ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA URGENCIA HEMORRÁGICA  Dr. José Aznar‐Salatti. Director Médico. CSL Behring S.A. (Av. P. Catalans 34. 08950 Esplugues de Llobregat, Barcelona). E‐mail: jose.aznar@cslbehring.com   Los defectos de coagulación que ocurren durante la cirugía, o la hemorragia masiva, en pacientes sin alteraciones hemostáticas previas, tiene origen multifactorial: hemodilución, pérdida y consumo de factores de la coagulación y anticoagulantes naturales, así como cambios en el número y la función de las plaquetas (Despotis et al, 1997; Levy y Tanaka, 1996; Fenger‐Eriksen et al, 2009). La urgencia hemorrágica es una de las principales causas de mortalidad (Mannucci y Levy, 2007; Yepes et al, 2010).  A pesar de la escasa evidencia, el manejo de la urgencia hemorrágica se basa, a menudo, en la administración de plasma fresco congelado (PFC) y plaquetas (PQ) guiada por la determinación en el laboratorio de los tiempos de coagulación (protrombina, parcial de tromboplastina, o sus razones) y el recuento de plaquetas (Stanworth, 2007). A destacar es el hecho que la mayoría de pacientes sometidos a cirugía cardíaca experimentan un descenso en el recuento de plaquetas y una prolongación del INR y TTPA (Sorensen et al, 2009). No obstante, los parámetros estándar de laboratorio no aportan guías adecuadas para intervenciones hemostáticas dirigidas y a tiempo. Es conocido que, desde el momento en que se envía una muestra de sangre al laboratorio y se solicitan productos al banco de sangre para el manejo de una urgencia hemorrágica, los resultados no estarán disponibles hasta 45‐60 minutos y los productos de banco de sangre necesitan entre 30‐60 minutos de preparación (pruebas cruzadas, descongelación, registros). Durante este intervalo el paciente continua sangrando y, las alternativas terapéuticas son limitadas. El resultado, a menudo, es shock hemorrágico. La opinión general es que la optimización de su manejo incluye estrategias farmacológicas y no farmacológicas (Despotis et al, 2007; Stanworth et al, 2004).  Un mejor conocimiento de los mecanismos de la coagulopatía y una monitorización más precisa, en estas situaciones, podría tener una repercusión clínica beneficiosa (Quintana et al, 2009; Basora et al, 2010).  En la última década, la utilización de pruebas globales de la hemostasia, como la generación de trombina (TGA, thrombin generation test) y la tromboelastometría con sangre total, han permitido investigar la capacidad hemostática total en la urgencia hemorrágica (Shoren Lasserson, 2005). En algunos países, la tromboelastometría en cabecera del enfermo (point‐of‐care) se está utilizando para dirigir las intervenciones hemostáticas. Esta nueva aproximación se deriva de los trabajos pioneros de H. Hartet en la década de 1960 y, en la actualidad, se dispone de dos modelos bien caracterizados: ROTEM® (Pentapharm GmbH, Munich, Germany) y TEG® (Haemonetics Corp, Braintree, MA, USA) (Theusinger et al, 2009; Schöchl et al, 2010; Blasi et al, 2011).   

En paralelo, existe un interés creciente en la introducción de terapias dirigidas en la urgencia hemorrágica. Entre las diversas estrategias planteadas se incluye la administración de paquetes de componentes alogénicos como concentrados de hematíes (CH), PFC y PQ en proporciones definidas (Greer et al, 2010), o la infusión de concentrados de factores de la coagulación, como fibrinógeno, factor XIII, complejo protrombínico, o factor VII activado recombinante (Schöchl et al, 2010; Johansson, 2007; Korte et al, 2009; Imberti et al, 2008; Gill et al, 2009; Goerlinger et al, 2011). La implementación de algoritmos terapéuticos basados en pruebas diagnósticas en cabecera del enfermo están asociadas a una reducción de los requerimientos transfusionales (Görlinger et al, 2012; Weber et al, 2012).  Datos sobre la utilización de fibrinógeno en deficiencias adquiridas de fibrinógeno, en diferentes situaciones clínicas con urgencia hemorrágica, empiezan a estar disponibles (Farriols et al 2008; Fenger‐Eriksen et al, 2008; Weinkove y Rangarajan, 2008). El estudio observacional de Farriols et al, encontró hipofibrinogenemia por consumo en el 62% de los 69 pacientes incluidos, con varias formas de hipofibrinogenemia adquirida. Después de una dosis media de 4 g de concentrado de fibrinógeno se observó un incremento en sangre de 1,09 g/L. Los parámetros de la coagulación mejoraron de forma estadísticamente significativa (p<0,001) a las 24 y a las 72 horas de administrar el concentrado. El resultado se asoció con una mejor supervivencia a los 7 días (Farriols et al, 2008). En un ensayo clínico piloto se ha podido relacionar una reducción de sangrado con la administración profiláctica de fibrinógeno (Karlson et al, 2009). Un estudio clínico de fase II, de publicación reciente, sugiere que la corrección inicial del desequilibrio hemostático en la cirugía cardíaca debería enfocarse en mejorar la formación de fibrina, fundamentalmente con la administración de fibrinógeno previa a la transfusión de plaquetas (Solomon et al, 2011; Rahe‐Meyer, 2013).  Los concentrados del complejo protrombínico comportan la terapéutica de elección para la urgencia hemorrágica en pacientes con tratamiento anticoagulante oral (Bagli et al, 2006), también se han introducido para corregir la hemostasia en pacientes no anticoagulados (Böhrer, 1999; Bruce et al, 2008; Mendarte et al, 2010). Aunque en muchos casos no existe evidencia disponible, las mejorías generalmente observadas en INR después de su administración, ligadas con su relación con supervivencia, justifican empíricamente su utilización en situaciones de amenaza vital. En este contexto, el riesgo de complicaciones trombóticas debido al tratamiento con CCPs debe ser evaluado frente a la necesidad de corrección rápida y eficaz de la coagulopatía (Sorensen et al, 2011). La introducción de nuevas moléculas anticoagulantes de administración oral está planteando a los CCPs, entre varias alternativas, como antídotos potenciales (Gruber et al, 2010; Eerenberg et al, 2010; Galán et al, 2012).  Hacen falta estudios controlados para establecer su valor real en este contexto. La evidencia disponible está favoreciendo la publicación de guías específicas (Stainsby et al, 2006; Guasch et al, 2006; Leal et al, 2006, 2013; Rossaint et al, 2010), de las que, a modo de conclusión, pueden extraerse las siguientes recomendaciones: 

 ‐ La monitorización de la coagulación y la implementación de medidas de apoyo deben ser instauradas lo antes posible ante la urgencia hemorrágica. ‐ Debe hacerse una valoración precisa de los daños para aplicar las medidas quirúrgicas necesarias. ‐ Los resultados deben guiar la terapéutica hemostática. ‐ Las recomendaciones incluyen dianas fisiológicas apropiadas y sugieren el tipo y dosis para los diferentes fluidos, componentes y derivados sanguíneos y agentes farmacológicos. ‐ La terapéutica dirigida parece apuntar a una utilización óptima de unos recursos limitados y de elevado valor terapéutico. ‐ La asistencia apropiada de la urgencia hemorrágica requiere un manejo multidisciplinar.   Referencias  Mannucci PM, Levy M. Prevention and treatment of major blood loss. N Eng J Med 2007; 356:2301‐2311  Yepes MJ, Monedero P, Hidalgo F. Transfusión masiva. En: Tratado de medicina transfusional perioperatoria. Llau JV, Basora M, Gómez A, Moral V (eds). Elsevier España S.L. 2010, 179‐191  Despotis GI, Joist JH, Goodnough IT. Monitoring of hemostasis in cardiac surgical patients: impact of point‐of‐care testing on blood loss and transfusion outcomes. Clin Chem 1997; 43:1684‐1696  Levy JH, Tanaka KA. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2003; 75:S715‐S720  Fenger‐Eriksen C, Ingerslev J, Sorensen B. Fibrinogen concentrate – a potential universal haemostatic agent. Expert Opin Biol 2009; 9:1325‐1333  Stanworth SJ. The evidence‐based use of FFP and cryoprecipitate for abnormalities of coagulation tests and clinical coagulopathy. Hematology 2007; 179‐186  Sorensen B, Asvaldsdottir HS, Gudmundsdottir BR, Onundarson PT. The combination of recombinant factor VIIa and fibrinogen correct clotting ex vivo in patient samples obtained following cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Res 2009; 124:695‐700  Despotis GK, Zheng L, Lublin PM. Transfusion risks and transfusion‐related pro‐inflammatory responses. Hematol Oncol Clin North Am 2004; 44:1453‐1462  Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, McClelland DB, Murphy MF. Is fresh‐frozen plasma clinically effective? A systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol 2004; 126:139‐152  Quintana Díaz M, Sanchez Casado M, Leal Noval SL, Garcia de Lorenzo A, Grupo de Trabajo de hemoderivados y Alternativas Transfusionales. Resultados de una encuesta nacional sobre hábito transfusional en unidades de cuidados intensivos. Med Intensiva 2009; 33:8‐15  Basora M, Fita G, Paniagua P, Litvan H, Fló A, Reverter JC. Encuesta de hemostasia y transfusión perioperatoria en cirugía cardiaca: ¿cómo actuamos los anestesiólogos? Rev Esp Anestesiol Reanim 2010; 57:3‐10 

 Shoren‐Lesserson L. Evidence based coagulation monitors: heparin monitoring, thromboelastography, and platelet function. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 9:41‐52  Theusinger OM, Spahn DR, Ganter MT. Transfusion in trauma: why and how should we change our current practice? Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:305‐312  Schöchl H, Niernäber U, Hofer G, Voelckel W, Jambor C, Scharbert G, et al. Goal‐directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)‐guided administration of fibrinogen and prothrombin complex concentrate. Crit Care 2010; 14:R55  Blasi A, Beltran J, Pereira A, Martinez‐Palli, Torrents A, Balust J, Zavala E, Taura P, Garcia‐Valdecasas JC. An assessment of thromboelastometry to monitor blood coagulation and guide transfusion support in liver transplantation. Transfusion 2011. Article first published online: 5 FEB 2012. DOI: 10.1111/j.1537‐2995.2011.03526.x  Weber CF, Görlinger K, Meininger D, Herrmann E, Bingold T, Moritz A, Cohn LH, Zacharowski K. A Prospective, Randomized Clinical Trial of Efficacy in Coagulopathic Cardiac Surgery Patients. Anesthesiology 2012; 117: 531‐547  Greer SE, Rhynhart KK, Gupta R, Corwin HL. New developments in massive transfusion in trauma. Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23:246‐250  Johansson PI. The Blood Bank: from provider to partner in treatment of massively bleeding patients. Transfusion 2007; 47:176S‐181S  Korte WC, Szadkowski C, Gähler A, Gabi K, Kownachi E, Eder M, et al. Factor XIII substitution in surgical cancer patients at high risk for intraoperative bleeding. Anesthesiology 2009; 110:239‐245 Imberti D, Barillari G, Biasioli C, Bianchi M, Contino L, Duce R, D'Incà M, Mameli L, Pinna L, Ageno W. Prothrombin complex concentrates for urgent reversal in patients with intracranial haemorrhage. Pathophysiol Haemost Thromb. 2008;36(5):259‐65  Gill R, Herbertson M, Vusylteke A, Olsen PS, von Heyman C, Mythen M, et al. Safety and efficacy of recombinant activated factor VII: a randomized trial in the setting of bleeding after cardiac surgery. Circulation 2009; 120:21‐27  Görlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, Kamler M, Kottenberg E, Thielmann M, Jakob H, Peters J. First‐line therapy with coagulation factor concentrates combined with point‐of‐care coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: a retrospective, single‐center cohort study. Anesthesiology  2011; 115:1179‐1191  Görlinger K, Fries D, Dirkmann D, Weber CF, Hanke A, Schöchl H. Reduction of fresh frozen plasma requirements by perioperative point‐of‐care coagulation management with early calculated goal‐directed therapy. Transf Med Hemother 2012; 39:104‐113  Solomon C, Rahe‐Meyer N, Sorensen B. Fibrin formation is more impaired than thrombin generation and platelets immediately following cardiac surgery. Thromb Res 2011, doi: 10.1016/j.thromres.2011.02.022, 15/04/2011)  Danes AF, Cuenca LG, Bueno SR, Mendarte Barranechea L, Montoro JB. Efficacy and tolerability of human fibrinogen concentrate administration to patients with acquired fibrinogen deficiency and active or in high‐risk severe bleeding. Vox Sang 2008; 94:221‐226  

Fenger‐Eriksen C, Lindberg‐Larsen M, Christiansen AQ, Ingerslev J, Sorensen B. Fibrinogen concentrate substitution therapy in patients with massive haemorrhage and low plasma fibrinogen concentration. Br J Anaesth 2008; 101:769‐773  Weinkowe R, Rangarajan S. Fibrinogen concentrate for acquired hypofibrinogenemic states. Transf Med 2008; 18:151‐157  Karlsson M, Ternström L, Hyllner M, Baghaei F, Flinck A, Skrtic S, Jeppsson A. Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery bypass surgery. A prospective randomised pilot study. Thromb Haemost. 2009; 102:137‐44  Rahe‐Meyer N, Solomon C, Hanke A, Schmidt DS, Knoerzer D, Hochleitner G, Sørensen B, Hagl C, Pichlmaier M. Effects of Fibrinogen Concentrate as First‐line Therapy during Major Aortic Replacement Surgery. A Randomized, Placebo‐controlled Trial. Anesthesiology 2013; 118:40‐50  Baglin TP, Keeling DM, Watson HG. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition – 2500 update. Br J Haematol 2006; 132:277‐285  Böhrer H. Prothrombin complex concentrate substitution during liver transplantation. Thromb Res 1999; 95 (Suppl 1):S71‐S74  Bruce D, Nokes TJ. Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in severe bleeding: experience in a large tertiary hospital. Crit Care 2008; 12:R105  Mendarte L, Munne M, Rodríguez S, Mendarte U, Montoro JB. Use of human prothrombin complex concentrate in patients with acquired deficiency and active or in high‐risk severe bleeding. JCD 2010 (en prensa)  British Committee for Standards in Haematology, Stainsby D, MacLennan S, Thomas D, Isaac J, Hamilton PJ. Guidelines on the management of massive blood loss. Br J Haematol. 2006; 135:634‐41  Guasch E, Viejo A, Martínez B, Jiménez‐Yuste V, Mateos F, González A, de la rua A, Gilsanz F. Hemorragia masiva obstétrica. Protocolo de actuación del Hospital Maternal universitario La Paz. Actualizaciones en Anestesiología y Reanimación 2006; 16:78‐83  Leal R, Alberca I, Asuero MS, Bóveda JL, Carpio N, Contreras E, Fernández‐Mondéjar E, Forteza A, García‐Erce JA, García de Lorenzo A, Gomar C, Gómez A, Llau JV, López‐Fernández MF, Moral V, Muñoz M, Páramo JA, Torrabadella P, Quintana M, Sánchez C. The <<Seville>> consensus document on alternatives to allogenic blood transfusion. Med Clin (Barc). 2006 Jul 18;127 Suppl 1:3‐20  Leal‐Noval SR, Muñoz M, Asuero M, Contreras E, García‐Erce JA, Llau JV, Moral V, Páramo JA, Quintana M, Basora M, Bautista‐Paloma FL, Bisbe E, Bóveda JL, Castillo‐Muñoz A, Colomina MJ, Fernández C, Fernández‐Mondejar E, Ferrándiz C, García de Lorenzo A, Gomar C, Gómez‐Luque A, Izuel M, Jiménez‐Yuste V, López‐Briz E, López‐Fernández ML, Martín‐Conde JA, Montoro‐Ronsano B, Paniagua P, Romero‐Garrido JA, Ruiz JC, Salinas‐Argente R, Sánchez C, Torrabadella P, Arellano V, Candela A, Fernández JA, Fernández‐Hinojosa E, Puppo A. 2013. Documento Sevilla de consenso sobre alternativas a la transfusión de sangre alogénica. Actualización del Documento Sevilla. Rev esp Anestesiol Reanim 2013, doi 10.1016/j.redar.2012.12.003  Thomas D, Wee M, Clyburn P, Walker I, Brohi K, Collins P, Doughty H, Isaac J, Mahoney PF, Shewry L. Blood transfusion and the anaesthesist: management of massive haemorrhage. Anaesthesia 2010; 65:1153‐1161  

Gruber A, Marzec UM, Buetehorn U, Hanson SR, Perzborn E. Potential of activated prothrombin complex concentrate and activated factor VII to reverse the anticoagulant effects of Rivaroxaban in primates. 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology 2010 (Orlando, USA)  Eerenberg ES, Sijpkens MK, Kamphuisen PW, Meijers JCM, Levi M. Prothrombin complex concentrate reverses the anticoagulant effect of Rivaroxaban in healthy volunteers. 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology 2010 (Orlando, USA)  Galán AM, Arellano‐Rodrigo E, Sanz VV, Molina P, Reverter JC, Carné X, Villalta J, Tassies D, Diaz‐Ricart M, Escolar G. Reversal of the Antithrombotic Action of Rivaroxaban and Dabigatran: A Clinical Study in Healthy Volunteers. ASH 2012. 54th Annual Meeting, Atlanta, P2261  Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez‐Mondejar E, Hunt BJ, Komadina R, Nardi G, et al. Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010; 14:R52. Epub 2010 Apr6  Sorensen B, Spahn DR, Innerhofer P, Spannagl M, Rossaint R. Clinical review: Prothrombin complex concentrates – evaluation of safety and thrombogenicity. Critical Care 2011; 15:201‐209