Alberto Sols
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Rev. de M ed. E. G. Navarra 11: 82, 1958
COMUNICACIONES
Bioquímica de ltoy, Medicina de mañana •
Alberto Sols ••
El que yo sea médico de carrera es un accidente. No vengo aquí como médico sino como bioquímico. Si bien el ser originariamente médico facjlita el enlace con el auditorio de este curso, primordialmente médico. Todavía en España, para la generalidad de los médicos , el no médico, aunque «bioquímico», es fundamentalmente un extraño. En cambio, en países más avanzados científicamente hay no pocos profesores en Facultades de Medicina que no han sido alumnos de ninguna de ellas. Como el hábito no hace al monje, así tampoco el título de Licenciado en Medicina confiere una exclusiva de conocimiento, al menos fuera del teatro de Moliere. Lo importante para los médicos y estudiantes de Medicina es que el bioquímico en contacto con ellos sea verdaderamente ce bion, por lo menos tanto como químico. Requisito que no afecta al conjunto de la Bioquímica, para cuyo progreso suelen ser óptimas la~ colaboraciones entre bioquímicos y químicos biólogos. Sin verdadera mentalidad biológica, la ccquímica biológica» de antaño tiene un horizonte muy limitado, por miopía para el sentido y consecuencias.
* Texto de 1& conferencia pronunciada en el Ateneo de Madrid el 21 de abril de 1958. Comunicada también en sesión científica en la Escuela de Medicina de Pamplona. Mayo 1958.
"* J efe del Departamento de Enzimología del Centro de Investigaciones Biológicas.
y sin sólida formación química, la ccfisiología química» de antaño es como si careciera de manos y pies : ni puede hacer trabajo fino , ni ir lejos. A los que son más biólogos les conviene mucho la colaboración realizadora de los fundamentalmente químicos. Y éstos necesitan la colaboración orientadora de aquéllos. Tal colaboración estrecha es algo más que una aspiración: es una realidad que se encuentra por todas partes. Incluídas las Facultades de Medicina , a cuya sombra ha crecido buena parte de lo mejor de la Bioquímica actual.
Como tópico central para esta charla de bioquímico a médicos decidí glosar el tema de la proyección de la Bi;química sobre la Medicina. La importancia del aspecto temporal es tal que la he centrado en la expresión ccBioquímica de hoy, Medicina de mañana».
No cabe Medicina científica sin ciencias básicas. No empezó a haberla hasta que el cultivo de éstas le abrió caminos en la intrincada complejidad del hombre enfermo, actual o potencialmente. En el conocimiento biológico ha habido tres etapas fundamentales. Etapas sin solución de continuidad, como no la hay entre animales y vegetales, pero tan distinguibles en sus apogeos como lo son los anima· les y vegetales superiores.
La primera etapa fué natural y forzosamente morfológica. Y su clave metodológica la disección del cadáver. ¡Cuántas veces, en mis tiempos de estudiante, al entrar en Ja vieja Facultad de Atocha leí el clásico aforismo inscrito sobre la escalera: ccNunquam sine anatomica artem quirurgicam possídebisn! Hasta las primeras décadas de este siglo los estudios anatómicos eran la base de Ja carrera de Medicina . A mí todavía me alcanzaron
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los últimos coletazos de ese monstruo conocido por... ((el Testutn.
Cuando desde mediados del siglo pasado se desarrollaron métodos para el estudio de la función, empezó a tomar cuerpo la Fisiología. La disección en el vivo -vivisección- es un paso adelante en la Biología. Y sus consecuencias han permeado la Medicina desde comienzos de siglo. La morfología, aún incrementando en un orden de magnitud la finura de su bisturí y la sensibilidad de su vista --microtomo y microscopio, es decir, Histología-, nunca, por ejemplo, nos hubiera llegado a decir que lo importante del páncreas es el segregar ciertos enzimas y ciertas hormonas.
La Morfología y la Cirugía siguen progresando, absolutamente; pero relativamente empezaron a perder terreno con el impacto pleno de la Fisiología. Y esto a pesar de la microscopía electrónica y de las modernas maravillas de la cirugía cardíaca, que por lo demás dependen ya por lo menos tanto de la Fisiología como de la Anatomía. Ahora bien, lá capacidad del hombre estudiante es limitada. Antes se estudiaba mucha Anatomía porque era lo único que se podía estudiar. Hoy se estudia menos Anatomía porque vale más la pena estudiar más Fisiología.
Aún antes de que la Fisiología hubiese alcanzado su madurez había empezado a diferenciarse de ella una rama de singulares posibilidades. A comienzos de siglo el estudio de la función terminaba a las puertas de la célula. No hace cincuenta años, en 1913, Bayliss, en su Fisiología general, al hablar del metabolismo de los hidratos de carbono decía aue se había establecido ya con seguridad que las células utilizaban glucosa como fuente de energía, dando como residuos ácido láctico, anhídrido carbónico y agua; pero, decía, lo que pasa óentro de la célula será siempre un misterio. Profecía desafortunada. La Química fi. siológica era al principio sólo un capítulo de la Fisiología. Hasta que se abordó seriamente un paso más en la intimi-
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dad del organismo vivo: la disección del micromundo que se encierra tras las membranas de la célula: enzimas y metabolismo intermediario. De identificar la glucosa como el principal combustible de las células, y el ácido láctico, anhídrido carbónico y agua como sus principales productos residuales, al conocimiento detallado de la serie completa de enzimas de la glucolisis -una docena-, más el todavía en esbozo del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y el de los pentosa fosfatos, hay un auténtico abismo. Abismo que nunca se habría salvado sin los bioquímicos. Los fisiólogos nunca hubieran llegado ... excepto transformándose en bioquímicos. Que es precisamente lo que ocurrió con bastantes fisiólogos entre las dos guerras mundiales anie las perspectivas que se entreabrían más allá de donde se podía llegar por los cauces convencionales... ((fisiológicos» Mi maestro: el Profesor Cori, fue uno de ellos. En su primera época -por los años 20 al 30-, hacía vivisección. Sus trabajos sobre absorción y distribución de los azúcares en el organismo eran fisiología, o a lo sumo fisiología química. Entre el 35 y el 45 se cristafüaron media docena de enzimas en su laboratorio, descubrió el último eslabón intermedio de la rducolisis -el glucosa-1-fosfato, ((éster de·· Cori»Y consiguió la síntesis enzimática del glucógeno, siendo galardonado por ello con el premio Nóbel. Indudablemente hay campos dentro de la Fisiología donde no sólo queda mucho por hacer sino donde está casi todo por hacer. Pero en otros se impone el refrán: ((renovarse o pereceni.
La madre de la Bioquímica fue la Fisiología. Y nosotros la respetamos; pero nos hemos hecho mayores y tenemos vida independiente. La Bioquímica ha sobrepasado ya en volumen a la Fisiología. Revistas y monografías, congresos y simposiums, en todas partes puede apreciarse que, en extensión y en profundidad, la Fisiología se quedó atrás. No he hecho ni buscado estadísticas, pero me siento se-
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guro al afirmar que lo que se produce en Bioquímica actualmente es más del doble de lo que se produce en Fisiología, Y cada vez es mayor la diferencia . De día en día la Bioquímica va absorbiendo parte1 substanciales de otras disciolinas , o, si lo prefieren, infundiéndoles nu~va vida. La Microbiología es un- caso de mucho relieve. Aquí no cabía la vivisección orgánica . Y la etapa fundamentalmente morfológica se fué alargando . . . hasta que ha empezado a hacer revolución la Bioquímica microbiana. En realidad, la Bioquímica, al tomar plena carta de naturaleza ha trascendido sus propios límites. Como botón de muestra basta ojear un número reciente del ccJournal of Bacteriology ». La mitad de los trabajos son bioquímica pura o casi pura.
En líneas generales existe una ccunidad bioquímican en los seres vivos. Unidad fundamental rica en diversificaciones, pero unidad al fin. Piensen por ejemplo en que el adenosintrifosfato, que podríamos calificar de la moneda intracelular, lo es tanto de nuestras células como de las de la mosca o de la levadura de cerveza . Exactamente igual, química y ' funcionalmente. Y así, al encontrar en levaduras o en bacterias, en patatas o en guisantes, enzimas análogos a afounos identificados en tejidos -de mamíferos , pero mucho más abundantes y fáciles de obtener, se comprende que en deoatiamentos de Bioquímica, incluso en Facultades de .Medicina , se promiscúe músculo con levaduras, hígado con bacterias y cerebro con patatas o espinacas. Un caso histórico es el desentrañamiento de la secuencia de reacciones enzimáticas de la glucolisis, conseguido por el ensamblaje de oartes identificadas en proporciones casi iguales en músculo y en levadura. Esta tendencia al paralelismo entre seres tan alejados en ·la escala biológica - tan alejados, excepto bioquímicamente-, lo que provocó al agudo ingenio de Szent-Gyürgyi la afirmación «there is no real diffel"ence between cabbages and kings»- , esta tendencia al paralelismo, digo, está te~
niendo cad a vez más trascendencia riráctica, homocéntricamente, que es el objeto de la Medicina. V ías metabólicas sospechadas pero resistentes a identificación en los animales superiores, pueden estudiarse con éxito en microorganismos en los que tales vías tengan una importancia absoluta o relativa mayor que en nuestros tejidos. Y no es infrecuente que con la información y experiencia así obtenidos tenga éxito el intento de verificar en tejidos animales lo ya dominado en algún microbio ... o alguna verdura . Uno de los descubrimientos importantes de la última década fue que mientras se identificaba la vía del carbono en la fotosíntesis resultó como subproducto la demostración de que la fijación de anhídrido carbónico no es. patrimonio exclusivo de las plantas, sino que ocurre también ampliamente en los tejidos animales. La diferencia está sólo en que las plantas verdes, al poseer un mecanismo para utilizar la energía de ia luz para este proceso pueden hacerlo en escala industrial. Hay casos de investigación que podríamos calificar de en zigzag. Por ejemplo el metabolismo de la galactosa. Primera etapa: descubrimiento de que la galactosa se transforma en glucosa en el hígado ; segunda etapa: identificación en una levadura de tres enzimas que actuando en serie transforman la galactosa en g lucosa-1-fosfato; tercera etapa: verificación de estos tres enzimas en hígado y algunos otros tejidos animales. Casos como éste son ya abundantes y serán legión en un futuro muy próximo. Valga esto como antídoto contra la tendencia de los médicos a considerar rareza -o chifladurael que médicos bioquímicos estén estudiando pentosa isomerasa de la espinaca , celulasas del caracol, o polinucleótido fosforilasas del Azotobacter vinelandii. El responsable de esto último es un médico español, Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, y una de las más ilustres personalidades de la Bioquímica actual: Severo Ochoa.
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Esta Bioquímica de amplia envergadura dará cosechas mucho más ricas de lo que podría hacerlo una Bioquímica más directarnente utilitaria . Aunque na turalmente no siempre se cogerán los frutos tan pronto.
Entre la Bioquímica general y la Medicina propiamente dicha suele haber estaciones intermedias. Por ejemplo, 1 a Química clínica (o ccBíoquímica clínica» , aunque al decir ccclínican se hace superfluo el ccbion). Si la Bioquímica de ayer hizo posible la Química clínica de hoy, la muy superior - en profundidad tanto como en extensión- Bioquímica de hoy dará lugar a una también muy superior Química clínica de mañana. La _él]Jlicaéión plena a la Medicina será un escalón temporai más aiiá. La Bioquímica de hoy será la base de la Medicina de ... pasado mañana.
¿Y cuándo será pasado mañana? Tanto no puedo precisar. Pero sí hay quien ha aventurado seriamente cuándo será cc mañanan. Al celebrarse las borlas de diamante de la American Chemical Society, en 1951, el Profesor Conant, figura ilustre de la ciencia y la cultura norteamericanas, pronunció un discurso sobre el porvenir de la Química en la segunda mitad de nuestro siglo. · Y con ccsu bola de cristal» veía así a la Bioquímica: ccBioquímica, una materia que para 1985 ha llegado a ser la sucesora reconocida de lo que en tiempos se llamaba Biología» .
* * * ¿En qué áreas de la Medicina cabe es
perar impactos fundamentales debidos a la Bioquímica? En muchas. Inclufdas algunas difíciles de sospechar· desde fuera. 'Vamos a lanzar uria oieada, ilustrada con algunos ejemplos. · ·
El caso más patente es el de los defectos metabólicos innatos. Sólo la Bioquímica puede desentrañar su naturaleza ín. tima . En cuanto a curarlos, la Bioquímica quita frecuei1temente la esperanza de poder curarlos en un futuro previsible.
Pero aún en este caso, mejor es evitar palos de ciego.
Como ejemplos recien tes citaremos las tesaurismosis glucogénicas y la _galactosemia congénita . La Dra. Cori encontró habitualmente en las primeras carencia o escasez de uno u otro de los siguientes enzimas: glucosa-6-fosfatasa , enzima desramificante o enzima ramificante: Cualquiera de estas deficiencias explica ·la acumulación desordenada de glucógeno. Las po- . sibilidades terapéuticas son virtualmente nulas en un futuro previsible. En cambio en la galactosemia congénita , la demostración por Kalckar de que depende de carencia del primero de los dos enzimas del sistema enzimático que trarisforma la galactosa-1--fosfato en gluéosa-1-fosfato, a la vez que explica la toxicidad de la galactosa por acumulación de galactosa-1-fosfato impide que se pierda el tiempo intentando ayudar a la utilización de la galactosa.
Un posible corolario de contrihución de la Bioquímica en el campo de los defectos metabólicos sería el · aportar un medio de influenciar el metabolismo de la melanina que permitiese blanquear a los negros.
Otro camoo bastante claro es el de las hormonas. En el estudio de las hormonas cabe establecer tres niveles , cada uno a cargo de una ciencia distinta: nivel fisiológico, nivel químico y nivel bioquímico propiamente dicho. Hay buenas razones oara suponer que conocemos ya la mayoría de las hormonas de los mamíferos. Desde el punto de vista de la Fisiología sabemos de ellas la mayor parte de lo que se puede saber. Desde el púnto de vista de la Química orgánica vamos conociendo al detalle la estructura de muchas de ellas. Desde el punto de 'vista de la Bioquímica, se está justo P,mpezando. Fíjense que sabemos dónde se hacen las hormonas y frecueñtemente cómo son, pero no sabemos cómo se ·hacen ni cómo se deshacen. Conocemos las consecuencias de lo que hacen, páo no qué hacen propiamente, ni dónde exactamentt>. ni
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cómo. Una hipótesis en boga, cuyo principal impulsor fue Cori, es que cada hormona influya sobre algún enzima determinado. Frente a esta hipótesis enzimática está la de una acción más vaga, que Peters quiere dependa de modificaciones en la organización íntima del protoplasma celular. En realidad no sabemos nada concreto del modo de acción de las hormonas.
, Veamos por ejemplo el caso de la insu-fina. La investigación fisiológica alcanzó su apogeo con el aislamiento por Banting y Best hace ya cerca de cuarenta años. La química de la insulina acaba de alcanzarlo con elucidación por Sanger de la secuencia de aminoácidos en la molécula de insulina, primera proteína que ha cedido así al análisis. En Bioquímica en cambio apenas se ha empezado. No sabemos nada de cómo se hace la insulina. Nicómo se deshace, pese a la reciente pretensión de haber identificado una «insulinasa». Y desconocemos todavía el mecanismo de acción de la insulina.
Es verdad que se investiga mucho sobre la insulina. Pero buena parte del trabajo es en campos esencialmente agotados. O «queriendo ganar Zamora en una hora». Hace falta mucha investigación bioquímica básica, sobre todo en torno a las membranas celulares, que podrían calificarse de el eslabón descuidado entre la Fisiología clásica y la Bioquímica actual.
En las enfermedades infecciosas tendrá una influencia decisiva la doble corriente actual entre Bioquímica y Microbiología. Si la unidad bioquímica de los seres vivos justifica la amplia vivencia de la Bioquímica general, la diversidad dentro de la unidad fundamental ofrece posibilidades casi ilimitadas de acción selectiva. La existencia de diversidades explica la realidad de los «antibióticos». Y el conocimiento de las diversidades particulares permitirá el planteamiento científico de antimetabolitos específicos para cada caso. La sustitución gradual del empirismo en este campo ampliará considerable-
mente las actuales maravillas de la terapia por antibióticos. Y aún podrá depender de ello la propia conservación de su valor actual, que se pone en peligro con la aparición de variantes resistentes a los antibióticos naturales conocidos.
Mucho más escurridizos' que los microbios son los virus, «filtrables» e invisibles al microscopio. Cierto que con la microscopía electrónica se ha llegado a entreverlos. Pero sólo la Bioquímica conseguirá --está empezando a hacerlo ya- rrverlos)) íntimamente. Muchos virus han sido identificados como núcleoproteínas gigantes. Pues bien, trabajos simultáneos en Alemania y Estados Unidos han conseguido la disociación de los componentes proteína y ácido nucléico. Separados, el ácido nucléico e:s in[eciivo, la proteína no. Luego el ácido nucléico es PI portador de la «clave». La proteína parece estabilizar el ácido nucléico, pero no es esencial. En un paso más se han recombinado el ácido nucléico del virus X con la proteína del virus Z; del huésped infectado con el producto se ha aislado el virus X completo con su proteína típica. Por último se han fabricado lo que podría llamarse virus artificiales con ácidos nucléicos sintetizados con la polinucleótldo fosforilasa de Ochoa. En las primeras experiencias estos virus artificiales no han sido infectivos; por el contrario parece que puedan competir con virus naturales, disminuyendo la infectividad de éstos. Esto puede ser una vía muy importante. Pero aunque todavía no lo fuese, si los virus son bioquímica pura, el dominio definitivo sobre los mismos debe venir de la Bioquímica. Y las enfermedades producidas por los virus son un capítulo muy grande de la Patología y -hasta ahora- muy pequeño de la Terapéutica. Desde la temida poliomielitis al vulgar resfriado común. Es mucho lo que puede depender de la ((bioquimización» de la virología.
A medida que se van dominando más y más enfermedades, más y más gente muere de cáncer. La Cirugía y la Radio-
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terapia junto con el diagnóstico precoz, son armas cuya eficacia puede aumentar; pero no son la solución. Y confiamos en que algún día serán superadas.
¿Cómo podrá lograrse el dominio del cáncer? Cada vez se confía menos en la investigación directa, pudiéramos decir utilitaria. Para el observador superficial, el ver en un Instituto de Cáncer investigadores dedicados a estudiar mitocondrias de hígado de rata ... no cancerosa, tiende a parecer una malversación de fondos por abandono de misión. Pero no lo es. Aunque no podemos predecir de cuál de las líneas actuales de investigación saldrá algún día una solución radical del problema del cáncer, sí nos atrevemos a asegurar que dependerá de investigacio .. nes básicas sobre fisiología celular. En cierta manera podría decirse que lo mejor que puede hacerse por ahora por el cáncer es ... olvidarse un poco por ahora del cáncer.
Y para cuando la Medicina -construyendo sobre los cimientos e~tablecidos por las ciencias básicas, y entre ellas cada vez más la Bioquímica--, cuando la Medicina, digo, haya triunfado tanto que la gente no se muera ... ni de cáncer, entonces -en un futuro quizá ya próximoel gran problema médico de los pueblos supcrcivilizados será las alteraciones del p~iquismo y sus consecuencias somáticas. Bien entendido que entre manicomio y perfecta salud psíquica hay una gradación continua. La mayoría de los civilizados estamos entre ambos extremos. Con tendencia a estar cada vez más cerca del manicomio, moral, si no físicamente. Estamos ahora en los albores de una prometedora ciencia: la Psicofarmacología. Los primeros resultados están haciendo concebir muchas esperanzas. Ahora bien, es prácticamente inevitable que pasemos por una época de -en cierta maneracuranderismo. En las Medicinas primitivas el curandero no sólo cura algo, sino que es el único que cura algo. Será la investigación a fondo de la bioquímica del
cerebro lo que dará la base para la Psicofarmacología científica del futuro.
* * * Creo que lo expuesto es suficiente para
justificar la conclusión de que la Medicina de mañana -o de pasado mañanaserá en gran parte lo que sea la Bioquímica de hoy. Mirando las cosas con perspectiva, el que muchos -incluso médicos- investjguen enzimas de la espinaca, o mutantes caprichosos del Escherichia coii, no tiene nada de superfluo, porque no es en manera alguna intrascendente. Sino todo lo contrario. Es una siembra segura. Hay que ser -en Ciencia- generosos y pacientes. Parafraseando el adagio diríamos que para ír lejos hay que ir despacio. Pero vendo mucho.
Para ello conviene no sólo que continúe el desarrollo de la Bioquímica general, sino que se incremente decididamente la bioquimización parcial -menor o mayor, según los casos- de otras ciencias inicialmente no relacionadas como son la Farmacología, la Endocrinología, la Microbiología y Parasitología, la Cancerología ... , y hasta la Psiquiatría algún día. Esto para el tránsito de la ciencia pura a la aplicada.
Y para la eficaz aplicación individual generalizada conviene que los médicos, todos los médicos, tengan una adecuada familiarización con la Bioquímica. En nuestras Facultades de Medicina debe cultivarse más la Bioquímica, una Bioquímica independiente y a la vez integrada, horizontalmente con las otras ciencias básicas, y verticalmente con las ciencüis clínicas. Estamos muy atrasados ~n esto. Un retraso de una treintena de años Una consecuencia es que hay entre nosotros estudiantes que estudian Bioquímica con textos inicialmente escritos antes de la guerra. Han cambiado mucho ·Jas cosas desde entonces. Conviene que todos los estudíantes de hoy estudien la Bioquímica de hoy ... , no la de ayer. .. o la de anteayer.