AMFOTERICINA BDESCRIPCIONLa amfotericina B es un antibitico antifngico de uso parenteral y oral obtenido por fermentacin delStreptomyces nodosus, un actinomiceto del suelo. El amfotericina B est qumicamente emparentada con la nistatina, siendo un antibitico polinico. La denominacin se este antibitico se debe a sus propiedad anfteras, debidas a la presencia un un grupo cido y de un grupo amino, lo que permite que el producto sea relativamente solible en agua.Mecanismo de accin:la amfotericina B se une a los esteroles de las membranas celulares tanto de los hongos como humanas, deteriorando la integridad de las mismas. Esto se traduce en una prdida de potasio y otros contenidos celulares. La mayor afinidad de la amfotericina B hacia el ergosterol, un esterol encontrado en las membranas de los hongos es la clave de su accin antifngica. Sin embargo, como el frmaco se une tambin al colesterol (esterol preferente de las membranas de las clulas humanas) la amfotericina B presenta algunos efectos txicos, en particular a nivel renal.In vitro, la amfotericina B es activa contra muchos hongos patgenos, incluyendoAcremonium sp.,Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida guilliermondi, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor mucedo, Rhodotorula spp., ySporothrix schenckii.En un estudio in vitro se observ sinergismo frente aFusariumde la combinacin amfotericina B y azitromicina. Igualmente la combinacin de amfotericina B y rifabutina ha mostrado ser sinrgica frenteFusariumyAspergillus. Algunos protozoos que son sensibles sonLeishmania braziliensis,L donovani,L. mexicana, yNaegleria fowleri.Ocasionalmente, la Acanthamoeba castellanii y A. polyphaga son susceptibles a la amfotericina B. La mayora de las cepas son inhibidas por la amfotericina B a concentraciones de 0,03-1,00g/ml. La anfotericina B tiene una baja o nula actividad contra bacterias y virus.Farmacintica:la amfotericina puede ser administrada oralmente, por inhalacin y por va intravenosa. Por va oral sin embargo, se absorbe bastante mal y de forma irregular produciendo concentraciones plasmticas inconsistentes. Por ejemplo, despus de la administracin oral de 100 mg de amfotericina B en suspensin 4 veces al da se detectaron niveles plasmticos de menos de 0.05g/ml frente las concentraciones de 1g/ml observadas despus de 30 mg i.v.. Las concentraciones mximas algunas horas despus de la administracin i.v. de 50 mg alcanzan los 2g/ml. No hay evidencias de acumulacin.La amfotericina B se une extensamente a las liprotenas (90-95%).La amfotericina B no puede ser administrada por va intramuscular.Se obtienen concentraciones bajas de amfotericina B en el humor acuoso, pleural, pericardial, peritoneal y sinovial. Dado que las concentraciones del antibitico en el lquido cefalorraqudeo son el 3% de las obtenidas en el suero, la amfotericina B se debe administrar por va intratecal en el caso de infecciones del sistema nervioso central.Despus de la inhalacin de una dosis de 4 mg de amfotericina B marcada radioactivamente se detect entre el 3.5 y el 4% de la radioactividad en los pulmones.No se conoce el metabolismo de la amfotericina B. Pequeas cantidades del frmaco se excretan en la bilis. Entre el 2 y 5% de eliminan por va renal de forma muy lenta. La semi-vida de eliminacin en el adulto con la funcin renal normal es de 24 horas, pero despus de un tratamiento crnico, la semi-vida de eliminacin puede alargarse hasta los 15 das. La semi-vida de eliminacin de la amfotericina B es muy variable en neonatos y en pacientes peditricos. Se detecta la amfoterina B en la sangre 4 semanas despus de la interrupcin del tratamiento y en la orina hasta 8 semanas despus.La amfotericina B no es dializable.INDICACIONES Y POSOLOGIACandidiasis invasiva grave: amfotericina B est indicado en el tratamiento de candidiasis invasiva grave. Micosis sistmicas graves: amfotericina B lipdica est indicado en el tratamiento de las micosis sistmicas graves en pacientes que no han respondido al tratamiento con anfotericina B convencional o con otros agentes antifngicos sistmicos, en aquellos pacientes con insuficiencia renal u otras contraindicaciones al uso de anfotericina B convencional, o en pacientes que han desarrollado nefrotoxicidad debido a la anfotericina B.Tratamiento de infecciones sistmicas graves: Adultos: La dosis de mantenimiento puede ser administrada el primer da, vigilando al paciente durante los primeros 15 a 30 minutos por si apareciera una reaccin anafilctica. Las dosis de mantenimiento ms frecuentes son de 0.5 a 1.0 mg/kg/da (rango: 0.25 a 1.5 mg/kg/da). Las dosis diarias no debe superar los 1.5 mg/kg. Si se observan escalofrios u otros sntomas relacionados con la infusin, se debe administrar meperidina i.v. para abortar la reaccin y premedicar los pacientes con paracetamol o ibuprofen por va oral o con hidrocortisona i.v.. Intentar administrar la dosis completa vigilando cualquier reaccin que pudiera aparecer. Premedicar aquellos pacientes en los que hubieran aparecido reacciones antes de la infusin de amfotericina B. La dosis de mantenimiento se debe administrar luego diariamente segn la tolerancia del paciente. En algunos casos, se ha preferido doblar la dosis administrndola cada dos das.La primera infusin se debe preparar segn las instrucciones y se debe administrar al paciente aproximadamente 1 mg de la infusin durante un periodo de 15 minutos. Una vez administrada esta cantidad se debe parar la infusin y observar cuidadosamente al paciente durante 30 minutos. Si el paciente no muestra signos de hipersensibilidad, la infusin puede continuar. Como consecuencia a la posibilidad de reacciones anafilactoides a productos conteniendo anfotericina B, deben preverse medios de reanimacin al administrar amfotericina B por primera vez. Se puede utilizar un filtro in-line para la infusin intravenosa de amfotericina B. El dimetro medio del poro del filtro debe ser de 15 mm. Nios: Iniciar el tratamiento con 0.25 mg/kg i.v. a lo largo de 6 horas, con observaciones frecuentes durante las primeras horas de infusion. Si no produce ninguna reaccin, administrar la dosis completa. La dosis de mantenimiento ms utilizada son de 0.5 mg/kg/dia (rango: 0.25-1 mg/kg/da). Para algunos tratamientos de corta duracin pueden ser necesarias dosis de 1-1.5 mg/kg/da. Una vez establecida la pauta de tratamiento, la amfotericina puede aser administrada cada dos das a razn de 1-1.5 mg/kg/dosis.Tratamiento de la meningitis por Cryptococcus sp.: Adultos en peligro de muerte (administracin intratecal): la dosis usual inicial es de 0.025-0.1 mg. Administrar intratecalmente 2 o 3 veces por semana. Aumentar gradualmente la dosis hasta 0.5-1 mg o hasta que las molestias son importantesAdministracin intravenosa: 0.7-1.5 mg/kg i.v. una vez a la semana Nios en peligro de muerte: la dosis inicial es de 0.025-0.1 mg intratecalmente cada 48-72 horas. Estas dosis se pueden aumentar hasta 0.5 mg si son toleradasTratamiento de la meningitis por Coccidioides sp.:Administracin intratecal adultos: Administracin lumbar por barbotage mezclado con 5 ml de dextrosa al 10%: las dosis iniciales son de 0.01-0.025 mg pudiendo ser incrementadas si la tolerancia es buena Administracin cisternal: comenzar con 0.25 mg o menos en un volumen de 0.5 ml o menos. Se han utilizado dosis de mantenimiento de 0.01 a 1.5 mg Administracin ventricular a travs de un depsito Omaya: las dosis debe comenzar con 0.01 mg aumentndolas gradualmente hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 1.5 mg. Puncin cervical: No hay recomendaciones para esta forma de administracin.(Fuente: Mandell GL et al, editor: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4 Edicin, 1995, p. 2372.)Tratamiento de candidiasis orofarngea y esofgica:Administracin oral Adultos y nios: 100 mg (1 ml) cada 6 horas por va oral. Los pacientes deben retener la suspensin en la boca antes de tragarla tanto tiempo como puedan.Tratamiento de la candidiasis cutnea o mucocutnea:Administracin tpica: Adultos y nios: aplicar la crema, locin o ungento sobre las reas afectadas 2 a 4 veces al da. Evitar vendajes oclusivosProfilaxis de la neumona fngica en pacientes neutropnicos:Administracin por inhalacin): Adultos: se han administrado dosis de 10 a 30 mg en 3-10 ml de agua estril mediante un nebulizador en 5 a 20 minutos 1 a 2 veces diarias durante el perodo de neutropenia observndose una buena tolerancia. (1)Para la supresin crnica de la criptococcosis en pacientes con SIDA despus de un tratamiento agudo:Administracin intravenosa: Adultos: como alternativa al fluconazol, el CDC (Center for Diseases Control) recomienda dosis de amfotericina B de 0.6-1 mg/kg i.v. entre una a tres veces a la semana. En mujeres gestantes, son preferidas dosis de 0.6 a 1 mg de amfotericina B al fluconazol especialmente durante el primer trimestre. Nios, el CDC recomienda la amfotericina B en dosis de 0.5 a 1.5 mg/kg i.v. entre 1 y 3 veces a la semana.Para la profilaxis de la coccidioidomicosis secundaria en pacientes con SIDA despus de una tratamiento agudo:Administracin intravenosa: Adultos y adolescentes: como alternativa al fluconazol, el CDC (Center for Diseases Control) recomienda dosis de amfotericina B de 1 mg/kg i.v. una vez a la semana. En las mujeres gestantes el CDC recomienda 1 mg/kg i.v. una vez a la semana en lugar del fluconazole, especialmente durante el primer trimestre. Neonatos y nios, el CDC recomienda 1 mg/kg i.v. una vez a la semanaPara la profilaxis de la histoplasmosis en pacientes con SIDA:Administracin intravenosa: Adultos y adolescentes: como alternativa al itraconazol, el CDC recomienda 1 mg/kg i.v. de amfotericina una vez a la semana. La misma dosis es preferida para las mujeres embarazadas en lugar del itraconazol, especialmente durante el primer trimestre Nios y neonatos (1 mg/kg i.v. una vez a la semana)Tratamiento de la coccidiomicosis artrtica o esporotricosis osteoarticular:Inyeccin intraarticular: Adultos: 5-15 mg inyectados en la articulacin una vez al daInfecciones urinarias (incluyendo candiduria):Administracin por irrigacin: Adultos; se ha utilizado la amfotericina B por irrigacin continua de la vejiga (50 mg por litro de agua, 40 ml/hora) durante 5 a 7 das hasta erradicacin del microorganismo. La irrigacin se repite 2 a 4 veces al daTratamiento de la ficomicosis: Adultos: 1-1.5 mg/kg i.v. una vez al da. Nios: Inicialmente 0.25 mg/kg/da i.v. en dextrosa al 5% en 2-6 horas. Aumentar gradualmente la dosis en incrementos de 0.125-0.25 mg/kg cada da o cada dos das hasta un mximo de 1 mg/kg/da o 30 mg/m2/da.Tratamiento de la leishmaniasis cutnea o mucocutnea causada por la Leishmania braziliensis o Leishmania mexicana: Adultos: dosis iniciales de 0.25-0.5 mg/kg i.v. una vez al da con aumentos graduales hasta 0.5-1 mg/kg/dia. Despus, administrar en das alternos. Nios: Inicialmente 0.25 mg/kg/da i.v. en dextrosa al 5% en 2 a 6 horas. Aumentar gradualmente las dosis hasta 0.125 a 0.25 mg/kg diarias o cada 2 das hasta un mximo de de 1 mg/kg/da o 30 mg/m2/da.Tratamiento de las infecciones oftlmicas por microorganismos sensibles:Instilar una gota de la suspensin en el saco conjuntivo cada 30 minutos. Los casos ms graves se pueden tratar por inyeccin subconjuntiva de 0.5 a 1 ml de suspensin de amfoterina acuosa conteniendo 0.2 a 2.5 mg/mL.ADMINISTRACIONAdministracin parenteral: con objeto de reducir al mximo los efectos adversos, la amfotericina se administra por infusin intravenosa a lo largo de 4 a 6 horas. Infusiones de 45 minutos han ocasionado graves hiperkaliemias y fibrilacin ventricular en un paciente anrico con una dosis relativamente elevada. Si la infusin dura ms de 2 horas, hay que agitar la suspensin. Debe evitarse una infusin intravenosa "rpida" (< 1 hora) ya que pueden aparecer efectos adversos graves. Para la infusin, diluir el producto reconstitudo con 500 ml de dextrosa al 5%. El pH debe ser superior a 4.2. La mxima concentracin recomendada es de 0.1 mg/ml.Para la administracin oftlmica: reconstituir el polvo liofilizado con agua estril hasta una concentracin de 0.1 a 1.0 mg/ml.En el tratamiento de la infeccin cutnea por candida, evitar los ungentos y vendajes oclusivos que favorecen el crecimiento de hongos.Administracin por inhalacin: reconstituir el polvo liofilizado con agua estril hasta un volumen de 5 ml. Los nebulizadores deben ser capaces de suministrar partculas de un dimetro < 5 m.CONTRAINDICACIONESLa amfotericina B est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentesNo debe utilizarse amfotericina B para el tratamiento de micosis comunes o superficiales que no manifiestan signos clnicos, y que son detectables slo mediante pruebas cutneas o serolgicas.La amfotericina oral no se debe utilizar en el caso de micosis sistmicasInsuficiencia renal: la amfotericina B es un frmaco potencialmente nefrotxico y, por tanto, en los pacientes con una insuficiencia renal preexistente la funcin renal debe monitorizarse antes de comenzar con el tratamiento, y posteriormente una vez cada semana durante la terapia. En pacientes sometidos a dilisis renal, amfotericina B debe ser administrada despus de finalizar la dilisis o la hemofiltracin. No obstante, si la situacin del paciente lo requiere, amfotericina B se puede administrar durante la dilisis renal o la hemofiltracin. Los niveles de potasio y magnesio en suero deben ser monitorizados regularmente.Insuficiencia heptica: Se han tratado con amfotericina B pacientes con disfunciones hepticas concurrentes debidas a la infeccin, con enfermedad injerto-contra-husped, u otras patologas hepticasLa amfotericina B intravenosa esta clasificada dentro de la categora B de riesgo en el embarazo y la suspensin oral dentro de la cateogra C. En estudios realizados en animales, la amfotericina en suspensin estuvo asociada a un aumento de la mortalidad fetal. No existen estudios controlados en mujeres embarazadas, y por la tanto, el frmaco se debe usar slo cuando los beneficios son claramente superiores a los riesgos potenciales.Se desconoce si la amfotericina B se excreta en la lecha materna, por lo que se debera discontinuar la lactancia si el frmaco debe ser administrado a la madreINTERACCIONESPuede darse un efecto aditivo nefrotxico si se administra amfotericina B con otros frmacos potencialmente nefrotxicos como son los aminoglucsidos (e.g., gentamicina, tobramicina, o amikacina), el cidofovir, ciclosporina, pentamidina, tacrolimus, o vancomicina. Puede ser necesaria una reduccin en la dosis de amfotericina B si se produce un deterioro renal. Zidovudina: Se han observado mielotoxicidad y nefrotoxicidad incrementadas al administrar amfotericina B concomitantemente con la zidovudina. Debe prestarse especial atencin a los pacientes que, concomitantemente con amfotericina B, reciben zidovudina. Ciclosporina: Datos preliminares demuestran un aumento de la creatinina srica en los pacientes en los que se ha administrado amfotericina B junto con dosis altas de ciclosporina. Los datos tambin sugieren que dicho aumento es debido a la ciclosporina, y no al amfotericina B.Puede producirse una hipokaliemia inducida por amfotericina B mediante interacciones con otros frmacos. La utilizacin concomitante de amfotecina B con diurticos de asa (por ej., furosemida, bumetanida, o cido etacrnico) corticosteroides o corticotropina, ACTH y cisplatino puede reducir las concentraciones plasmticas de potasio. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica pueden ocasionar una hipokaliemia aditiva que puede potenciar la cardiotoxicidad de los glucsidos cardacos. Igualmente, la hipokaliemia puede aumentar el efecto curariforme de los bloqueantes neuromusculares (p.ej., tubocurarina).Los antifngicos tipo imidazol inhiben la sntesis del ergosterol, mientras que la accin terapetica de la amfotericina B se debe a una unin del frmaco a esta molcula. Tericamente, los antifngicos imidazlicos pueden interferir con la accin de la amfotericina B al reducir los puntos en los que el antibitico se puede unir. Sin embargo no existen datos en el hombre dado que es muy poco frecuente que se utilicen dos antifngicos simultneamente. Un estudio en ratones infectados de Aspergillus mostr que el orden de administracin de los antifngicos es importante, no debiendose administrar nunca un imidazol antes que la amfotericina B debido al posible riesgo de fracaso terapetico.La amfotericina B puede aumentar la toxicidad de la fluocitosina al incrementar la captacin celular de este frmaco o reducir su excrecin renal. Sin embargo, la fluocitosina puede actuar sinrgicamente con la amfotericina B y, de hecho, ambos frmacos se utilizan conjuntamente muy a menudo. Debe tenerse en cuenta que puede haber un aumento de la toxicidad de sobre la mdula sea.La amfotericina B puede reducir la resistencia celular a la daunorubicina y a la doxorubicina, exaltando de esta manera su actividad. Eso se debe a las modificaciones que el antibitico polinico produce sobre las membranas celulares. Se desconoce si este efecto puede interferir con las formulaciones en liposomas de los antineoplsicos.La combinacin de la amfotericina B con cidofovir est contraindicada. El antibitico debe ser discontinuado 7 das antes de iniciar el tratamiento con cidofovir.Algunos surfactantes antiinfecciosos (por ejemplo el beractant, calfactant, poractant alfa, colfoscerilo, alcohol cetlico y tiloxapol) no se deben mezclar con antibiticos que se administran por inhalacin como los aminoglucsidos, amfotericina B, ceftazidima, pentamidina o vancomicina.REACCIONES ADVERSASReacciones debidas a la infusin:Las reacciones clnicas adversas ms comunes son: escalofros, fiebre, nuseas y vmitos, las cuales aparecen durante los dos primeros das de tratamiento. Las reacciones adversas relacionadas con la administracin de amfotericina B han sido generalmente leves o moderadas y se han manifestado principalmente durante los dos primeros das de tratamiento. La amfotericina B ha mostrado estimular la sntesis de la prostaglandinas lo que puede explicar las reaciones observada durante la infusin y el hecho de que la hidrocortisona, la meperidina o el ibuprofen supriman algunos de estos sntomas [2]. El dantolen ha mostrado ocasionalmente antagonizar los efectos adversos de la infusin, que son ms severos en pacientes que han recibido transfusiones recientes.Efectos renales:Una disminucin de la funcin renal, mostrada por un aumento de la creatinina srica, azotemia e hipercaliemia, es poco frecuente y no requiere una interrupcin del tratamiento. A veces se observa una acidosis tubular renal sin acidosis sistmica simultnea. Las alteraciones de la funcin renal desaparecen al discontinuar el tratamiento aunque en raras ocasiones, en particular si los tratamientos son muy largos o se administran otros frmacos nefrtixos puede ocurrir una necrosis tubular irreversible.Efectos hepticos:son raros los efectos hepticoc como hepatitis o ictericia con la formulacin convencional de amfotericina B y no se han producido cambios significativos en la funcin heptica con la formulacin lipdica.Efectos hematolgicos:Durante el tratamiento con amfotericina B convencional suele producirse una anemia normoctica normocrmica en muchos pacientes. Se cree que esta anemia es debida a una supresin de la eritropoyetina. Con las formulaciones lpidicas no se suelen producirse cambios significativos en los parmetros hematolgicos. Las alteraciones hematolgicas que se han desarrollado o progresado durante el tratamiento con amfotericina B no se han atribuido al frmaco, sino a las propias condiciones clnicas de los pacientes. Las reacciones adversas que se han producido con la amfotericina B convencional pueden darse tambin con amfotericina B lipdica. Se han descrito agranulocitosis, desrdenes de la coagulacins, aumento o disminucin de la protrombina, eosinofilia, leucopenia, leucocitosis, y trombocitopenia. En general, los mdicos deben monitorizar al paciente para cualquier tipo de reaccin adversa asociada al tratamiento con anfotericina B convencional.La extravasacin de la amfotericina B causa irritacin local.Se han descrito reacciones adversas gastrointestinales tales como dolor abdominal, anorexia, calambres, diarrea, dispepsia, dolor epigstrico, melena, naseas, estomatitis, prdida de peso y xerostomia en algunos pacientes tratados con amfotericina B intravenosa.Efectos adversos neurolgicos:se comunicado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con amfotericina B convencional: agitacin, ansiedad, accidente vascular cerebral, coma, confusin, depresin, diplopia, mareos, vrtigo, encefalopata, sndrome extrapiramidal, halucinaciones, prdida de odo, insomnio, leucoencefalopata, malestar, miastenia, nerviosismo. neuropata perifrica, convulsiones, tinnitus, temblorrees y deterioro de la vista. En algunos casos de han observado cefaleas y visin borrosa.Otros efectos adversos comunicados en pacientes tratados con amfotericina B convencional incluyen alopecia, artralgia, dolor de huesos, diaforesis, reaccin distnica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, mialgia, prurito, prpura, rash (incluyendo rash maculopapular o vesicular), decoloracin de la piel, lceras de la piel, urticaria, y xerosis.Reacciones anafilcticas, angioedema, broncoespasmo y dificultades respiratorias han sido observadas en pacientes tratados con amfotericina B convencional. Si se produce un choque anafilctico, el frmaco debe ser discontinuado inmediatamente y el enfermo debe recibir un tratamiento apropiado.Otros efectos adversos asociados al tratamiento convencional observados con menos frecuencia han sido paro cardaco, arritmias, cardiomiopata. disnea, fallo cardaco, hipertension, hipersensibilidad, neumonitis, neuropata perifrica, edema pulmonar, shock y taquiapnea. La hipertrofia cardaca con insuficiencia cardaca ha sido relacionasa con la hipokaliemia inducida por la amfotericina B. Una vez discontinuado el tratamiento, la situacin cardaca retorna a la normalidadAdministracin oral: la administracin de la suspensin de amfotericina B ha sido asociada a rash inespecfico, nasea, angioedema, esteatorrea y diarrea. En raras ocasiones se han presentado urticaria, angioedema, sndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidrmicaAdministracin intratecal: la amfoterina B intratecal puede ocasiona visin borrosa y en algunas dificultades en la miccin. Tambin pueden presentarse polineuropata, y/o parestesias y aracnoiditis.Administracin tpica: la amfotericina B tpica ha sido asociada a irritacin de piel, y dermatitis de contacto. Administracin por inhalacin: se han descrito casos de tos, disgeusia, nasea/vomitos, jadeos y disfagia. En los pacientes asmticos puede observarse una reduccin significativa del flujo respiratorio.PRESENTACIONES Abelcet Susp. infusin IV 5 mg/ml Ambisome Amphocil Funganilina Fungizona 50 MG IV Gine Heyden, Crema Vaginal Gine Heyden, comprimidos vaginales Sanicel, crema vaginal