Alimentos Ricos en Procianidinas, Alimentación Funcional Para Prevenir La Aparición de Síndrome...

7/23/2019 Alimentos Ricos en Procianidinas, Alimentacin Funcional Para Prevenir La Aparicin de Sndrome Metablico

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REVISIONES

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J. Fernndez-Larrea, M. Pinent, M.C. Blad, M.J. Salvad, M. Blay, G. Pujadas, A. Ardvol, L. ArolaDepartamento de Bioqumica y Biotecnologa, Universidad Rovira i Virgili, CeRTA (Centre de Referncia i

Tecnologia dAliments), Tarragona.

Correspondencia: Departament de Bioqumica i Biotecnologa. C/ Marcel.l Domingo, s/n, 43007-Tarragona.

Tfno.: 977 55 95 66, fax: 977 55 82 32

E-mail: [email protected]

Alimentos ricos en procianidinas, alimentacin funcional

para prevenir la aparicin de sndrome metablico

Resumen

El sndrome metablico define la agrupacin de varios desrdenes metablicos cuya conse-cuencia clnica ltima es la enfermedad cardiovascular y una mayor mortalidad, tanto porenfermedad cardiovascular como general. El uso de frmacos en el tratamiento del sndro-me metablico est restringido a combatir los factores de riesgo individuales de esta patolo-ga, no existiendo frmacos de efecto general, aunque algunos de los principales compo-nentes del sndrome metablico pueden prevenirse y curarse con la prdida de peso. En elcontrol de peso mediante dieta tambin tiene un papel importante la composicin de la mis-

ma. En concreto, la dieta mediterrnea tradicional es especialmente adecuada para la pre-vencin y el tratamiento del sndrome metablico y el riesgo cardiovascular asociado, dadoque su elevado contenido en flavonoides se correlaciona positivamente con una menor in-cidencia de enfermedad y mortalidad cardiovascular. Las procianidinas, en concreto, son untipo de flavonoide presente en muchos alimentos de origen vegetal, especialmente cerealesy legumbres, y son particularmente abundantes en algunas frutas, zumos de frutas, el vinotinto, el t y el chocolate. Numerosos estudios han demostrado el potencial de los flavonoi-des en general, y de las procianidinas en particular, para mejorar los distintos factores de ries-go asociados al sndrome metablico. Una parte mayoritaria de estos estudios ha incididosobre su importante capacidad antioxidante, aunque actualmente se evidencia que las pro-cianidinas y/o sus derivados metablicos tambin interactan con numerosas protenas ce-lulares, y as modifican el metabolismo celular en diversos tejidos, en un sentido beneficio-

so para la salud; en especial, las procianidinas modulan positivamente gran nmero de pro-cesos implicados en el desarrollo del sndrome metablico: estrs oxidativo, ganancia de pe-so y diferenciacin de tejido adiposo, captacin de glucosa y resistencia a la insulina, lipemiay desarrollo de aterosclerosis, tensin arterial, estado inflamatorio y estado trombtico.

Summary

Metabolic syndrome is the grouping of several metabolic disorders, the final clinical con-

sequence of which is cardiovascular disease and increased mortality, as a result of both car-

diovascular and general disease. The use of drugs in the treatment of metabolic syndrome


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Sndrome metablico, sndrome X, sndromede resistencia a la insulina

El sndrome metablico define la agrupacin devarios desrdenes metablicos cuya consecuenciaclnica ltima es la enfermedad cardiovascular y unamayor mortalidad, tanto por enfermedad cardiovas-

cular (infartos de miocardio, microinfartos cerebra-les, etc.) como general. Afecta a aproximadamenteun 25% de la poblacin en pases occidentales desa-rrollados como los Estados Unidos. Adems, las en-fermedades cardiovasculares son la mayor causa demortalidad en el mundo occidental y su incidenciasigue en aumento. La definicin ms aceptada sobreel sndrome metablico reconoce como componen-tes centrales o bsicos la obesidad, la resistencia a lainsulina, la dislipidemia y la hipertensin.1-3 En 1988,Reaven denomin sndrome X a la conjuncin de es-tos tres ltimos factores; un sndrome muy frecuente

en individuos con enfermedad cardiovascular.4 Lostres factores pueden ser desarrollados debido a la re-sistencia a insulina, que puede evolucionar a diabe-tes mellitus de tipo 2 y por esto tambin se le deno-min sndrome de resistencia a la insulina. Cuandola diabetes se hace evidente clnicamente, el riesgode enfermedad cardiovascular se incrementa de for-ma drstica. Adems de su susceptibilidad a desa-rrollar enfermedad cardiovascular y diabetes melli-tus tipo 2, los individuos con sndrome metablico

son ms susceptibles a desarrollar otras distorsionesmetablicas como son el sndrome de ovario poli-qustico, hgado graso, depsitos de colesterol en ve-scula biliar, asma, perturbaciones del sueo y algu-nos tipos de cncer (como cncer de mama en mu-

jeres).

Caractersticas generales del sndromemetablico

Obesidad abdominal

Se presenta clnicamente como circunferencia ab-dominal aumentada. Es especialmente significativala acumulacin de tejido adiposo visceral, y menor elaumento de tejido adiposo subcutneo. El tejido adi-poso visceral es el productor principal de cidos gra-sos libres por liplisis, factor de necrosis tumoral alfa(TNF), angiotensingeno, inhibidor-1 del activador

de plasmingeno (PAI-1), interleuquina-6 (IL-6), adi-ponectina, leptina y resistina, as como el mayor res-ponsable de la inhibicin de la lipoprotena lipasa yde la activacin de la protena transportadora de s-teres de colesterol (CETP).5,6 Algunos de estos facto-res determinan un vnculo funcional entre obesidadvisceral, resistencia a la insulina y disfuncin cardio-vascular.6 As, la expresin y los niveles plasmticosde adiponectina estn disminuidos en condiciones deresistencia a la insulina y/o de obesidad y en pacien-

is restricted to combating its individual risk factors. There are no general drugs, but some

of the main components of metabolic syndrome can be prevented and cured by weight loss.

In weight control through diet, the composition of the diet has an important role. In par-

ticular, the traditional Mediterranean diet is especially appropriate for preventing and

treating metabolic syndrome and the associated cardiovascular risk, given that its high

flavonoid content positively correlates with a lower incidence of cardiovascular disease

and mortality. Procyanidins are a type of flavonoid present in many foods of a plant ori-

gin, particularly cereals and pods, and they are especially abundant in some fruits, fruit

juices, red wine, tea and chocolate. Numerous studies have shown the potential of flavo-

noids in general, and procyanidins in particular, to improve the diffent risk factors asso-

ciated to metabolic syndrome. Most of these studies have highlighted their considerable

antioxidant capacity, but it is now clear that procyanidins and/or their metabolic deriva-

tives also interact with numerous cell proteins, modify the cell metabolism in several tissues

and have a positive effect on health. In particular, procyanidins have a positive effect on

numerous processes involved in the development of metabolic syndrome: oxidative stress,

weight gain and differentiation of adipose tissue, glucose uptake and insulin resistance,

lipemia and the development of atherosclerosis, arterial tension, inflammatory state andthrombotic state.


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100 Fernndez-Larrea y cols.

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tes con enfermedad cardiovascular, mientras que es-tn aumentados cuando se incrementa la sensibilidada la insulina y/o se pierde peso. Los glucocorticoideshacen disminuir los niveles de adiponectina. La so-breexpresin de la enzima 11-hydroxiesteroide des-hidrogenasa de tipo-1 (11-HSD1; 11-hydroxysteroiddehydrogenase type-1) ocasiona un decremento de losvalores de adiponectina y, finalmente, el desarrollo desndrome metablico.7 Niveles bajos de adiponectinay altos de TNF producen resistencia tisular a la ac-cin de la insulina. A la resistencia a la insulina le si-gue una hiperinsulinemia compensatoria. Esta hipe-rinsulinemia estimula la lipognesis en tejido adipo-so, con lo cual aumenta la grasa visceral.

Resistencia a insulina y/o intolerancia a glucosa

La resistencia a la insulina, o su consecuencia in-mediata, la hiperinsulinemia compensatoria, est pre-sente en la mayora de personas con sndrome meta-blico, a la vez que est asociada con los otros factoresde riesgo y correlaciona univariantemente con el ries-go cardiovascular.8 Esta hiperglucemia constituye pors misma otro factor independiente de riesgo de en-fermedad cardiovascular.2 La resistencia a la insulinapuede ser el agente causante primario de los otros fac-tores metablicos de riesgo en algunos casos de so-

brepeso ligero, en ausencia de obesidad. En cualquiercaso, la ganancia de peso acenta la resistencia a la in-sulina y viceversa, por lo que es difcil discernir cul esla causa primaria. As pues, la resistencia a la insulina

per sees importante en el desarrollo del sndrome me-tablico. La resistencia a la insulina provoca una cap-tacin muscular deficiente de cidos grasos libres, conlo que el exceso de cidos grasos libres circulantes enplasma es captado por el hgado, promovindose asel desarrollo de hgado graso y de dislipemia aterog-nica por la excesiva produccin heptica de triacilgli-ceroles y su secrecin en VLDL. Asimismo, la resis-

tencia a la insulina conlleva intolerancia a la glucosae hiperglucemia debido, por un lado, a la captacin de-ficiente de glucosa por tejidos perifricos y, por otro, ala activacin de la gluconeognesis en el hgado.8

Dislipemia aterognica

Se caracteriza principalmente por niveles plasmti-cos de triacilgliceroles en VLDL y de colesterol-LDLelevados y bajos de colesterol-HDL. Adems, se con-

sidera aterognico un perfil lipoproteico con partcu-las LDL pequeas y con altos niveles de ApoB (pre-sente en quilomicrones provenientes del intestino y ensus remanentes, as como en VLDL y LDL). Todos es-tos factores son aterognicos y marcadores de riesgode enfermedad cardiovascular, de forma independiente.La dislipemia aterognica en individuos obesos vienecausada por el aumento de la liberacin de cidos gra-sos libres por el tejido adiposo visceral, lo que deter-mina un aumento de la sntesis heptica de triacilgli-ceroles y VLDL. Debido a la menor actividad de la li-poprotena lipasa, las VLDL no se metabolizan por lava endgena, sino que intercambian sus triacilglice-roles por steres de colesterol con las lipoprotenas debaja densidad y con las lipoprotenas de alta densidad,por mediacin de la CETP. As, aumentan simultnea-

mente en plasma los niveles de triacilgliceroles y lasformas densas y pequeas de LDL (proaterognicas)y disminuyen las HDL (no aterognicas).2

Hipertensin

Aunque probablemente multifactorial en origen, esmuy frecuente en individuos con resistencia a la in-sulina. Estudios epidemiolgicos demuestran la aso-ciacin entre resistencia a la insulina, hiperinsuline-mia e hipertensin arterial.9 La liberacin de angio-

tensingeno, precursor de la angiotensina, por partedel tejido adiposo, hace aumentar la presin arterial.La hiperinsulinemia produce aumento de la reabsor-cin tubular renal de sodio y agua, y aumento del gas-to cardaco y vasoconstriccin mediados por el siste-ma simptico, lo cual contribuye tambin al aumen-to de la presin arterial.8 Asimismo, la resistencia a lainsulina conlleva una disminucin de produccin dexido ntrico por clulas del endotelio vascular. El xi-do ntrico promueve vasodilatacin, reduce la agre-gacin plaquetaria, inhibe la expresin de molculasde adhesin, previene la oxidacin lipdica y limita el

flujo de lipoprotenas aterognicas a la pared arterial.La disminucin de los niveles de xido ntrico estasociada, por tanto, con hipertensin y tambin conestado protrombtico y proaterognico.10,11

Estado proinflamatorio

Se reconoce clnicamente por niveles elevados deprotena C reactiva de alta sensibilidad, un marca-dor independiente de riesgo de arteriosclerosis y de


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infarto de miocardio que representa un estadio in-flamatorio crnico. El exceso de tejido adiposo vis-ceral libera citoquinas proinflamatorias (TNF,IL-6) que pueden inducir niveles elevados de prote-na C reactiva de alta sensibilidad.2

Estado protrombtico

Se caracteriza por niveles elevados en plasma dePAI-1 y de fibringeno. El fibringeno se incrementaen respuesta a la elevacin de citoquinas liberadaspor el tejido adiposo. As, el estado proinflamato-rio y el protrombtico estn relacionados metab-licamente.2

Estrs oxidativo

El estrs oxidativo se considera un factor im-portante en la gnesis y progresin de los distintosdesrdenes agrupados en el sndrome metabli-co.10 As, por ejemplo, se generan continuamenteespecies reactivas de oxgeno por sistemas enzi-mticos como las NADPH oxidasas, la fuente prin-cipal de anin superxido en las clulas del endo-telio vascular. La angiotensina II y las citoquinasinflamatorias aumentan la actividad de las NADPHoxidasas, y el anin superxido producido reac-

ciona con el xido ntrico endotelial eliminandosus acciones vasodilatadora, antitrombtica, etc.,y producindose adems el potente oxidante pe-roxinitrito. ste, a su vez, oxida las membranas ce-lulares y tambin transfiere NO2 al grupo 3-hidro-xilo en las tirosinas de muchas protenas, inhi-biendo su fosforilacin y alterando su actividad.Como resultado se produce la activacin de diver-sos factores de transcripcin (como AP-1 y NFB),que resulta en la mayor expresin de genes proin-flamatorios en el endotelio, incluyendo VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1 (in-tercellular adhesin molecule-1) y E-selectin (en-dothelial leukocyte adhesion molecule-1).10Otro im-portante efecto deletreo de las especies reactivasde oxgeno es la oxidacin de lpidos, y especial-mente de las LDL. Las LDL oxidadas son muchoms aterognicas que las LDL nativas, y entre susmuchos efectos nocivos se incluyen la inhibicinde la expresin gnica de xido ntrico sintasa en-dotelial y la generacin de especies reactivas deoxgeno en el endotelio vascular.10

Dieta y sndrome metablico

Los principales componentes del sndrome meta-blico (resistencia a la insulina/hiperglucemia, lipe-mia aterognica, hipertensin) pueden prevenirse ycurarse con la prdida de peso, que es por lo tanto laprincipal medida tanto preventiva como teraputica.12

Una disminucin de peso del 5 al 10% es suficiente enla mayora de casos de sndrome metablico para in-ducir un efecto clnicamente relevante, especialmen-te para aumentar la sensibilidad a la insulina entre un30 y un 60%, que es un efecto superior al de las dro-gas sensibilizadoras a la insulina. La bajada de peso,adems, conlleva siempre un aumento del HDL-co-lesterol, y una disminucin de la glucemia, protenaC reactiva de alta sensibilidad, PAI-1 y presin arte-

rial.3,13 Junto con el ejercicio fsico, la dieta es el com-ponente esencial en los programas de control de pe-so, y por tanto en la prevencin y el tratamiento delsndrome metablico. En el control de peso median-te dieta no slo es importante la cantidad de calorasingeridas, sino tambin la composicin de la dieta.Particularmente importante respecto a los factores deriesgo asociados al sndrome metablico son la can-tidad y la calidad de los hidratos de carbono y las gra-sas ingeridas, recomendndose la reduccin del con-sumo de grasas saturadas y colesterol, as como de

azcares sencillos y otros hidratos de carbono de altondice glucmico. Con esta sencilla pauta alimenta-ria se consigue disminuir el nivel de glucosa pos-prandial, aumentar la sensibilidad a la insulina, dis-minuir los triacilgliceroles, aumentar las HDL y dis-minuir la presin arterial.14 Estudios epidemiolgicosmuestran que la dieta mediterrnea tradicional y ladieta francesa llevan asociado un menor riesgo de en-fermedad cardiovascular.15 Los sujetos que consumendieta mediterrnea tienen una reduccin del 76% eneventos cardiovasculares clnicos.16 La dieta medite-rrnea tradicional es especialmente adecuada para la

prevencin y el tratamiento del sndrome metablicoy el riesgo cardiovascular asociado.16,17 As, por ejem-plo, pacientes con sndrome metablico que seguanuna dieta mediterrnea durante 2 aos presentan, res-pecto a un grupo control con dieta equilibrada no me-diterrnea (50%-60% de la energa de la dieta a partirde hidratos de carbono; 15%-20% de protenas y me-nos del 30% de grasa total), una mejora muy impor-tante en distintos factores del sndrome metablico:reduccin de peso, disminucin de niveles sricos de


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protena C reactiva de alta sensibilidad, IL-6, IL-7 eIL-18, disminucin de la resistencia a la insulina y me-

jora de la funcin endotelial. La conjuncin de ejer-cicio fsico con la dieta mediterrnea produce una re-duccin de pacientes con sndrome metablico dems de un 50%, mientras que el mismo ejercicio fsi-co con una dieta estndar slo produce mejora en un10% de los pacientes.17 El consumo moderado de vi-no junto a las comidas es tambin caracterstico de ladieta mediterrnea tradicional. Tambin en Francia,con una dieta no mediterrnea rica en grasas satura-das y colesterol, estudios epidemiolgicos han mos-trado que la tasa de mortalidad por enfermedad car-diovascular es aproximadamente la mitad de la deotros pases europeos no mediterrneos y de la de Es-tados Unidos, a pesar de consumir cantidades equi-

valentes de grasas saturadas y colesterol.18 Este fen-meno se denomin paradoja francesa y se ha atri-buido al consumo moderado de vino tinto junto a lascomidas (Fig. 1). Estudios epidemiolgicos indicanque el consumo moderado de vino tinto correlacionamejor que el consumo moderado de alcohol solo y deotras bebidas alcohlicas con la menor incidencia deenfermedad y mortalidad cardiovascular;18 un estu-dio reciente identifica a las procianidinas como losprincipales agentes vasoactivos del vino tinto.19 Ade-ms, estudios epidemiolgicos correlacionan positi-

vamente la ingesta de flavonoides de cualquier origenen la dieta con una menor incidencia de enfermedady mortalidad cardiovascular.20 Por tanto, se ha atri-buido al alto contenido en flavonoides de frutas, y fru-tos secos, cereales y vino caractersticos de la dieta me-diterrnea y de la dieta francesa, gran parte de la re-duccin del riesgo de enfermedad cardiovascular aso-ciado a estas dietas.21

Procianidinas en los alimentos

Las polifenoles mayoritarios en vino tinto son los

flavonoides, cuya estructura base se indica en la Fig.2, y entre stos las procianidinas, que comprenden lacatequina, la epicatequina, sus oligmeros y sus for-mas esterificadas con glucosa y cido glico.22 Lasprocianidinas estn adems presentes en muchos ali-mentos de origen vegetal (Tabla 1), especialmente ce-reales y legumbres, y son particularmente abundan-tes en algunas frutas y zumos de frutas, el t y el cho-colate.23 Numerosos estudios de intervencin y bio-qumicos, tanto in vitro como in vivo, han demostra-

do el potencial de los flavonoides en general, y de las

procianidinas en particular, para mejorar los distin-tos factores de riesgo asociados al sndrome meta-blico. Una parte mayoritaria de estos estudios ha in-cidido sobre su importante capacidad antioxidante(las procianidinas tienen un poder antioxidante 50veces superior al de la vitamina C),21,22 pero actual-mente se evidencia que las procianidinas y/o sus de-rivados metablicos, independientemente de su ac-tividad antioxidante, interactan con numerosas pro-tenas celulares, siendo especialmente importante su

Figura 1. La paradoja francesa.A. Adaptado de Artaud-Wild et al. (1993).42

B. Adaptado de Bourzeix y Caro (1990).43


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interaccin con factores de transduccin de seal, re-ceptores nucleares y factores de transcripcin, y asmodifican el metabolismo celular en diversos tejidos,en un sentido beneficioso para la salud.11,24,25

Efectos antidiabticos y antiobesidadde las procianidinas

Se ha demostrado una correlacin inversa entreconsumo moderado de vino y la incidencia de dia-betes tipo 2. En sujetos con diabetes tipo 2 el efecto

del consumo de vino tinto es el incremento de TRAP(total radical-trapping antioxidant parameter) enplasma, tanto en condiciones de ayuno como en es-tado posprandial, y tambin la reduccin de la ac-tivacin de la trombosis, disminuyendo la produc-cin de fragmentos de protrombina 1+2 y la activa-cin del factor VII. La mejora de la actividad antio-xidante en plasma en el perodo posprandial, debi-do al consumo de vino tinto, reflejada en niveles me-nores de especies perxido y aumento de FRAP (fe-

rric reducing ability of

plasma) y TRAP, es efec-tiva tambin en indivi-duos sanos. Se conside-ra a los polifenoles delvino, en particular lasprocianidinas, respon-sables de este efecto so-bre la mejora del estadooxidativo en situacinposprandial tanto en in-dividuos sanos como endiabticos.26

La administracincontinuada (diaria) deextracto fenlico de vi-

no tinto a ratas, tantosanas como diabticastipo 1, tiene un efectoinsulinomimtico re-flejado en una reduc-cin de glucemia pos-prandial, y tambin es-t asociado a una re-duccin espontnea dela ingesta y a una re-duccin en la ganancia

de peso. En nuestro la-boratorio tambin se ha demostrado una dismi-nucin espontnea de la ingesta, y la consiguien-te perdida relativa de peso, en ratas alimentadascon dieta rica en grasas saturadas y azcares sen-cillos (dieta inductora del sndrome metablico) alas que se ha permitido un consumo moderado (adlibitum) de vino tinto.27 Tambin se ha descrito unaactividad hipoglucemiente para la epicatequina atravs de una accin inductora de la produccinde insulina pancretica e inductora de la sntesisheptica de glucgeno y regeneradora de clulas

pancreticas; para la catequina, activando la sn-tesis de glucgeno, inhibiendo la gluconeognesisheptica e inhibiendo la absorcin intestinal deglucosa, y para la epicatequina galato, induciendola sntesis heptica de glucgeno.

En ratas, la disminucin de la presin sistlica co-rrelaciona positivamente con el aumento en la sen-sibilidad a insulina. La administracin oral de do-sis agudas de extractos de procianidinas de pepitade uva (GSPE) durante tres semanas es efectiva en

Estructura bsica de los flavonoides (+)-Catequina

Procianidinas

6

5 4

7

8O

1

2

34

5

61

3

2A

B

C

O

O

O

HO

OH

O

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

HO

OH

OH

OH

OH

HO

OH

OHOH

OH

OH

OH

HO

OH

OH

OH

OH

HO

HO

OH

OH

OH

OH

n

= o

Figura 2. Estructura qumica de los flavonoides.


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disminuir la presin sistlica tanto en ratas nor-

motensas como hipertensas, lo que se acompaade un aumento de la sensibilidad a insulina, refle-jada en una disminucin de los niveles plasmti-cos de insulina, aunque no se afectan los niveles deglucosa circulantes. Resultados similares se obtu-vieron en tratamientos crnicos (1 ao) con dosismenores de procianidinas.

Resultados de nuestro grupo28,29 muestran que laadministracin oral de GSPE tiene efectos hipo-glucemiantes en ratas diabticas tipo 1 (Fig. 3) ysugieren que, adems de retardar la absorcin in-testinal de glucosa, las procianidinas estimulan la

captacin de glucosa en tejidos perifricos. As,las procianidinas estimulan la captacin de glu-cosa en adipocitos 3T3-L1 y en clulas muscula-res L6E9, y esta accin insulinomimtica requie-re la integridad de la va de sealizacin intrace-lular de la insulina. Asimismo, se ha demostradoque las procianidinas inhiben la diferenciacin depreadipocitos a adipocitos in vitro30 y, adems, es-timulan la lipolsis en adipocitos 3T3-L1. Este efec-to requiere la integridad de la protena quinasa A

y

Tabla 1. Contenido en polifenoles de los alimentos (mg)

Flavonoides

Flavanoles Fenoles totales

Alimentos (cantidad) cidos Flavonoles Catequinas Procianidinas Flavanonas Antociani- Cromato- Ensayo

fenlicos monmeros dinas grafa Folin3

VegetalesPatatas (200 g) 28 28 57Tomate (100 g) 8 0,5 8 37Lechuga (100 g) 8 1 9 23Cebolla (20 g) 7 7 18

FrutasManzana (200 g) 11 7 21 2001 239 440Fresas (50 g) 37 1 3 35 200 276

OtrosSalvado de trigo (10 g) 50 50Chocolate negro (20 g) 16 861 102 168

Bebidas

Zumo de naranja (100 ml) 22 22 75Caf (200 ml) 150 150 179T negro (200 ml) 8 130 138 200Vino tinto (125 ml) 12 2 34 452 4 97 225

Adaptado de Scalbert et al. (2000).411Oligmeros hasta decmeros.2Oligmeros hasta trmeros.3Estimado mediante el ensayo colorimtrico Folin-Ciocalteu como equivalentes de catequina o cido glico. Los valores son sobreestimados paralas muestras que tengan cido ascrbico.

Glucosaensangre(mM)

35

30

25

20

15

10

5

00 50 100 150 200 250 300

Tiempo (minutos)

Control Insulina Extracto deprocianidinas

Figura 3. Efecto de un extracto de procianidinas de pepita de uvasobre los niveles de glucosa de animales con diabetes inducida porestreptozotocina.A tiempo cero se obtuvo la primera muestra de sangre y posterior-mente se administr oralmente 250 mg de procianidinas/kg de pesocorporal (crculos negros) o insulina (rombos blancos). Posteriormentese obtuvieron las muestras de sangre a los tiempos indicados.


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del receptor nuclear PPAR-, y sugiere un meca-nismo que podra ser relevante en la disminucindel acumulo de grasa visceral in vivo.28,29

Efectos cardioprotectores (antiaterognicos,antihipertensin, antitrombtico)de las procianidinas

El desarrollo de la placa aterosclertica se ca-racteriza por la oxidacin de las LDL y HDL, ladisfuncin de las clulas endoteliales vasculares,la formacin de las clulas espumosas a partir demacrfagos, la migracin de las clulas muscu-lares lisas desde la zona arterial media a la nti-ma, la proliferacin excesiva de las clulas mus-culares lisas en la zona neontima, la excesiva de-

posicin de matriz extracelular y la adhesin alendotelio vascular de leucocitos, monocitos y lin-focitos-T. El endotelio vascular sintetiza y liberaxido ntrico que promueve la vasodilatacin, re-duce la agregacin plaquetaria, inhibe la expre-sin de molculas de adhesin, previene la oxi-dacin lipdica y limita el flujo de lipoprotenasaterognicas a la pared arterial.10 El estrs oxida-tivo, ya sea generado directamente por especiesreactivas de oxgeno o va LDL oxidadas, es fun-damental en la iniciacin (acumulacin de clu-

las inflamatorias), el progreso (migracin y pro-liferacin de clulas de msculo liso endotelia-les) y el paso final (ruptura de la placa ateroscle-rtica y activacin plaquetaria resultando en laformacin de trombos) de la aterosclerosis.10 Lacapacidad de los polifenoles del vino tinto de in-hibir la oxidacin de las LDL in vitro e in vivo fueconsiderada en su da como responsable del efec-to cardioprotector del consumo moderado de vi-no descrito en la paradoja francesa.31 Las pro-cianidinas contenidas en distintos alimentos sonaltamente efectivas en atrapar especies reactivas

de oxgeno y de nitrgeno in vitro y retardan laproduccin de peroxinitrito a partir de xido n-trico.21 Nuestro grupo de investigacin ha de-mostrado que el consumo moderado y continua-do de vino tinto activa los sistemas enzimticosantioxidantes (superxido dismutasa, catalasa yglutatin peroxidasa) a largo plazo en el hgado.32

Adems de los efectos asociados con la capaci-dad antioxidante de los polifenoles del vino tin-to, se han descrito otros efectos antiaterognicos,

y por ende cardioprotectores, independientes desu capacidad antioxidante.11,25 Los polifenoles delvino tinto modulan la presin sangunea, pro-mueven la vasodilatacin, inhiben la migraciny proliferacin de las clulas musculares lisas einhiben la agregacin plaquetaria.11 As, las pro-cianidinas promueven la vasodilatacin indu-ciendo la expresin del gen sintasa de xido n-trico endotelial en las clulas endoteliales vascu-lares.33 Tambin en las clulas endoteliales vas-culares, las procianidinas inhiben la activacin,mediada por TNF, de la expresin de VCAM-1,ICAM-1 y E-selectin, reduciendo as la adhesinal endotelio de leucocitos-T. Esta inhibicin po-dra estar mediada por la inhibicin de la trans-locacin al ncleo de NF-B.34,35 En las clulas

musculares lisas, las procianidinas se unen alPDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Recep-tor). El bloqueo de PDGFR produce la inhibicinde sus seales proliferativas y migratorias a travsde la inhibicin de la ciclina A, PI3K, y p38MAPK,lo que inhibe la migracin de las clulas muscu-lares lisas a la zona ntima y tambin de su proli-feracin.36 La epigalocatequina-3 galato, la epica-tequina-3 galato y la catequina-3 galato, pero nola catequina ni la epicatequina, unen PDGFR einhiben la seal proliferativa de las clulas muscu-

lares lisas.Las procianidinas afectan tambin muy favora-blemente el perfil lipoproteico. As, las prociani-dinas administradas de forma crnica junto a unadieta hipercolesterolmica previenen el incre-mento de LDL-colesterol plasmtico en ratas.Enconejos alimentados con dieta hipercolesterol-mica, la administracin crnica de procianidinaspreviene la aparicin de aterosclerosis y, en su ca-so, inhibe su progresin, a la vez que decrecen losniveles plasmticos de hidroperxidos lipdicos yse incrementa la capacidad antioxidante en plas-

ma.37 En hmsteres alimentados con dieta hiper-colesterolmica, que desarrollan un perfil lipdi-co aterognico similar al de humanos hipercoles-terolmicos, la administracin crnica de GSPEreduce los niveles plasmticos de colesterol, tri-glicridos, ApoB y TBARS (marcador de oxida-cin lipdica), lo que va asociado a una disminu-cin de la deposicin de clulas espumosas en lapared arterial y a una detencin del desarrollo dela placa aterosclertica.33


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En ensayos clnicos en humanos, la suplementa-cin de GSPE a sujetos hipercolesterolmicos re-duce significativamente los valores de LDL oxida-das24 y tambin incrementa drsticamente la capa-cidad del NBC (niacin-bound chromium) para redu-cir los valores de colesterol total, LDL y LDL oxi-dadas.

Los efectos de la ingesta de procianidinas de pe-pita de uva sobre las funciones cardacas han sidoprobados en animales y en ensayos clnicos en hu-manos, demostrndose una proteccin cardiovas-cular valorada como mejora de funcin ventricularpost-isqumica, reduccin de la extensin del in-farto de miocardio, reduccin de fibrilacin ventri-cular y taquicardia, reduccin de la cantidad de ra-dicales de oxgeno reactivos y de la formacin de

malondialdehdo en corazn. Tambin se reduce laapoptosis de cardiomiocitos, as como las sealesproapoptticas mediadas por JNK-1 y por c-fos.24

Adems de a largo plazo, los polifenoles del vinotinto y las procianidinas tienen un efecto inmedia-to observable en la lipemia posprandial. El incre-mento de hidroperxidos lipdicos, altamente ate-rognicos y tpicos de la situacin posprandial, esmucho menor cuando se consume vino tinto juntoa la comida38 y, adems, el nivel de oxidacin de lasLDL posprandiales es mucho menor. El mismo efec-

to antioxidante protector sobre la lipemia pospran-dial se observa cuando se consume GSPE junto a lacomida.26 Nuestro grupo ha descrito recientemen-te39 que la administracin de una dosis aguda deGSPE en situacin posprandial a ratas normolip-dicas alimentadas con dieta estndar resulta en unadisminucin drstica de los valores de triacilglice-roles, cidos grasos libres y ApoB (marcador de qui-lomicrones y VLDL), as como en el aumento delcociente colesterol-HDL/colesterol-LDL, en plas-ma, lo que representa una situacin de lipemia pos-prandial claramente antiaterognica (Tabla 2). En

el hgado se incrementa la expresin de la coleste-rol 7-hidroxilasa (CYP7A; cholesterol 7-hydro-

xilase), lo que indica un aumento de eliminacin decolesterol endgeno por secrecin de cidos bilia-res. Tambin aumenta la expresin del receptor nu-clear SHP (small heterodimer partner). El incrementode SHP ha sido asociado a la inhibicin de la ex-presin de SREBP1 (Steroid hormone Response Ele-ment Binding Protein), factor de transcripcin quecontrola la sntesis de triacilgliceroles a partir de ace-

til CoA, as como de HNF4- (Hepatocyte NuclearFactor 4), factor de transcripcin que controla laexpresin de ApoB y de MTP (Microsomal Trigly-ceride-transfer Protein). Por tanto, la activacin deSHP por GSPE podra explicar por s sola el decre-mento en la sntesis heptica de VLDL y de triacil-gliceroles en plasma (esquematizado en la Fig. 4).Simultneamente, la ingesta de GSPE hace au-mentar la expresin de la lipoprotena lipasa mus-

cular y bajar su expresin en tejido adiposo, lo quesugiere que los triacilgliceroles de quilomicrones yVLDL se utilizan preferentemente para la produc-cin de energa y menos para su almacenamientoen tejido adiposo.39 Parte de los efectos de las pro-cianidinas observados sobre la lipemia posprandialpodran deberse a una menor absorcin de coleste-rol en el intestino, efecto que ha sido descrito paracatequina, epicatequina y epigalocatequina.40

Conclusin

En resumen, como anteriormente se ha descrito,no se dispone de frmacos que corrijan todas las al-teraciones patolgicas recogidas bajo el trmino desndrome metablico. Tampoco, por el momento,se dispone de evidencias suficientes para otorgar di-cho papel a las procianidinas. Pero las evidencias re-sumidas muestran que las procianidinas modulanpositivamente y de forma colectiva gran nmerode procesos implicados en el desarrollo del sndro-me metablico: estrs oxidativo, ganancia de peso

Tabla 2. Lpidos plasmticos y anlisis de los marcadores de ayuno enratas control y ratas tratadas con GSPE

Control GSPE

Triglicridos (mg/dl) 183 18 92 9*Colesterol total (mg/dl) 61 5 54 2*LDL colesterol (mg/dl) 14 2 8 1*HDL colesterol (mg/dl) 29 1 32 2Colesterol no HDL 19,4 2 ,8 12,8 1 ,0*

no LDL (mg/dl)Relacin HDL colesterol/ 1,9 0,3 3,8 0,2*

LDL colesterolRelacin colesterol total/ 2,1 0,1 1,6 0,04*

HDL colesterolGlucosa (mg/dl) 130 4 132 3cidos grasos libres (mg/dl) 14 1 8 1*-hidroxibutirato (mg/dl) 2,2 0,4 2,6 0,6

Las ratas fueron tratadas con una carga oral de GSPE (250 mg/kg depeso corporal) y sacrificadas despus de 5 h. Los resultados son lamedia EE (n= 6). *Diferencias significativas (p< 0,05) respecto a losvalores control usando um test t para muestras independientes.


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y diferenciacin de tejido adiposo, captacin de glu-cosa y resistencia a la insulina, lipemia y desarrollode aterosclerosis, tensin arterial, estado inflama-torio y estado trombtico.

Agradecimientos

Trabajo financiado por el proyecto AGL2005-04889/ALI de la Comisin Interministerial de Cien-cia y Tecnologa (CICYT).

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Tejidosextrahepticos

Tejido adiposo

LPL

LPL

TG

QM

MsculoApoB

C

VLDL LDL-C

HDL-C

C

Hgado

Cyp7A1

AB

TG

C

HDL

VLDL

ApoB

ApoA2

ApoC1

ApoC3

Procianidinasy/ometabolitos

Control de lahomeostasis

lipdica

Shp

Apunta a posibles dianasde la procianidinas

Efectos observados de GSPEen los parmetros plasmticosen comparacin con los controles

Efectos observados de GSPEen la expresin en comparacincon los controles

Procesos posibles afectados

Procianidinasy/o metabolitos

-

-

-

- +

-

+

-?

-?

+

+

-?

-?

AB Intestino TG,C

-

-

-

-

-?

-

- + -? +?

+?

Figura 4. Representacin esquemtica de los efectos de las procianidinas de pepita de uva.AB: cidos biliares; C: colesterol; TG: triacilgliceroles.


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