

7. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE (figura c).

8. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rápidamente (usualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

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Administración: Utilizar técnica aséptica: Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan. Sólo se debe utilizar una solución sin clara y ausente de coloración. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE concentrado), eliminar el

capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver los apartados 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e Fig. f

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Viena Austria 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 500 UI polvo y disolvente para solución para inyección. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) 500 UI/vial. Octocog alfa 500 UI en 5 ml después de la reconstitución. La concentración después de la reconstitución es de 100 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al sexto estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg/proteína. Preparado sin la adición de ninguna proteína de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final. Para excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. El producto se presenta como un polvo liofilizado o solido o desmenuzable de color blanco a blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) ver sección 4.2. ADVATE no contiene factor von Willebrand en cantidades farmacologicamente efectivas y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posología y método de administración El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un medico con experiencia en el control de la hemofilia. Posología La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La dosis de factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para productos de factor VIII. La actividad de factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma). Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la siguiente formula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0.5.

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En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación: Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La cantidad y frecuencia de administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. Bajo ciertas circunstancias (Ej.: presencia de una respuesta baja del inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas utilizando la fórmula. Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor VIII como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por medio del ensayo de actividad del factor VIII en plasma. La respuesta al factor VIII puede variar en cada pacientes en particular, alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y mostrando diferentes vidas medias. Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Actualmente no hay datos suficientes en niños menores de 6 años para recomendar el uso de ADVATE. No hay experiencia con ADVATE en pacientes previamente no tratados. Pacientes con inhibidores

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Los pacientes deben monitorizarse frente al desarrollo de inhibidores al factor VIII, si no se logran los niveles plasmáticos de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de factor VIII puede no ser efectiva y deberían considerarse otras opciones terapéuticas. Estas terapias deben ser dirigidas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también sección 4.4. Método de administración Preparar el producto para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. La velocidad de administración se debe determinar, asegurando el confort del paciente hasta un máximo de 10 ml/min. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo ó a alguno de los excipientes ó a las proteínas de ratón o hámster. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Como con cualquier otro producto para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de tipo inmediato de hipersensibilidad incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos). Si estos síntomas tienen lugar se les debe recomendar que dejen inmediatamente de utilizar el producto y se pongan en contacto con su medico. En caso de shock anafiláctico, se debe seguir para su tratamiento las pautas médicas actuales (ver sección 4.8). La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII es una complicación conocida en el control de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas frente a la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo el riesgo mayor los primeros 20 días de exposición, y a otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. En los pacientes tratados con ADVATE se debe monitorizar cuidadosamente el desarrollo de inhibidores por medio de observaciones clínicas apropiadas y ensayos de laboratorio. Ver también 4.8. En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se deje constancia del nombre del medicamento y número de lote administrado. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos. 4.6 Embarazo y lactancia Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia del uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ADVATE. Por lo tanto, el beneficio del uso de ADVATE durante el embarazo debe ser valorado frente al riesgo para la madre y el bebe y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

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Basándose en la falta de experiencia sobre el uso de ADVATE durante la lactancia, se debería interrumpir la toma por lactancia materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se les debería informar a los pacientes de las reacciones de hipersensibilidad iniciales, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distres respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos) Se debe recomendar a los pacientes que contacten con su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.4.). Durante los estudios clínicos con ADVATE, se reportaron un total de 27 reacciones adversas no graves (RAD). Las RAD más frecuentemente reportadas fueron disgeusia, dolor de cabeza y mareos (3 casos) y sofoco (2 casos). Todos los otros RADs reportados se produjeron una única vez. La siguiente tabla indica la frecuencia de las reacciones adversas no graves: Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA

Términos preferidos del sistema Medra

Nº de sucesos

Porcentaje de reacciones adversas a)

Frecuencia del porcentaje de reacciones adversas a)

INFECCIONES E INFESTACIONES Infección relacionada con cateter.

1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO

Tendencia a hemorragias

1 0,7% Nada frecuentes

Disgeusia 3 2,0% Frecuente Dolor de cabeza 3 2,0% Frecuentes

TRANSTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO

Mareos 3 2,0% Frecuentes TRANSTORNOS CARDÍACOS Dispnoea 1 0,7% Nada frecuentes

Soflama 2 1,4% Frecuentes TRANSTORNOS VASCULARES Hematoma 1 0,7% Nada frecuentes Diarrea 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS

GASTROINTESTINALES Nauseas 1 0,7% Nada frecuentes Incremento de la sudoración

1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO

Prurito 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUCTIVO

Tumefacción de la articulación

1 0,7% Nada frecuentes

Edema del miembro inferior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor en el abdomen superior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor torácico 1 0,7% Nada frecuentes Rigor 1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN

Pirexia 1 0,7% Nada frecuentes Disminución de los hematocrito

1 0,7% Nada frecuentes EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Disminución del Factor VIII de coagulación

1 0,7% Nada frecuentes

a) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>10%), frecuentes (< 10% -

>1%), nada frecuentes (< 1% - > 1‰), escasas (1‰ - >1/10000) y muy escasas (< 1/10000). b) Reportado como sangrado prolongado después de la eliminación de drenaje postoperativo en el informe

de reporte de casos.

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c) El descenso inesperado de los niveles de factor de coagulación VIII que se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días de postoperación 10-14). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII como los niveles de purificación volvieron a los niveles postoperatorios adecuados en el día 15. Los ensayos de inhibidores de Factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. Durante los ensayos clínicos con ADVATE en 114 pacientes previamente tratados, se observó un inhibidor de baja respuesta (2,4 UB en el ensayo modificado Bethesda) después de 26 días de exposición. Los ensayos de inhibidores realizados como seguimiento en este paciente después de su salida del estudio fueron negativos. Ningún otro paciente desarrolló formación de inhibidores al factor VIII. No existen datos en pacientes no tratados previamente. Se observó un caso de tendencia creciente significativa a los anticuerpos de hámster y tres casos para IgG murina en los 106 pacientes tratados. Ninguno de estos pacientes desarrolló una respuesta alérgica o de hipersensibilidad. 4.9 Sobredosis No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII humano de coagulación recombinante. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02. El complejo del factor VIII /factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con dos funciones fisiológicas diferentes. ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuencia de aminoácidos comparable al factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que son similares a los de la molécula derivada del plasma. ADVATE es una glicoproteina consistente en 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se enlaza al factor von Willebrand en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor IX activado, acelerando la conversión del factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debido a la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A severa o moderadamente severa (línea base de Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizaron en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación por una etapa. Los parámetros

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farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 101 pacientes previamente tratados de 10 años o mayores se indican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 101 pacientes con hemofilia A severa Parámetro PK Media Desviación estándar Mediana Rango intercuartil Área bajo la curva (UI×h/dl) 1639* 678 1618 715 Vida media 11,8 3,1 11,1 2,8 Recuperación ajustada (UI/dl/UI/kg) 2,38* 0,50 2,43 0,65 Cmx (UI/dl) 120* 26 119 37 Aclaramiento (dl/kgxh) 0,035 0,029 0,032 0,013 Tiempo de residencia medio (h) 21,6 10,3 18,6 8,17 VSS 0,66 0,47 0,61 0,18

*media geométrica Actualmente están disponibles los datos preliminares de una administración única en ADVATE en 14 pacientes pediátricos de 6 años de edad o menores. La recuperación ajustada fue de aproximadamente un 20% por debajo con respecto a los adultos, lo que es consistente con un volumen mayor conocido de plasma en pacientes más jóvenes. No hay disponibles datos farmacocinéticos con ADVATE en pacientes no tratados previamente. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos preclínicos revelan que no existe riesgo especial para humanos basándose en los estudios de seguridad farmacológica, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad. 6. DATOS FARMACEÚTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo: Manitol. Cloruro sódico. Histidina. Trehalosa. Cloruro cálcico. Trometamol. Polisorbato 80. Glutatión (reducido). Solvente: Agua para preparaciones inyectables. 6.2 Incompatibilidades ADVATE no debe mezclarse con otros medicamentos o solventes. 6.3 Periodo de validez Dos añosADVATE debe administrarse a temperatura ambiente no más tarde de 3 horas después de la reconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.

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6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar a una temperatura entre +2ºC y +8ºC. No congelar. Almacenar en su envase original para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El envase unitario contiene un vial de polvo (500 UI) y un vial de solvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo I cerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo). Cada envase contiene un equipo para reconstitución (BAXJECT), un mini-equipo de infusión (mariposa), una jeringa desechable estéril de 10 ml (jeringa hipodérmica), 2 torundas con alcohol y 2 apósitos adhesivos. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el agua para preparaciones inyectables suministrada. - Para la reconstitución utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y el equipo de

administración incluido en el envase. - Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución. - No refrigerar la preparación después de la reconstitución. - Desechar de modo adecuado cualquier solución no utilizada. Reconstitución: Utilizar técnica aséptica: 1. Situar ADVATE (concentrado liofilizado) y agua para preparaciones inyectables (solvente) a

15-25°C. 2. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 4. Limpiar los tapones con solución germicida. 4. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 5. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

6. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

7. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE (figura c).

8. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rápidamente (usualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

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Administración: Utilizar técnica aséptica: Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan. Sólo se debe utilizar una solución sin clara y ausente de coloración. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE concentrado), eliminar el

capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver los apartados 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e Fig. f

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Viena Austria 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 1000 UI polvo y disolvente para solución para inyección. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) 1000 UI/vial. Octocog alfa 1000 UI en 5 ml después de la reconstitución. La concentración después de la reconstitución es de 200 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al sexto estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg/proteína. Preparado sin la adición de ninguna proteína de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final. Para excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. El producto se presenta como un polvo liofilizado o solido o desmenuzable de color blanco a blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) ver sección 4.2. ADVATE no contiene factor von Willebrand en cantidades farmacologicamente efectivas y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posología y método de administración El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un medico con experiencia en el control de la hemofilia. Posología La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La dosis de factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para productos de factor VIII. La actividad de factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma). Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la siguiente formula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0.5.

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En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación: Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La cantidad y frecuencia de administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. Bajo ciertas circunstancias (Ej.: presencia de una respuesta baja del inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas utilizando la fórmula. Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor VIII como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por medio del ensayo de actividad del factor VIII en plasma. La respuesta al factor VIII puede variar en cada pacientes en particular, alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y mostrando diferentes vidas medias. Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Actualmente no hay datos suficientes en niños menores de 6 años para recomendar el uso de ADVATE. No hay experiencia con ADVATE en pacientes previamente no tratados. Pacientes con inhibidores

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Los pacientes deben monitorizarse frente al desarrollo de inhibidores al factor VIII, si no se logran los niveles plasmáticos de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de factor VIII puede no ser efectiva y deberían considerarse otras opciones terapéuticas. Estas terapias deben ser dirigidas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también sección 4.4. Método de administración Preparar el producto para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. La velocidad de administración se debe determinar, asegurando el confort del paciente hasta un máximo de 10 ml/min. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo ó a alguno de los excipientes ó a las proteínas de ratón o hámster. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Como con cualquier otro producto para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de tipo inmediato de hipersensibilidad incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos). Si estos síntomas tienen lugar se les debe recomendar que dejen inmediatamente de utilizar el producto y se pongan en contacto con su medico. En caso de shock anafiláctico, se debe seguir para su tratamiento las pautas médicas actuales (ver sección 4.8). La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII es una complicación conocida en el control de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas frente a la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo el riesgo mayor los primeros 20 días de exposición, y a otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. En los pacientes tratados con ADVATE se debe monitorizar cuidadosamente el desarrollo de inhibidores por medio de observaciones clínicas apropiadas y ensayos de laboratorio. Ver también 4.8. En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se deje constancia del nombre del medicamento y número de lote administrado. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos. 4.6 Embarazo y lactancia Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia del uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ADVATE. Por lo tanto, el beneficio del uso de ADVATE durante el embarazo debe ser valorado frente al riesgo para la madre y el bebe y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

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Basándose en la falta de experiencia sobre el uso de ADVATE durante la lactancia, se debería interrumpir la toma por lactancia materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se les debería informar a los pacientes de las reacciones de hipersensibilidad iniciales, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distres respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos) Se debe recomendar a los pacientes que contacten con su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.4.). Durante los estudios clínicos con ADVATE, se reportaron un total de 27 reacciones adversas no graves (RAD). Las RAD más frecuentemente reportadas fueron disgeusia, dolor de cabeza y mareos (3 casos) y sofoco (2 casos). Todos los otros RADs reportados se produjeron una única vez. La siguiente tabla indica la frecuencia de las reacciones adversas no graves: Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA

Términos preferidos del sistema Medra

Nº de sucesos

Porcentaje de reacciones adversas a)

Frecuencia del porcentaje de reacciones adversas a)

INFECCIONES E INFESTACIONES Infección relacionada con cateter.

1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO

Tendencia a hemorragias

1 0,7% Nada frecuentes

Disgeusia 3 2,0% Frecuente Dolor de cabeza 3 2,0% Frecuentes

TRANSTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO

Mareos 3 2,0% Frecuentes TRANSTORNOS CARDÍACOS Dispnoea 1 0,7% Nada frecuentes

Soflama 2 1,4% Frecuentes TRANSTORNOS VASCULARES Hematoma 1 0,7% Nada frecuentes Diarrea 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS

GASTROINTESTINALES Nauseas 1 0,7% Nada frecuentes Incremento de la sudoración

1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO

Prurito 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUCTIVO

Tumefacción de la articulación

1 0,7% Nada frecuentes

Edema del miembro inferior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor en el abdomen superior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor torácico 1 0,7% Nada frecuentes Rigor 1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN

Pirexia 1 0,7% Nada frecuentes Disminución de los hematocrito

1 0,7% Nada frecuentes EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Disminución del Factor VIII de coagulación

1 0,7% Nada frecuentes

a) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>10%), frecuentes (<10% -

>1%), nada frecuentes (< 1% - > 1‰), escasas (1‰ - >1/10000) y muy escasas (< 1/10000). b) Reportado como sangrado prolongado después de la eliminación de drenaje postoperativo en el informe

de reporte de casos.

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c) El descenso inesperado de los niveles de factor de coagulación VIII que se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días de postoperación 10-14). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII como los niveles de purificación volvieron a los niveles postoperatorios adecuados en el día 15. Los ensayos de inhibidores de Factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. Durante los ensayos clínicos con ADVATE en 114 pacientes previamente tratados, se observó un inhibidor de baja respuesta (2,4 UB en el ensayo modificado Bethesda) después de 26 días de exposición. Los ensayos de inhibidores realizados como seguimiento en este paciente después de su salida del estudio fueron negativos. Ningún otro paciente desarrolló formación de inhibidores al factor VIII. No existen datos en pacientes no tratados previamente. Se observó un caso de tendencia creciente significativa a los anticuerpos de hámster y tres casos para IgG murina en los 106 pacientes tratados. Ninguno de estos pacientes desarrolló una respuesta alérgica o de hipersensibilidad. 4.9 Sobredosis No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII humano de coagulación recombinante. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02. El complejo del factor VIII /factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con dos funciones fisiológicas diferentes. ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuencia de aminoácidos comparable al factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que son similares a los de la molécula derivada del plasma. ADVATE es una glicoproteina consistente en 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se enlaza al factor von Willebrand en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor IX activado, acelerando la conversión del factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debido a la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A severa o moderadamente severa (línea base de Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizaron en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación por una etapa. Los parámetros

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farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 101 pacientes previamente tratados de 10 años o mayores se indican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 101 pacientes con hemofilia A severa Parámetro PK Media Desviación estándar Mediana Rango intercuartil Área bajo la curva (UI×h/d) 1639* 678 1618 715 Vida media 11,8 3,1 11,1 2,8 Recuperación ajustada (UI/d/UI/kg) 2,38* 0,50 2,43 0,65 Cmx (UI/dl) 120* 26 119 37 Aclaramiento (dl/kgxh) 0,035 0,029 0,032 0,013 Tiempo de residencia medio (h) 21,6 10,3 18,6 8,17 VSS 0,66 0,47 0,61 0,18

*media geométrica Actualmente están disponibles los datos preliminares de una administración única en ADVATE en 14 pacientes pediátricos de 6 años de edad o menores. La recuperación ajustada fue de aproximadamente un 20% por debajo con respecto a los adultos, lo que es consistente con un volumen mayor conocido de plasma en pacientes más jóvenes. No hay disponibles datos farmacocinéticos con ADVATE en pacientes no tratados previamente. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos preclínicos revelan que no existe riesgo especial para humanos basándose en los estudios de seguridad farmacológica, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad. 6. DATOS FARMACEÚTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo: Manitol. Cloruro sódico. Histidina. Trehalosa. Cloruro cálcico. Trometamol. Polisorbato 80. Glutatión (reducido). Solvente: Agua para preparaciones inyectables. 6.2 Incompatibilidades ADVATE no debe mezclarse con otros medicamentos o solventes. 6.3 Periodo de validez Dos añosADVATE debe administrarse a temperatura ambiente no más tarde de 3 horas después de la reconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.

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6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar a una temperatura entre +2ºC y +8ºC. No congelar. Almacenar en su envase original para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El envase unitario contiene un vial de polvo (1000 UI) y un vial de solvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo I cerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo). Cada envase contiene un equipo para reconstitución (BAXJECT), un mini-equipo de infusión (mariposa), una jeringa desechable estéril de 10 ml (jeringa hipodérmica), 2 torundas con alcohol y 2 apósitos adhesivos. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el agua para preparaciones inyectables suministrada. - Para la reconstitución utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y el equipo de

administración incluido en el envase. - Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución. - No refrigerar la preparación después de la reconstitución. - Desechar de modo adecuado cualquier solución no utilizada. Reconstitución: Utilizar técnica aséptica: 1. Situar ADVATE (concentrado liofilizado) y agua para preparaciones inyectables (solvente) a

15-25°C. 2. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 5. Limpiar los tapones con solución germicida. 4. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 5. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

6. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

7. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE (figura c).

8. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rápidamente (usualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

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Administración: Utilizar técnica aséptica: Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan. Sólo se debe utilizar una solución sin clara y ausente de coloración. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE concentrado), eliminar el

capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver los apartados 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e Fig. f

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Viena Austria 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 1500 UI polvo y disolvente para solución para inyección. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) 1500 UI/vial. Octocog alfa 1500 UI en 5 ml después de la reconstitución. La concentración después de la reconstitución es de 300 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al sexto estándar de la OMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg/proteína. Preparado sin la adición de ninguna proteína de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificación o formulación final. Para excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. El producto se presenta como un polvo liofilizado o solido o desmenuzable de color blanco a blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) ver sección 4.2. ADVATE no contiene factor von Willebrand en cantidades farmacologicamente efectivas y por lo tanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posología y método de administración El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un medico con experiencia en el control de la hemofilia. Posología La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La dosis de factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estándar de la OMS para productos de factor VIII. La actividad de factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estándar Internacional de factor VIII en plasma). Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la siguiente formula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0.5.

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En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugía y en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación: Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y luego al menos otros 7 días de terapia para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

La cantidad y frecuencia de administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. Bajo ciertas circunstancias (Ej.: presencia de una respuesta baja del inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas utilizando la fórmula. Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor VIII como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por medio del ensayo de actividad del factor VIII en plasma. La respuesta al factor VIII puede variar en cada pacientes en particular, alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y mostrando diferentes vidas medias. Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Actualmente no hay datos suficientes en niños menores de 6 años para recomendar el uso de ADVATE. No hay experiencia con ADVATE en pacientes previamente no tratados. Pacientes con inhibidores

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Los pacientes deben monitorizarse frente al desarrollo de inhibidores al factor VIII, si no se logran los niveles plasmáticos de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de factor VIII puede no ser efectiva y deberían considerarse otras opciones terapéuticas. Estas terapias deben ser dirigidas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también sección 4.4. Método de administración Preparar el producto para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debe administrar por vía intravenosa. La velocidad de administración se debe determinar, asegurando el confort del paciente hasta un máximo de 10 ml/min. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo ó a alguno de los excipientes ó a las proteínas de ratón o hámster. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Como con cualquier otro producto para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de tipo inmediato de hipersensibilidad incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos). Si estos síntomas tienen lugar se les debe recomendar que dejen inmediatamente de utilizar el producto y se pongan en contacto con su medico. En caso de shock anafiláctico, se debe seguir para su tratamiento las pautas médicas actuales (ver sección 4.8). La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII es una complicación conocida en el control de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas frente a la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al factor VIII, siendo el riesgo mayor los primeros 20 días de exposición, y a otros factores ambientales y genéticos. Raramente se desarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. En los pacientes tratados con ADVATE se debe monitorizar cuidadosamente el desarrollo de inhibidores por medio de observaciones clínicas apropiadas y ensayos de laboratorio. Ver también 4.8. En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se deje constancia del nombre del medicamento y número de lote administrado. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos. 4.6 Embarazo y lactancia Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia del uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales con ADVATE. Por lo tanto, el beneficio del uso de ADVATE durante el embarazo debe ser valorado frente al riesgo para la madre y el bebe y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

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Basándose en la falta de experiencia sobre el uso de ADVATE durante la lactancia, se debería interrumpir la toma por lactancia materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se les debería informar a los pacientes de las reacciones de hipersensibilidad iniciales, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distres respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, jadeos) Se debe recomendar a los pacientes que contacten con su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.4.). Durante los estudios clínicos con ADVATE, se reportaron un total de 27 reacciones adversas no graves (RAD). Las RAD más frecuentemente reportadas fueron disgeusia, dolor de cabeza y mareos (3 casos) y sofoco (2 casos). Todos los otros RADs reportados se produjeron una única vez. La siguiente tabla indica la frecuencia de las reacciones adversas no graves: Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA

Términos preferidos del sistema Medra

Nº de sucesos

Porcentaje de reacciones adversas a)

Frecuencia del porcentaje de reacciones adversas a)

INFECCIONES E INFESTACIONES Infección relacionada con cateter.

1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO

Tendencia a hemorragias

1 0,7% Nada frecuentes

Disgeusia 3 2,0% Frecuente Dolor de cabeza 3 2,0% Frecuentes

TRANSTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO

Mareos 3 2,0% Frecuentes TRANSTORNOS CARDÍACOS Dispnoea 1 0,7% Nada frecuentes

Soflama 2 1,4% Frecuentes TRANSTORNOS VASCULARES Hematoma 1 0,7% Nada frecuentes Diarrea 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS

GASTROINTESTINALES Nauseas 1 0,7% Nada frecuentes Incremento de la sudoración

1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO

Prurito 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUCTIVO

Tumefacción de la articulación

1 0,7% Nada frecuentes

Edema del miembro inferior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor en el abdomen superior

1 0,7% Nada frecuentes

Dolor torácico 1 0,7% Nada frecuentes Rigor 1 0,7% Nada frecuentes

TRANSTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN

Pirexia 1 0,7% Nada frecuentes Disminución de los hematocrito

1 0,7% Nada frecuentes EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Disminución del Factor VIII de coagulación

1 0,7% Nada frecuentes

a) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>10%), frecuentes (< 10% -

>1%), nada frecuentes (< 1% - > 1‰), escasas (1‰ - >1/10000) y muy escasas (< 1/10000). b) Reportado como sangrado prolongado después de la eliminación de drenaje postoperativo en el informe

de reporte de casos.

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c) El descenso inesperado de los niveles de factor de coagulación VIII que se produjo en un paciente durante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días de postoperación 10-14). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII como los niveles de purificación volvieron a los niveles postoperatorios adecuados en el día 15. Los ensayos de inhibidores de Factor VIII realizados tras la finalización de la perfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. Durante los ensayos clínicos con ADVATE en 114 pacientes previamente tratados, se observó un inhibidor de baja respuesta (2,4 UB en el ensayo modificado Bethesda) después de 26 días de exposición. Los ensayos de inhibidores realizados como seguimiento en este paciente después de su salida del estudio fueron negativos. Ningún otro paciente desarrolló formación de inhibidores al factor VIII. No existen datos en pacientes no tratados previamente. Se observó un caso de tendencia creciente significativa a los anticuerpos de hámster y tres casos para IgG murina en los 106 pacientes tratados. Ninguno de estos pacientes desarrolló una respuesta alérgica o de hipersensibilidad. 4.9 Sobredosis No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII humano de coagulación recombinante. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02. El complejo del factor VIII /factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con dos funciones fisiológicas diferentes. ADVATE contiene factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuencia de aminoácidos comparable al factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que son similares a los de la molécula derivada del plasma. ADVATE es una glicoproteina consistente en 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se enlaza al factor von Willebrand en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor IX activado, acelerando la conversión del factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma el coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debido a la disminución de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A severa o moderadamente severa (línea base de Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma se realizaron en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación por una etapa. Los parámetros

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farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 101 pacientes previamente tratados de 10 años o mayores se indican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 101 pacientes con hemofilia A severa Parámetro PK Media Desviación estándar Mediana Rango intercuartil Área bajo la curva (UI×h/dl) 1639* 678 1618 715 Vida media 11,8 3,1 11,1 2,8 Recuperación ajustada (UI/dl/UI/kg) 2,38* 0,50 2,43 0,65 Cmx (UI/dl) 120* 26 119 37 Aclaramiento (dl/kgxh) 0,035 0,029 0,032 0,013 Tiempo de residencia medio (h) 21,6 10,3 18,6 8,17 VSS 0,66 0,47 0,61 0,18

*media geométrica Actualmente están disponibles los datos preliminares de una administración única en ADVATE en 14 pacientes pediátricos de 6 años de edad o menores. La recuperación ajustada fue de aproximadamente un 20% por debajo con respecto a los adultos, lo que es consistente con un volumen mayor conocido de plasma en pacientes más jóvenes. No hay disponibles datos farmacocinéticos con ADVATE en pacientes no tratados previamente. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos preclínicos revelan que no existe riesgo especial para humanos basándose en los estudios de seguridad farmacológica, toxicología aguda, toxicidad en dosis repetida, toxicidad local y genotoxicidad. 6. DATOS FARMACEÚTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo: Manitol. Cloruro sódico. Histidina. Trehalosa. Cloruro cálcico. Trometamol. Polisorbato 80. Glutatión (reducido). Solvente: Agua para preparaciones inyectables. 6.2 Incompatibilidades ADVATE no debe mezclarse con otros medicamentos o solventes. 6.3 Periodo de validez Dos añosADVATE debe administrarse a temperatura ambiente no más tarde de 3 horas después de la reconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.

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6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar a una temperatura entre +2ºC y +8ºC. No congelar. Almacenar en su envase original para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El envase unitario contiene un vial de polvo (1500 UI) y un vial de solvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo I cerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo). Cada envase contiene un equipo para reconstitución (BAXJECT), un mini-equipo de infusión (mariposa), una jeringa desechable estéril de 10 ml (jeringa hipodérmica), 2 torundas con alcohol y 2 apósitos adhesivos. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el agua para preparaciones inyectables suministrada. - Para la reconstitución utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y el equipo de

administración incluido en el envase. - Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución. - No refrigerar la preparación después de la reconstitución. - Desechar de modo adecuado cualquier solución no utilizada. Reconstitución: Utilizar técnica aséptica: 1. Situar ADVATE (concentrado liofilizado) y agua para preparaciones inyectables (solvente) a

15-25°C. 2. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 6. Limpiar los tapones con solución germicida. 4. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 5. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

6. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

7. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE (figura c).

8. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rápidamente (usualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

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Administración: Utilizar técnica aséptica: Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan. Sólo se debe utilizar una solución sin clara y ausente de coloración. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE concentrado), eliminar el

capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver los apartados 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e Fig. f

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Viena Austria 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

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A FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA BIOLÓGICA ACTIVA Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante de la substancia biológica activa Baxter Healthcare Corporation Baxter BioScience 1978 W. Winton Hayward, CA 94545 EE.UU. Baxter Biosciences AG, Horw Baxter Bioscience AG Route de Pierre-à-Bot 111 CH-2000 Neuchâtel Suiza Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Baxter AG Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Bélgica B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2). • OTRAS CONDICIONES El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización para el medicamento autorizado mediante la presente decisión.

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE PROTECTOR

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solución para inyección. Octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante). 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) 1 vial : 250 UI octocog alfa, 50 UI/ml después de la reconstitución. Actividad específica: aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg proteína. ADVATE 250 UI no contiene factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacologicamente. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial de ADVATE 250 UI. 1 vial con 5 ml agua para preparaciones inyectables. 1 equipo para reconstitución BAXJECT. 1 mini-equipo de infusión. 1 jeringa estéril desechable de 10 ml para administración. 2 toallitas impregnadas de alcohol. 2 apósitos adhesivos. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD

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CAD: 00/0000. No utilizar después de esta fecha. 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Mantener entre 2°C – 8°C (en nevera). No congelar. Mantener en el envase original para proteger de la luz. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Baxter AG A-1220 Viena Austria 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote : 00000 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DE VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACÍON ADVATE 250 UI Polvo para solución para inyección. Vía intravenosa, para uso único. 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 1 vial: 250 UI octocog alfa, 50 UI/ml después de la reconstitución. Baxter-logo

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PARTICULAR QUE DEBE APARECER EN EL VIAL DE SOLVENTE AGUA PARA PREPARACIONES INYECTABLES 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN 5 ml agua para preparaciones inyectables. 2. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 3. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 Baxter logo 4. FABRICANTE

Baxter AG Viena, Austria

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE PROTECTOR

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 500 UI polvo y disolvente para solución para inyección. Octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante). 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) 1 vial : 500 UI octocog alfa, 100 UI/ml después de la reconstitución. Actividad específica: aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg proteína. ADVATE 500 UI no contiene factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacologicamente. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial de ADVATE 500 UI. 1 vial con 5 ml agua para preparaciones inyectables. 1 equipo para reconstitución BAXJECT. 1 mini-equipo de infusión. 1 jeringa estéril desechable de 10 ml para administración. 2 toallitas impregnadas de alcohol. 2 apósitos adhesivos. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD

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CAD: 00/0000. No utilizar después de esta fecha. 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Mantener entre 2°C – 8°C (en nevera). No congelar. Mantener en el envase original para proteger de la luz. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Baxter AG A-1220 Viena Austria 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote : 00000 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DE VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACÍON ADVATE 500 UI Polvo para solución para inyección. Vía intravenosa, para uso único. 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 1 vial: 500 UI octocog alfa, 100 UI/ml después de la reconstitución. Baxter-logo

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PARTICULAR QUE DEBE APARECER EN EL VIAL DE SOLVENTE AGUA PARA PREPARACIONES INYECTABLES 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN 5 ml agua para preparaciones inyectables. 2. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 3. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 Baxter logo 4. FABRICANTE

Baxter AG Viena, Austria

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE PROTECTOR

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 1000 UI polvo y disolvente para solución para inyección. Octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante). 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) 1 vial : 1000 UI octocog alfa, 200 UI/ml después de la reconstitución. Actividad específica: aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg proteína. ADVATE 1000 UI no contiene factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacologicamente. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial de ADVATE 1000 UI. 1 vial con 5 ml agua para preparaciones inyectables. 1 equipo para reconstitución BAXJECT. 1 mini-equipo de infusión. 1 jeringa estéril desechable de 10 ml para administración. 2 toallitas impregnadas de alcohol. 2 apósitos adhesivos. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

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7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. No utilizar después de esta fecha. 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Mantener entre 2°C – 8°C (en nevera). No congelar. Mantener en el envase original para proteger de la luz. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Baxter AG A-1220 Viena Austria 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote : 00000 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DE VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACÍON ADVATE 1000 UI Polvo para solución para inyección. Vía intravenosa, para uso único. 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 1 vial: 1000 UI octocog alfa, 200 UI/ml después de la reconstitución. Baxter-logo

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PARTICULAR QUE DEBE APARECER EN EL VIAL DE SOLVENTE AGUA PARA PREPARACIONES INYECTABLES 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN 5 ml agua para preparaciones inyectables. 2. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 3. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 Baxter logo 4. FABRICANTE

Baxter AG Viena, Austria

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE PROTECTOR

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ADVATE 1500 UI polvo y disolvente para solución para inyección. Octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante). 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) 1 vial : 1500 UI octocog alfa, 300 UI/ml después de la reconstitución. Actividad específica: aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg proteína. ADVATE 1500 UI no contiene factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacologicamente. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial de ADVATE 1500 UI. 1 vial con 5 ml agua para preparaciones inyectables. 1 equipo para reconstitución BAXJECT. 1 mini-equipo de infusión. 1 jeringa estéril desechable de 10 ml para administración. 2 toallitas impregnadas de alcohol. 2 apósitos adhesivos. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

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7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. No utilizar después de esta fecha. 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Mantener entre 2°C – 8°C (en nevera). No congelar. Mantener en el envase original para proteger de la luz. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Baxter AG A-1220 Viena Austria 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote : 00000 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DE VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACÍON ADVATE 1500 UI Polvo para solución para inyección. Vía intravenosa, para uso único. 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de uso. Vía intravenosa, para uso único. 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 1 vial: 1500 UI octocog alfa, 300 UI/ml después de la reconstitución. Baxter-logo

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PARTICULAR QUE DEBE APARECER EN EL VIAL DE SOLVENTE AGUA PARA PREPARACIONES INYECTABLES 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN 5 ml agua para preparaciones inyectables. 2. FECHA DE CADUCIDAD CAD: 00/0000. 3. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote: 00000 Baxter logo 4. FABRICANTE

Baxter AG Viena, Austria

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es ADVATE 250 UI y para qué se utiliza 2. Antes de usar ADVATE 250 UI 3. Cómo usar ADVATE 250 UI 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de ADVATE 250 UI 6. Instrucciones para la preparación y administración 7. Información adicional ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solución para inyección Octocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Polvo - El principio activo es octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante, ej. factor VIII de

coagulación producido en cultivos celulares). Cada ml del producto reconstituido contiene 50 UI de octocog alfa.

- Los otros ingredientes son manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido).

Solvente - Agua para preparaciones inyectables. Titular de la autorización de comercialización: Baxter AG Industriestrasse 67 A – 1220 Viena, Austria Responsable de la fabricación: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Bélgica 1. QUE ES ADVATE 250 UI Y PARA QUE SE UTILIZA Que es ADVATE 250 UI ADVATE 250 UI pertenece al grupo farmacoterapeutico denominado factor VIII de coagulación de la sangre. ADVATE 250 UI se prepara sin la adición de ninguna proteína derivada humana o animal en el proceso de cultivo celular, purificación o formulación final. Un vial de polvo para solución contiene nominalmente 250 UI de octocog alfa (UI igual a Unidades Internacionales). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, cada vial contiene nominalmente 50 UI octocog alfa/ml. Cada envase de ADVATE 250 UI contiene:

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• 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo ADVATE 250 UI (vial de polvo) • 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo agua para preparaciones

inyectables (vial de solvente) • 1 equipo de BAXJECT para preparar la solución • 1 mini-equipo de infusión • 1 jeringa para administración estéril y desechable de 10 ml • 2 toallitas de alcohol • 2 torundas de algodón. Para que se utiliza ADVATE 250 UI Estos medicamentos se utilizan en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) para • prevención de hemorragias • tratamiento de hemorragias (ej; hemorragia muscular, hemorragia oral, hemorragia en el área de

cirugía). Esta preparación no contiene factor von Willebrand y por lo tanto no se puede emplear para la enfermedad de von Willebrand. 2. ANTES DE USAR ADVATE 250 UI No use ADVATE 250 UI • Si es usted hipersensible (alérgico) al octocog alfa, proteínas del ratón o del hámster o cualquier

otro de los ingredientes de ADVATE 250 UI. Si usted no está seguro, consulte a su médico. Tenga especial cuidado con ADVATE 250 UI Cuando se producen reacciones alérgicas: • Existe la remota posibilidad de que Vd pueda experimentar una reacción anafiláctica (una

reacción alérgica repentina grave) al ADVATE 250 UI. Usted debe estar informado de los primeros síntomas de una reacción alérgica tales como exantema, urticaria, ronchas, urticaria generalizada, tumefacción de los labios y lengua, dificultad en la respiración, jadeos, opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdida de consciencia y dificultades graves para respirar.

• Si experimenta cualquiera de estos síntomas, interrumpa inmediatamente la administración del producto y pida asistencia médica. Síntomas severos, incluyendo la dificultad para respirar y (cerca) desmayo requieren un tratamiento de emergencia rápido.

Cuando se requiere una monitorización: • Es posible que su médico desee realizar alguna prueba para asegurar que la dosis que Vd. recibe

es suficiente para alcanzar y mantener los niveles adecuados de factor VIII. Cuando la hemorragia sigue produciéndose: • Si su hemorragia no llega a controlarse con ADVATE 250 UI, consulte a su médico

inmediatamente. Es posible que Vd. haya desarrollado inhibidores al factor VIII, por lo que su médico querrá realizar pruebas para confirmarlo. Los inhibidores al factor VIII son anticuerpos presentes en la sangre que bloquean el factor VIII que Vd. está utilizando. Ello hace que el factor VIII sea menos efectivo en el control del sangrado.

Grupos de pacientes especiales

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No está recomendado el uso de ADVATE en niños menores de 6 años. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparados de factor VIII de coagulación. Embarazo y lactancia No se dispone de experiencia sobre el uso de ADVATE durante el embarazo y la lactancia ya que la hemofilia se da raramente en la mujer. Por lo tanto, informe a su médico si usted está embarazada o lactando. Su médico decidirá si ADVATE puede ser usado durante el embarazo y la lactancia. Conducción y uso de máquinas No se han visto efectos sobre la capacidad de conducción o de utilización de maquinaria. Uso de otros medicamentos Por favor informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta médica. 3. COMÓ USAR ADVATE 250 UI Las terapias deben estar dirigidas por médicos con experiencia en pacientes con hemofilia A. Dosis para profilaxis de hemorragias Si usted utilizando ADVATE 250 UI para prevenir la hemorragia (profilaxis), su médico calculará la dosis necesaria para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares. La dosis habitual será entre 20 a 40 UI de octocog alfa por kilo de peso, administrado a intervalos de 2 a 3 días. Sin embargo, en algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Si usted tiene la sensación de que el efecto de ADVATE 250 UI es insuficiente, consulte con su médico. Dosis para tratamiento de hemorragias Si usted está recibiendo ADVATE 250 UI para el tratamiento de hemorragias, su médico calculará la dosis para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares utilizando la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (% del normal) x 0,5 La siguiente tabla es únicamente para el uso de su médico e indica una guía de niveles mínimos de factor VIII en sangre. En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal) en el periodo correspondiente. Bajo ciertas circunstancias, se pueden requerir cantidades mayores de las calculadas, especialmente en el caso de inhibidores de bajo título. Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia

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Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y continuar la terapia al menos otros 7 días para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

Monitorización por su médico Su médico realizará los análisis de laboratorio apropiados para asegurar que usted tiene los niveles adecuados de Factor VIII. Esto es especialmente importante si se va a someter a una operación mayor. Pacientes con inhibidores al factor VIII Si el nivel de factor VIII en el plasma no alcanza los niveles esperados, o si no se controla la hemorragia después de una dosis aparentemente adecuada, se debe sospechar la presencia de inhibidores al factor VIII. Un medico con experiencia verificará la presencia de inhibidores al factor VIII. Si usted ha desarrollado inhibidores al factor VIII posiblemente requerirá una mayor cantidad de ADVATE 250 UI que anteriormente para controlar una hemorragia. Si esta dosis no controla su hemorragia, su medico puede considerar el uso de otro producto. No aumente la dosis de ADVATE 250 UI que utiliza para controlar su hemorragia sin consultar a su medico. Método y vía de administración ADVATE 250 UI se debe inyectar en vena (intravenosamente) después de preparar la solución con el solvente proporcionado, bien • por inyección por su médico o enfermera, o por usted o por otra persona después del

entrenamiento apropiado. • Por perfusión por su médico o enfermera. La velocidad de administración se debe determinar según el nivel de confort del paciente. La preparación se puede administrar a una velocidad máxima de 10 ml por minuto. Seguir cuidadosamente las instrucciones indicadas por su médico y seguir las instrucciones paso a paso del apartado 6 “Instrucciones para la preparación y administración”. Frecuencia de administración Su doctor le indicará la frecuencia e intervalos a los que se debe administrar ADVATE 250 UI. Se hará de acuerdo a la efectividad clínica del producto en cada caso individual.

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Duración del tratamiento Habitualmente, la terapia de sustitución con ADVATE 250 UI es un tratamiento de por vida. Si usted ha usado más ADVATE 250 UI del que debiera • No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante. Si

tiene alguna duda por favor contacte con su médico. Si olvidó utilizar ADVATE 250 UI • No utilice una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. • Proceda con la siguiente administración inmediatamente y continúe a intervalos regulares tal

como le indicó su médico. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Como todos los medicamentos, ADVATE 250 UI puede tener efectos adversos. Usted puede notar cualquiera de los siguientes efectos adversos después de la administración de ADVATE 250 UI: • Los siguientes efectos secundarios se observaron durante la fase pivotal del estudio en fase 2/3:

prurito en el lugar de inyección, incremento de la transpiración, alteración del gusto, sofoco, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, diarrea, mareos, nauseas, dificultad para respirar y dolor en la parte superior del abdomen o parte inferior del tórax. Se han observado los siguientes efectos adversos durante procesos de cirugía: infección relacionada con el catéter, disminución en el contaje de hematíes, tumefacción de miembros y articulaciones, sangrado prolongado después de la retirada del drenaje, disminución de los niveles de factor VIII y hematoma postoperativo.

• Son posibles las reacciones alérgicas que incluyen reacciones severas y que potencialmente amenazan la vida (shock anafiláctico) pero no se han observado con ADVATE 250 UI..

Usted debe tener informado sobre los síntomas iniciales de reacciones alérgicas tales como erupción, urticaria, ronchas y urticaria generalizada, tumefacción de los labios y la lengua, dificultad en la respiración, jadeos opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdia de consciencia y dificultades serias para respirar.

Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la inyección / perfusión y contactar con su médico. La formación de anticuerpos neutralizantes al factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de los enfermos con hemofilia A. Durante los ensayos clínicos con ADVATE se desarrolló un inhibidor de baja respuesta entre los 114 pacientes previamente tratados. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparaciones de factor VIII de coagulación. Si no se controla su sangrado con ADVATE, puede haber desarrollado un inhibidor al factor VIII de coagulación. En ese caso, por favor contacte con su médico inmediatamente. Si se observa cualquier otra reacción no descrita en este prospecto, consulte con su médico o farmacéutico.

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5. CONSERVACIÓN DE ADVATE 250 UI • Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. • Conservar entre 2°C – 8°C (en nevera). • No congelar. • Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y cartonaje. Conservación después de la preparación: • Este producto es para un solo uso. Utilizar el producto inmediatamente tras la reconstitución

completa del polvo. • No refrigerar el producto después de la preparación. • Cualquier solución no utilizada se debe eliminar apropiadamente. 6. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Se requieren condiciones asépticas (limpio y libre de gérmenes) para la preparación y administración de la solución. Utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y los equipos de administración para la preparación y administración de la solución que se incluyen en cada envase de ADVATE 250 UI. ADVATE 250 UI no se debe mezclar con otros medicamentos o solventes. Instrucciones para preparar la solución 1. Coger ADVATE 250 UI (vial de polvo) y agua para preparaciones inyectables, (vial de

solvente) y llevarlo a temperatura ambiente (15-25°C). 2. Lavarse cuidadosamente las manos. 3. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 4. Limpiar los tapones con solución germicida. 5. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 6. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

7. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

8. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE 250 UI. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE 250 UI(figura c).

9. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE 250 UI esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rapidamente (habitualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Instrucciones para la administración de la inyección

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Nota importante: • No intente administrar la inyección a menos que haya recibido un entrenamiento especial de su

médico o enfermera. • Inspeccione la solución preparada para detectar partículas o decoloración antes de la

administración. • No utilice ADVATE 250 UI si la solución está turbia o no disuelta completamente. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE 250 UI concentrado),

eliminar el capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE 250 UI. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver en la sección 2 los apartados de "Antes de usar ADVATE 250 UI" y en sección 4 "Posibles reacciones adversas").

6. Después de la inyección colocar una tirita en el lugar de inyección. Fig. d Fig. e Fig. f

Recuerde • No utilice el producto después de la fecha de caducidad indicada en el etiquetado y cartonaje. • No utilice ADVATE 250 UI si la solución es turbia o no está completamente disuelta. • No refrigere la solución después de preparada. • Desechar de modo apropiado cualquier resto de solución.

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7. INFORMACIÓN ADICIONAL Para información adicional sobre este medicamento, por favor, póngase en contacto con los siguientes representantes del Titular de la Autorización de Comercialización: Belgique/België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711

Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711

Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00

Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911

Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397204

Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800

Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-9987 000

Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0

España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800

Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 925 25 00

France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050

Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111

Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500

Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400

Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000

United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345

Italia

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Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Este prospecto fue aprobado:

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es ADVATE 500 UI y para qué se utiliza 2. Antes de usar ADVATE 500 UI 3. Cómo usar ADVATE 500 UI 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de ADVATE 500 UI 6. Instrucciones para la preparación y administración 7. Información adicional ADVATE 500 UI polvo y disolvente para solución para inyección Octocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Polvo - El principio activo es octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante, ej. factor VIII de

coagulación producido en cultivos celulares). Cada ml del producto reconstituido contiene 100 UI de octocog alfa.

- Los otros ingredientes son manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido).

Solvente - Agua para preparaciones inyectables. Titular de la autorización de comercialización: Baxter AG Industriestrasse 67 A – 1220 Viena, Austria Responsable de la fabricación: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Bélgica 1. QUE ES ADVATE 500 UI Y PARA QUE SE UTILIZA Que es ADVATE 500 UI ADVATE 500 UI pertenece al grupo farmacoterapeutico denominado factor VIII de coagulación de la sangre. ADVATE 500 UI se prepara sin la adición de ninguna proteína derivada humana o animal en el proceso de cultivo celular, purificación o formulación final. Un vial de polvo para solución contiene nominalmente 500 UI de octocog alfa (UI igual a Unidades Internacionales). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, cada vial contiene nominalmente 100 UI octocog alfa/ml. Cada envase de ADVATE 500 UI contiene:

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• 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo ADVATE 500 UI (vial de polvo) • 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo agua para preparaciones

inyectables (vial de solvente) • 1 equipo de BAXJECT para preparar la solución • 1 mini-equipo de infusión • 1 jeringa para administración estéril y desechable de 10 ml • 2 toallitas de alcohol • 2 torundas de algodón. Para que se utiliza ADVATE 500 UI Estos medicamentos se utilizan en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) para • prevención de hemorragias • tratamiento de hemorragias (ej; hemorragia muscular, hemorragia oral, hemorragia en el área de

cirugía). Esta preparación no contiene factor von Willebrand y por lo tanto no se puede emplear para la enfermedad de von Willebrand. 2. ANTES DE USAR ADVATE 500 UI No use ADVATE 500 UI • Si es usted hipersensible (alérgico) al octocog alfa, proteínas del ratón o del hámster o cualquier

otro de los ingredientes de ADVATE 500 UI. Si usted no está seguro, consulte a su médico. Tenga especial cuidado con ADVATE 500 UI Cuando se producen reacciones alérgicas: • Existe la remota posibilidad de que Vd pueda experimentar una reacción anafiláctica (una

reacción alérgica repentina grave) al ADVATE 500 UI. Usted debe estar informado de los primeros síntomas de una reacción alérgica tales como exantema, urticaria, ronchas, urticaria generalizada, tumefacción de los labios y lengua, dificultad en la respiración, jadeos, opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdida de consciencia y dificultades graves para respirar.

• Si experimenta cualquiera de estos síntomas, interrumpa inmediatamente la administración del producto y pida asistencia médica. Síntomas severos, incluyendo la dificultad para respirar y (cerca) desmayo requieren un tratamiento de emergencia rápido.

Cuando se requiere una monitorización: • Es posible que su médico desee realizar alguna prueba para asegurar que la dosis que Vd. recibe

es suficiente para alcanzar y mantener los niveles adecuados de factor VIII. Cuando la hemorragia sigue produciéndose: • Si su hemorragia no llega a controlarse con ADVATE 500 UI, consulte a su médico

inmediatamente. Es posible que Vd. haya desarrollado inhibidores al factor VIII, por lo que su médico querrá realizar pruebas para confirmarlo. Los inhibidores al factor VIII son anticuerpos presentes en la sangre que bloquean el factor VIII que Vd. está utilizando. Ello hace que el factor VIII sea menos efectivo en el control del sangrado.

Grupos de pacientes especiales

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No está recomendado el uso de ADVATE en niños menores de 6 años. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparados de factor VIII de coagulación. Embarazo y lactancia No se dispone de experiencia sobre el uso de ADVATE durante el embarazo y la lactancia ya que la hemofilia se da raramente en la mujer. Por lo tanto, informe a su médico si usted está embarazada o lactando. Su médico decidirá si ADVATE puede ser usado durante el embarazo y la lactancia. Conducción y uso de máquinas No se han visto efectos sobre la capacidad de conducción o de utilización de maquinaria. Uso de otros medicamentos Por favor informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta médica. 3. COMÓ USAR ADVATE 500 UI Las terapias deben estar dirigidas por médicos con experiencia en pacientes con hemofilia A. Dosis para profilaxis de hemorragias Si usted utilizando ADVATE 500 UI para prevenir la hemorragia (profilaxis), su médico calculará la dosis necesaria para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares. La dosis habitual será entre 20 a 40 UI de octocog alfa por kilo de peso, administrado a intervalos de 2 a 3 días. Sin embargo, en algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Si usted tiene la sensación de que el efecto de ADVATE 500 UI es insuficiente, consulte con su médico. Dosis para tratamiento de hemorragias Si usted está recibiendo ADVATE 500 UI para el tratamiento de hemorragias, su médico calculará la dosis para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares utilizando la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (% del normal) x 0,5 La siguiente tabla es únicamente para el uso de su médico e indica una guía de niveles mínimos de factor VIII en sangre. En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal) en el periodo correspondiente. Bajo ciertas circunstancias, se pueden requerir cantidades mayores de las calculadas, especialmente en el caso de inhibidores de bajo título. Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia

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Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y continuar la terapia al menos otros 7 días para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

Monitorización por su médico Su médico realizará los análisis de laboratorio apropiados para asegurar que usted tiene los niveles adecuados de Factor VIII. Esto es especialmente importante si se va a someter a una operación mayor. Pacientes con inhibidores al factor VIII Si el nivel de factor VIII en el plasma no alcanza los niveles esperados, o si no se controla la hemorragia después de una dosis aparentemente adecuada, se debe sospechar la presencia de inhibidores al factor VIII. Un medico con experiencia verificará la presencia de inhibidores al factor VIII. Si usted ha desarrollado inhibidores al factor VIII posiblemente requerirá una mayor cantidad de ADVATE 500 UI que anteriormente para controlar una hemorragia. Si esta dosis no controla su hemorragia, su medico puede considerar el uso de otro producto. No aumente la dosis de ADVATE 500 UI que utiliza para controlar su hemorragia sin consultar a su medico. Método y vía de administración ADVATE 500 UI se debe inyectar en vena (intravenosamente) después de preparar la solución con el solvente proporcionado, bien • por inyección por su médico o enfermera, o por usted o por otra persona después del

entrenamiento apropiado. • Por perfusión por su médico o enfermera. La velocidad de administración se debe determinar según el nivel de confort del paciente. La preparación se puede administrar a una velocidad máxima de 10 ml por minuto. Seguir cuidadosamente las instrucciones indicadas por su médico y seguir las instrucciones paso a paso del apartado 6 “Instrucciones para la preparación y administración”. Frecuencia de administración Su doctor le indicará la frecuencia e intervalos a los que se debe administrar ADVATE 500 UI. Se hará de acuerdo a la efectividad clínica del producto en cada caso individual.

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Duración del tratamiento Habitualmente, la terapia de sustitución con ADVATE 500 UI es un tratamiento de por vida. Si usted ha usado más ADVATE 500 UI del que debiera • No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante. Si

tiene alguna duda por favor contacte con su médico. Si olvidó utilizar ADVATE 500 UI • No utilice una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. • Proceda con la siguiente administración inmediatamente y continúe a intervalos regulares tal

como le indicó su médico. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Como todos los medicamentos, ADVATE 500 UI puede tener efectos adversos. Usted puede notar cualquiera de los siguientes efectos adversos después de la administración de ADVATE 500 UI: • Los siguientes efectos secundarios se observaron durante la fase pivotal del estudio en fase 2/3:

prurito en el lugar de inyección, incremento de la transpiración, alteración del gusto, sofoco, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, diarrea, mareos, nauseas, dificultad para respirar y dolor en la parte superior del abdomen o parte inferior del tórax. Se han observado los siguientes efectos adversos durante procesos de cirugía: infección relacionada con el catéter, disminución en el contaje de hematíes, tumefacción de miembros y articulaciones, sangrado prolongado después de la retirada del drenaje, disminución de los niveles de factor VIII y hematoma postoperativo.

• Son posibles las reacciones alérgicas que incluyen reacciones severas y que potencialmente amenazan la vida (shock anafiláctico) pero no se han observado con ADVATE 500 UI..

Usted debe tener informado sobre los síntomas iniciales de reacciones alérgicas tales como erupción, urticaria, ronchas y urticaria generalizada, tumefacción de los labios y la lengua, dificultad en la respiración, jadeos opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdia de consciencia y dificultades serias para respirar.

Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la inyección / perfusión y contactar con su médico. La formación de anticuerpos neutralizantes al factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de los enfermos con hemofilia A. Durante los ensayos clínicos con ADVATE se desarrolló un inhibidor de baja respuesta entre los 114 pacientes previamente tratados. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparaciones de factor VIII de coagulación. Si no se controla su sangrado con ADVATE, puede haber desarrollado un inhibidor al factor VIII de coagulación. En ese caso, por favor contacte con su médico inmediatamente. Si se observa cualquier otra reacción no descrita en este prospecto, consulte con su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ADVATE 500 UI • Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. • Conservar entre 2°C – 8°C (en nevera). • No congelar.

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• Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y cartonaje. Conservación después de la preparación: • Este producto es para un solo uso. Utilizar el producto inmediatamente tras la reconstitución

completa del polvo. • No refrigerar el producto después de la preparación. • Cualquier solución no utilizada se debe eliminar apropiadamente. 6. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Se requieren condiciones asépticas (limpio y libre de gérmenes) para la preparación y administración de la solución. Utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y los equipos de administración para la preparación y administración de la solución que se incluyen en cada envase de ADVATE 500 UI. ADVATE 500 UI no se debe mezclar con otros medicamentos o solventes. Instrucciones para preparar la solución 1. Coger ADVATE 500 UI (vial de polvo) y agua para preparaciones inyectables, (vial de

solvente) y llevarlo a temperatura ambiente (15-25°C) 2. Lavarse cuidadosamente las manos. 3. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 4. Limpiar los tapones con solución germicida. 5. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 6. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

7. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

8. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE 500 UI. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE 500 UI(figura c).

9. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE 500 UI esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rapidamente (habitualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Instrucciones para la administración de la inyección Nota importante: • No intente administrar la inyección a menos que haya recibido un entrenamiento especial de su

médico o enfermera.

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• Inspeccione la solución preparada para detectar partículas o decoloración antes de la administración.

• No utilice ADVATE 500 UI si la solución está turbia o no disuelta completamente. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE 500 UI concentrado),

eliminar el capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE 500 UI. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver en la sección 2 los apartados de "Antes de usar ADVATE 500 UI" y en sección 4 "Posibles reacciones adversas").

6. Después de la inyección colocar una tirita en el lugar de inyección. Fig. d Fig. e Fig. f

Recuerde • No utilice el producto después de la fecha de caducidad indicada en el etiquetado y cartonaje. • No utilice ADVATE 500 UI si la solución es turbia o no está completamente disuelta. • No refrigere la solución después de preparada. • Desechar de modo apropiado cualquier resto de solución.

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7. INFORMACIÓN ADICIONAL Para información adicional sobre este medicamento, por favor, póngase en contacto con los siguientes representantes del Titular de la Autorización de Comercialización: Belgique/België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711

Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711

Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00

Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911

Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397204

Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800

Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-9987 000

Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0

España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800

Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 925 25 00

France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050

Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111

Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500

Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400

Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000

United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345

Italia

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Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Este prospecto fue aprobado:

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es ADVATE 1000 UI y para qué se utiliza 2. Antes de usar ADVATE 1000 UI 3. Cómo usar ADVATE 1000 UI 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de ADVATE 1000 UI 6. Instrucciones para la preparación y administración 7. Información adicional ADVATE 1000 UI polvo y disolvente para solución para inyección Octocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Polvo - El principio activo es octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante, ej. factor VIII de

coagulación producido en cultivos celulares). Cada ml del producto reconstituido contiene 200 UI de octocog alfa.

- Los otros ingredientes son manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido).

Solvente - Agua para preparaciones inyectables. Titular de la autorización de comercialización: Baxter AG Industriestrasse 67 A – 1220 Viena, Austria Responsable de la fabricación: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Bélgica 1. QUE ES ADVATE 1000 UI Y PARA QUE SE UTILIZA Que es ADVATE 1000 UI ADVATE 1000 UI pertenece al grupo farmacoterapeutico denominado factor VIII de coagulación de la sangre. ADVATE 1000 UI se prepara sin la adición de ninguna proteína derivada humana o animal en el proceso de cultivo celular, purificación o formulación final. Un vial de polvo para solución contiene nominalmente 1000 UI de octocog alfa (UI igual a Unidades Internacionales). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, cada vial contiene nominalmente 200 UI octocog alfa/ml. Cada envase de ADVATE 1000 UI contiene:

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• 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo ADVATE 1000 UI (vial de polvo)

• 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo agua para preparaciones inyectables (vial de solvente)

• 1 equipo de BAXJECT para preparar la solución • 1 mini-equipo de infusión • 1 jeringa para administración estéril y desechable de 10 ml • 2 toallitas de alcohol • 2 torundas de algodón. Para que se utiliza ADVATE 1000 UI Estos medicamentos se utilizan en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) para • prevención de hemorragias • tratamiento de hemorragias (ej; hemorragia muscular, hemorragia oral, hemorragia en el área de

cirugía). Esta preparación no contiene factor von Willebrand y por lo tanto no se puede emplear para la enfermedad de von Willebrand. 2. ANTES DE USAR ADVATE 1000 UI No use ADVATE 1000 UI • Si es usted hipersensible (alérgico) al octocog alfa, proteínas del ratón o del hámster o cualquier

otro de los ingredientes de ADVATE 1000 UI. Si usted no está seguro, consulte a su médico. Tenga especial cuidado con ADVATE 1000 UI Cuando se producen reacciones alérgicas: • Existe la remota posibilidad de que Vd pueda experimentar una reacción anafiláctica (una

reacción alérgica repentina grave) al ADVATE 1000 UI. Usted debe estar informado de los primeros síntomas de una reacción alérgica tales como exantema, urticaria, ronchas, urticaria generalizada, tumefacción de los labios y lengua, dificultad en la respiración, jadeos, opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdida de consciencia y dificultades graves para respirar.

• Si experimenta cualquiera de estos síntomas, interrumpa inmediatamente la administración del producto y pida asistencia médica. Síntomas severos, incluyendo la dificultad para respirar y (cerca) desmayo requieren un tratamiento de emergencia rápido.

Cuando se requiere una monitorización: • Es posible que su médico desee realizar alguna prueba para asegurar que la dosis que Vd. recibe

es suficiente para alcanzar y mantener los niveles adecuados de factor VIII. Cuando la hemorragia sigue produciéndose: • Si su hemorragia no llega a controlarse con ADVATE 1000 UI, consulte a su médico

inmediatamente. Es posible que Vd. haya desarrollado inhibidores al factor VIII, por lo que su médico querrá realizar pruebas para confirmarlo. Los inhibidores al factor VIII son anticuerpos presentes en la sangre que bloquean el factor VIII que Vd. está utilizando. Ello hace que el factor VIII sea menos efectivo en el control del sangrado.

Grupos de pacientes especiales

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No está recomendado el uso de ADVATE en niños menores de 6 años. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparados de factor VIII de coagulación. Embarazo y lactancia No se dispone de experiencia sobre el uso de ADVATE durante el embarazo y la lactancia ya que la hemofilia se da raramente en la mujer. Por lo tanto, informe a su médico si usted está embarazada o lactando. Su médico decidirá si ADVATE puede ser usado durante el embarazo y la lactancia. Conducción y uso de máquinas No se han visto efectos sobre la capacidad de conducción o de utilización de maquinaria. Uso de otros medicamentos Por favor informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta médica. 3. COMÓ USAR ADVATE 1000 UI Las terapias deben estar dirigidas por médicos con experiencia en pacientes con hemofilia A. Dosis para profilaxis de hemorragias Si usted utilizando ADVATE 1000 UI para prevenir la hemorragia (profilaxis), su médico calculará la dosis necesaria para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares. La dosis habitual será entre 20 a 40 UI de octocog alfa por kilo de peso, administrado a intervalos de 2 a 3 días. Sin embargo, en algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Si usted tiene la sensación de que el efecto de ADVATE 1000 UI es insuficiente, consulte con su médico. Dosis para tratamiento de hemorragias Si usted está recibiendo ADVATE 1000 UI para el tratamiento de hemorragias, su médico calculará la dosis para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares utilizando la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (% del normal) x 0,5 La siguiente tabla es únicamente para el uso de su médico e indica una guía de niveles mínimos de factor VIII en sangre. En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal) en el periodo correspondiente. Bajo ciertas circunstancias, se pueden requerir cantidades mayores de las calculadas, especialmente en el caso de inhibidores de bajo título. Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia

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Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y continuar la terapia al menos otros 7 días para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

Monitorización por su médico Su médico realizará los análisis de laboratorio apropiados para asegurar que usted tiene los niveles adecuados de Factor VIII. Esto es especialmente importante si se va a someter a una operación mayor. Pacientes con inhibidores al factor VIII Si el nivel de factor VIII en el plasma no alcanza los niveles esperados, o si no se controla la hemorragia después de una dosis aparentemente adecuada, se debe sospechar la presencia de inhibidores al factor VIII. Un medico con experiencia verificará la presencia de inhibidores al factor VIII. Si usted ha desarrollado inhibidores al factor VIII posiblemente requerirá una mayor cantidad de ADVATE 1000 UI que anteriormente para controlar una hemorragia. Si esta dosis no controla su hemorragia, su medico puede considerar el uso de otro producto. No aumente la dosis de ADVATE 1000 UI que utiliza para controlar su hemorragia sin consultar a su medico. Método y vía de administración ADVATE 1000 UI se debe inyectar en vena (intravenosamente) después de preparar la solución con el solvente proporcionado, bien • por inyección por su médico o enfermera, o por usted o por otra persona después del

entrenamiento apropiado. • Por perfusión por su médico o enfermera. La velocidad de administración se debe determinar según el nivel de confort del paciente. La preparación se puede administrar a una velocidad máxima de 10 ml por minuto. Seguir cuidadosamente las instrucciones indicadas por su médico y seguir las instrucciones paso a paso del apartado 6 “Instrucciones para la preparación y administración”. Frecuencia de administración Su doctor le indicará la frecuencia e intervalos a los que se debe administrar ADVATE 1000 UI. Se hará de acuerdo a la efectividad clínica del producto en cada caso individual.

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Duración del tratamiento Habitualmente, la terapia de sustitución con ADVATE 1000 UI es un tratamiento de por vida. Si usted ha usado más ADVATE 1000 UI del que debiera • No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante. Si

tiene alguna duda por favor contacte con su médico. Si olvidó utilizar ADVATE 1000 UI • No utilice una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. • Proceda con la siguiente administración inmediatamente y continúe a intervalos regulares tal

como le indicó su médico. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Como todos los medicamentos, ADVATE 1000 UI puede tener efectos adversos. Usted puede notar cualquiera de los siguientes efectos adversos después de la administración de ADVATE 1000 UI: • Los siguientes efectos secundarios se observaron durante la fase pivotal del estudio en fase 2/3:

prurito en el lugar de inyección, incremento de la transpiración, alteración del gusto, sofoco, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, diarrea, mareos, nauseas, dificultad para respirar y dolor en la parte superior del abdomen o parte inferior del tórax. Se han observado los siguientes efectos adversos durante procesos de cirugía: infección relacionada con el catéter, disminución en el contaje de hematíes, tumefacción de miembros y articulaciones, sangrado prolongado después de la retirada del drenaje, disminución de los niveles de factor VIII y hematoma postoperativo.

• Son posibles las reacciones alérgicas que incluyen reacciones severas y que potencialmente amenazan la vida (shock anafiláctico) pero no se han observado con ADVATE 1000 UI..

Usted debe tener informado sobre los síntomas iniciales de reacciones alérgicas tales como erupción, urticaria, ronchas y urticaria generalizada, tumefacción de los labios y la lengua, dificultad en la respiración, jadeos opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdia de consciencia y dificultades serias para respirar.

Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la inyección / perfusión y contactar con su médico. La formación de anticuerpos neutralizantes al factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de los enfermos con hemofilia A. Durante los ensayos clínicos con ADVATE se desarrolló un inhibidor de baja respuesta entre los 114 pacientes previamente tratados. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparaciones de factor VIII de coagulación. Si no se controla su sangrado con ADVATE, puede haber desarrollado un inhibidor al factor VIII de coagulación. En ese caso, por favor contacte con su médico inmediatamente. Si se observa cualquier otra reacción no descrita en este prospecto, consulte con su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ADVATE 1000 UI • Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. • Conservar entre 2°C – 8°C (en nevera). • No congelar.

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• Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y cartonaje. Conservación después de la preparación: • Este producto es para un solo uso. Utilizar el producto inmediatamente tras la reconstitución

completa del polvo. • No refrigerar el producto después de la preparación. • Cualquier solución no utilizada se debe eliminar apropiadamente. 6. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Se requieren condiciones asépticas (limpio y libre de gérmenes) para la preparación y administración de la solución. Utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y los equipos de administración para la preparación y administración de la solución que se incluyen en cada envase de ADVATE 1000 UI. ADVATE 1000 UI no se debe mezclar con otros medicamentos o solventes. Instrucciones para preparar la solución 1. Coger ADVATE 1000 UI (vial de polvo) y agua para preparaciones inyectables, (vial de

solvente) y llevarlo a temperatura ambiente (15-25°C) 2. Lavarse cuidadosamente las manos. 3. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 4. Limpiar los tapones con solución germicida. 5. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 6. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

7. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

8. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE 1000 UI. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE 1000 UI(figura c).

9. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE 1000 UI esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rapidamente (habitualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Instrucciones para la administración de la inyección Nota importante: • No intente administrar la inyección a menos que haya recibido un entrenamiento especial de su

médico o enfermera.

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• Inspeccione la solución preparada para detectar partículas o decoloración antes de la administración.

• No utilice ADVATE 1000 UI si la solución está turbia o no disuelta completamente. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE 1000 UI concentrado),

eliminar el capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE 1000 UI. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver en la sección 2 los apartados de "Antes de usar ADVATE 1000 UI" y en sección 4 "Posibles reacciones adversas").

6. Después de la inyección colocar una tirita en el lugar de inyección. Fig. d Fig. e Fig. f

Recuerde • No utilice el producto después de la fecha de caducidad indicada en el etiquetado y cartonaje. • No utilice ADVATE 1000 UI si la solución es turbia o no está completamente disuelta. • No refrigere la solución después de preparada. • Desechar de modo apropiado cualquier resto de solución.

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7. INFORMACIÓN ADICIONAL Para información adicional sobre este medicamento, por favor, póngase en contacto con los siguientes representantes del Titular de la Autorización de Comercialización: Belgique/België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711

Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711

Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00

Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911

Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397204

Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800

Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-9987 000

Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0

España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800

Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 925 25 00

France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050

Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111

Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500

Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400

Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000

United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345

Italia

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Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Este prospecto fue aprobado:

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es ADVATE 1500 UI y para qué se utiliza 2. Antes de usar ADVATE 1500 UI 3. Cómo usar ADVATE 1500 UI 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de ADVATE 1500 UI 6. Instrucciones para la preparación y administración 7. Información adicional ADVATE 1500 UI polvo y disolvente para solución para inyección Octocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Polvo - El principio activo es octocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante, ej. factor VIII de

coagulación producido en cultivos celulares). Cada ml del producto reconstituido contiene 300 UI de octocog alfa.

- Los otros ingredientes son manitol, cloruro sódico, histidina, trehalosa, cloruro cálcico, trometamol, polisorbato 80, glutatión (reducido).

Solvente - Agua para preparaciones inyectables. Titular de la autorización de comercialización: Baxter AG Industriestrasse 67 A – 1220 Viena, Austria Responsable de la fabricación: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Bélgica 1. QUE ES ADVATE 1500 UI Y PARA QUE SE UTILIZA Que es ADVATE 1500 UI ADVATE 1500 UI pertenece al grupo farmacoterapeutico denominado factor VIII de coagulación de la sangre. ADVATE 1500 UI se prepara sin la adición de ninguna proteína derivada humana o animal en el proceso de cultivo celular, purificación o formulación final. Un vial de polvo para solución contiene nominalmente 1500 UI de octocog alfa (UI igual a Unidades Internacionales). Después de la reconstitución con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, cada vial contiene nominalmente 300 UI octocog alfa/ml. Cada envase de ADVATE 1500 UI contiene:

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• 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo ADVATE 1500 UI (vial de polvo)

• 1 vial de vidrio de una dosis con tapón de caucho conteniendo agua para preparaciones inyectables (vial de solvente)

• 1 equipo de BAXJECT para preparar la solución • 1 mini-equipo de infusión • 1 jeringa para administración estéril y desechable de 10 ml • 2 toallitas de alcohol • 2 torundas de algodón. Para que se utiliza ADVATE 1500 UI Estos medicamentos se utilizan en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) para • prevención de hemorragias • tratamiento de hemorragias (ej; hemorragia muscular, hemorragia oral, hemorragia en el área de

cirugía). Esta preparación no contiene factor von Willebrand y por lo tanto no se puede emplear para la enfermedad de von Willebrand. 2. ANTES DE USAR ADVATE 1500 UI No use ADVATE 1500 UI • Si es usted hipersensible (alérgico) al octocog alfa, proteínas del ratón o del hámster o cualquier

otro de los ingredientes de ADVATE 1500 UI. Si usted no está seguro, consulte a su médico. Tenga especial cuidado con ADVATE 1500 UI Cuando se producen reacciones alérgicas: • Existe la remota posibilidad de que Vd pueda experimentar una reacción anafiláctica (una

reacción alérgica repentina grave) al ADVATE 1500 UI. Usted debe estar informado de los primeros síntomas de una reacción alérgica tales como exantema, urticaria, ronchas, urticaria generalizada, tumefacción de los labios y lengua, dificultad en la respiración, jadeos, opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdida de consciencia y dificultades graves para respirar.

• Si experimenta cualquiera de estos síntomas, interrumpa inmediatamente la administración del producto y pida asistencia médica. Síntomas severos, incluyendo la dificultad para respirar y (cerca) desmayo requieren un tratamiento de emergencia rápido.

Cuando se requiere una monitorización: • Es posible que su médico desee realizar alguna prueba para asegurar que la dosis que Vd. recibe

es suficiente para alcanzar y mantener los niveles adecuados de factor VIII. Cuando la hemorragia sigue produciéndose: • Si su hemorragia no llega a controlarse con ADVATE 1500 UI, consulte a su médico

inmediatamente. Es posible que Vd. haya desarrollado inhibidores al factor VIII, por lo que su médico querrá realizar pruebas para confirmarlo. Los inhibidores al factor VIII son anticuerpos presentes en la sangre que bloquean el factor VIII que Vd. está utilizando. Ello hace que el factor VIII sea menos efectivo en el control del sangrado.

Grupos de pacientes especiales

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No está recomendado el uso de ADVATE en niños menores de 6 años. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparados de factor VIII de coagulación. Embarazo y lactancia No se dispone de experiencia sobre el uso de ADVATE durante el embarazo y la lactancia ya que la hemofilia se da raramente en la mujer. Por lo tanto, informe a su médico si usted está embarazada o lactando. Su médico decidirá si ADVATE puede ser usado durante el embarazo y la lactancia. Conducción y uso de máquinas No se han visto efectos sobre la capacidad de conducción o de utilización de maquinaria. Uso de otros medicamentos Por favor informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta médica. 3. COMÓ USAR ADVATE 1500 UI Las terapias deben estar dirigidas por médicos con experiencia en pacientes con hemofilia A. Dosis para profilaxis de hemorragias Si usted utilizando ADVATE 1500 UI para prevenir la hemorragia (profilaxis), su médico calculará la dosis necesaria para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares. La dosis habitual será entre 20 a 40 UI de octocog alfa por kilo de peso, administrado a intervalos de 2 a 3 días. Sin embargo, en algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores. Si usted tiene la sensación de que el efecto de ADVATE 1500 UI es insuficiente, consulte con su médico. Dosis para tratamiento de hemorragias Si usted está recibiendo ADVATE 1500 UI para el tratamiento de hemorragias, su médico calculará la dosis para usted. Lo realizará de acuerdo a sus necesidades particulares utilizando la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (% del normal) x 0,5 La siguiente tabla es únicamente para el uso de su médico e indica una guía de niveles mínimos de factor VIII en sangre. En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmática dada (en % del normal) en el periodo correspondiente. Bajo ciertas circunstancias, se pueden requerir cantidades mayores de las calculadas, especialmente en el caso de inhibidores de bajo título. Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirúrgico

Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosis (horas) / Duración de la terapia (días)

Hemorragia

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Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital.

20 – 40 30 – 60 60 - 100

Repetir la perfusión cada 12 a 24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico según indique el dolor se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro.

Cirugía Menor Incluyendo extracción dental. Mayor

30 – 60 80 – 100 (pre- y post operación)

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la curación. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la adecuada curación de la herida, y continuar la terapia al menos otros 7 días para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl).

Monitorización por su médico Su médico realizará los análisis de laboratorio apropiados para asegurar que usted tiene los niveles adecuados de Factor VIII. Esto es especialmente importante si se va a someter a una operación mayor. Pacientes con inhibidores al factor VIII Si el nivel de factor VIII en el plasma no alcanza los niveles esperados, o si no se controla la hemorragia después de una dosis aparentemente adecuada, se debe sospechar la presencia de inhibidores al factor VIII. Un medico con experiencia verificará la presencia de inhibidores al factor VIII. Si usted ha desarrollado inhibidores al factor VIII posiblemente requerirá una mayor cantidad de ADVATE 1500 UI que anteriormente para controlar una hemorragia. Si esta dosis no controla su hemorragia, su medico puede considerar el uso de otro producto. No aumente la dosis de ADVATE 1500 UI que utiliza para controlar su hemorragia sin consultar a su medico. Método y vía de administración ADVATE 1500 UI se debe inyectar en vena (intravenosamente) después de preparar la solución con el solvente proporcionado, bien • por inyección por su médico o enfermera, o por usted o por otra persona después del

entrenamiento apropiado. • Por perfusión por su médico o enfermera. La velocidad de administración se debe determinar según el nivel de confort del paciente. La preparación se puede administrar a una velocidad máxima de 10 ml por minuto. Seguir cuidadosamente las instrucciones indicadas por su médico y seguir las instrucciones paso a paso del apartado 6 “Instrucciones para la preparación y administración”. Frecuencia de administración Su doctor le indicará la frecuencia e intervalos a los que se debe administrar ADVATE 1500 UI. Se hará de acuerdo a la efectividad clínica del producto en cada caso individual. Duración del tratamiento

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Habitualmente, la terapia de sustitución con ADVATE 1500 UI es un tratamiento de por vida. Si usted ha usado más ADVATE 1500 UI del que debiera • No se han comunicado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante. Si

tiene alguna duda por favor contacte con su médico. Si olvidó utilizar ADVATE 1500 UI • No utilice una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. • Proceda con la siguiente administración inmediatamente y continúe a intervalos regulares tal

como le indicó su médico. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Como todos los medicamentos, ADVATE 1500 UI puede tener efectos adversos. Usted puede notar cualquiera de los siguientes efectos adversos después de la administración de ADVATE 1500 UI: • Los siguientes efectos secundarios se observaron durante la fase pivotal del estudio en fase 2/3:

prurito en el lugar de inyección, incremento de la transpiración, alteración del gusto, sofoco, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, diarrea, mareos, nauseas, dificultad para respirar y dolor en la parte superior del abdomen o parte inferior del tórax. Se han observado los siguientes efectos adversos durante procesos de cirugía: infección relacionada con el catéter, disminución en el contaje de hematíes, tumefacción de miembros y articulaciones, sangrado prolongado después de la retirada del drenaje, disminución de los niveles de factor VIII y hematoma postoperativo.

• Son posibles las reacciones alérgicas que incluyen reacciones severas y que potencialmente amenazan la vida (shock anafiláctico) pero no se han observado con ADVATE 1500 UI..

Usted debe tener informado sobre los síntomas iniciales de reacciones alérgicas tales como erupción, urticaria, ronchas y urticaria generalizada, tumefacción de los labios y la lengua, dificultad en la respiración, jadeos opresión en el pecho, sensación de malestar general y mareos. Estos síntomas pueden estar relacionados con un cuadro inicial de shock anafiláctico, cuya manifestación puede incluir mareos severos, pérdia de consciencia y dificultades serias para respirar.

Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la inyección / perfusión y contactar con su médico. La formación de anticuerpos neutralizantes al factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de los enfermos con hemofilia A. Durante los ensayos clínicos con ADVATE se desarrolló un inhibidor de baja respuesta entre los 114 pacientes previamente tratados. No existe experiencia con ADVATE en pacientes que nunca han sido tratados anteriormente con preparaciones de factor VIII de coagulación. Si no se controla su sangrado con ADVATE, puede haber desarrollado un inhibidor al factor VIII de coagulación. En ese caso, por favor contacte con su médico inmediatamente. Si se observa cualquier otra reacción no descrita en este prospecto, consulte con su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ADVATE 1500 UI • Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. • Conservar entre 2°C – 8°C (en nevera). • No congelar.

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• Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y cartonaje. Conservación después de la preparación: • Este producto es para un solo uso. Utilizar el producto inmediatamente tras la reconstitución

completa del polvo. • No refrigerar el producto después de la preparación. • Cualquier solución no utilizada se debe eliminar apropiadamente. 6. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Se requieren condiciones asépticas (limpio y libre de gérmenes) para la preparación y administración de la solución. Utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y los equipos de administración para la preparación y administración de la solución que se incluyen en cada envase de ADVATE 1500 UI. ADVATE 1500 UI no se debe mezclar con otros medicamentos o solventes. Instrucciones para preparar la solución 1. Coger ADVATE 1500 UI (vial de polvo) y agua para preparaciones inyectables, (vial de

solvente) y llevarlo a temperatura ambiente (15-25°C) 2. Lavarse cuidadosamente las manos. 3. Quitar los protectores de los viales de producto y solvente. 4. Limpiar los tapones con solución germicida. 5. Abrir el envoltorio del accesorio BAXJECT quitando la tapa de papel sin tocar el interior

(figura a). 6. No sacar el equipo del envoltorio. Darle la vuelta al equipo e insertar la punta de plástico a

través del tapón del diluyente. Coger el equipo por su extremo y sacar el equipo BAXJECT de su envoltorio (figura b).

7. Con el equipo BAXJECT unido al vial de diluyente, invertir el equipo de tal forma que el vial de diluyente esté en la parte superior del equipo.

8. Insertar la otra punta de plástico dentro del tapón de ADVATE 1500 UI. El vacío hará que el diluyente penetre en el vial de ADVATE 1500 UI(figura c).

9. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese que el ADVATE 1500 UI esté completamente disuelto, de otra manera el material activo no pasará a través del filtro del equipo. El producto se disuelve rapidamente (habitualmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Instrucciones para la administración de la inyección Nota importante: • No intente administrar la inyección a menos que haya recibido un entrenamiento especial de su

médico o enfermera.

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• Inspeccione la solución preparada para detectar partículas o decoloración antes de la administración.

• No utilice ADVATE 1500 UI si la solución está turbia o no disuelta completamente. 1. Girar la manivela del equipo BAXJECT (hacia el vial de ADVATE 1500 UI concentrado),

eliminar el capuchón del conector (figura d). 2. Introducir aire en la jeringa girando la manivela hacia abajo, conectar la jeringa al equipo

BAXJECT e inyectar el aire dentro del vial de concentrado (figura e). 3. Mientras se mantiene la jeringa en el conector, invertir el equipo (con el vial de concentrado en

la parte superior). Introducir el concentrado en la jeringa, girando la manivela despacio hacia abajo (figura f).

4. Volver la manivela del equipo BAXJECT a su posición original (en posición horizontal) y desconectar la jeringa.

5. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado puede ser administrado a un ritmo de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes y durante la administración de ADVATE 1500 UI. Si se observa una elevación significativa del pulso, al reducir el ritmo de administración o interrumpir temporalmente la inyección, los síntomas normalmente desaparecen pronto (Ver en la sección 2 los apartados de "Antes de usar ADVATE 1500 UI" y en sección 4 "Posibles reacciones adversas").

6. Después de la inyección colocar una tirita en el lugar de inyección. Fig. d Fig. e Fig. f

Recuerde • No utilice el producto después de la fecha de caducidad indicada en el etiquetado y cartonaje. • No utilice ADVATE 1500 UI si la solución es turbia o no está completamente disuelta. • No refrigere la solución después de preparada. • Desechar de modo apropiado cualquier resto de solución.

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89

7. INFORMACIÓN ADICIONAL Para información adicional sobre este medicamento, por favor, póngase en contacto con los siguientes representantes del Titular de la Autorización de Comercialización: Belgique/België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 650 1711

Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711

Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00

Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911

Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397204

Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800

Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-9987 000

Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0

España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800

Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 925 25 00

France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050

Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111

Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500

Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400

Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000

United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345

Italia

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Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Este prospecto fue aprobado: