AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

CONTENIDOClases de Agua para uso farmacéutico Producción y distribuciónMateriales red de DistribuciónEquipos de control y monitoreoSanitizaciónMuestreoAblandamientoPrefiltración y filtración

DeionizaciónElectrodeionizaciónOsmosis inversaOzonizaciónTOCValidación Sistema de aguaCalificación diseñoCalificación operacionalCalificación desempeñoMonitoreo

Agua para uso farmacéutico

El agua es la sustancia mas utilizada dentro de la producción farmacéutica como materia prima o material de partida en la producción, procesamiento y formulación de productos farmacéuticos, productos intermedios, principios activos, etc.Debe ser preparada a partir de agua potable y puede ser de diferentes calidades dependiendo de los usos para los cuales este destinada.

Agua como excipiente Productos estériles Mínima calidad de agua

aceptable

API

Oftálmico Purificada

Soluciones de HemofiltraciónSoluciones de HemodiafiltraciónSoluciones de diálisis peritoneal Soluciones de irrigación

API

Preparaciones nasales y óticas Purificada

Preparaciones cutáneas Purificada

Productos medicinales estériles

Productos medicinales no estériles

Productos no estériles Mínima calidad de agua aceptable

Preparaciones orales Purificada

Soluciones nebulizadoras Purificada

Preparaciones cutaneas Purificada

Preparaciones nasales/óticas Purificada

Preparaciones rectales/vaginales Purificada

Agua en manufactura Manufactura Mínima calidad de agua

aceptable

Granulación Purificada

Recubrimiento de tabletas Purificada

Formulación previa a liofilización no estéril Purificada

Formulación previa a liofilización estéril API

Agua para limpieza de equipos recipientes y cierresTipo de producto para limpieza de

equipos, recipientes y cierres

Mínima calidad de agua aceptable

Intermediarios y PA Enjuague inicial Agua potable

PA Enjuague final Igual a la empleada en la manufactura

Productos no estériles

Enjuague inicial Agua potable

Enjuague final Agua purificada o de igual calidad a la empleada en la manufactura

Productos estériles Enjuague inicial Agua purificada

Productos estériles no parenterales

Enjuague inicial Agua purificada

Productos estériles parenterales

Enjuague final Agua para inyección

Clases de agua para uso

farmacéutico

Agua p

urificada

•La calidad mínima de la fuente de alimen-tación de agua para su producción es agua Potable•Usos: Excipiente en productos no parente-rales limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral•Purificación: Desioni-zación, destilación, intercambio iónico, ós-mosis inversa, filtra-ción entre otros

Agu

a para inyección

•Agua de alimentación: agua potable.•Debe cumplir con todos los requisitos químicos para el Agua Purificada y con una especificación de endotoxinas bacterianas (0,25 IU endotox/ mL).•Usos: excipiente en la producción de prepa-raciones parenterales y otras donde se debe controlar el contenido de endotoxinas, limpieza de equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral•Producción por destilación u ósmosis reversa como ultima etapa

Agua alt

amente purificada

*

•Agua de alimenta-ción: Agua potable•Uso: Preparación de Productos que requieren agua de alta calidad biológica*•Generada por ósmosis reversa doble, acoplada a otras técnicas como ultrafiltración y desionización

Especificaciones WPUsParámetro Agua

PurificadaAgua para inyección

Agua altamente purificada*

Conductividad < 1.3 μS/cm a 25°C

< 1.3 μS/cm a 25°C

1,3 S/cm 25 °C

pH 5.0 – 7.0 5.0 – 7.0 --

TOC < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb

Biocarga total < 10,000 CFU / 100 mL

< 10 CFU / 100 mL

< 10 CFU / 100 mL

Nivel de endotoxinas

N/A < 0.25 Endotoxin Units/mL

< 0,25 EU/ml**

Nivel de coliformes

0 / 100 mL 0 / 100 mL ---

Fuente de agua Agua potable que cumpla regulaciones de la EPA

Aguas envasadas con monografía

Tipo de agua Uso Descripción

Agua purificada estéril

Preparación de formas farmacéuticas no parenterales o algunas aplicaciones analíticas

Es agua purificada envasada y esterilizada

Agua estéril para inyección

preparaciones magistrales extemporáneas recetadas y como diluyente estéril para productos parenterales.

Es agua para inyección envasada y esterilizada. Envase monodosis no mayor a 1 L

Agua bacteriostática para inyección

Diluyente en la preparación de productos parenterales (multidosis)

Es agua para Inyección estéril a la que se le ha agregado uno o más conservantes antimicrobianos. Envase monodosis o multidosis no mayor a 30 mL

Agua estéril para irrigación

Aplicaciones que no requieran especificaciones de partículas

Agua para Inyección envasada y esterilizada en envases monodosis de tamaños superiores a 1 L

Agua Estéril para Inhalación

Uso en inhaladores y en lapreparación de soluciones para inhalación

Es Agua para Inyección envasada y esterilizada

Producción y distribución de Agua Purificada

Equipo de ósmosis reversa en dos etapas

Sistema de Agua Purificada USP

Producción y distribución de

agua para inyección (API)

Destilador de efecto múltiple

Sistema de Agua Para Inyección USP

PRETRATAMIENTO Conjunto de pasos que permiten la

remoción física de impurezas y el tratamiento químico. Estos incluyen:

1. Filtración primaria2. Filtros multimedia3. Coagulación o floculación4. Suavizamiento5. Remoción de cloro

Filtración Multimedia

Clasificados de acuerdo a los requerimientos del tratamiento y la calidad de agua de alimentación. Tamaño adecuado para

minimizar la caída de presión

Ventajas: Bajos costos de operación, medio durable

Desvantajas: puede generar crecimiento de m.o., solo remueve partículas grandes

entrada de agua bruta

« trampa en S para el desagüe

El agua se mantiene circulando

Al suavizador de agua y a la planta DI

Cartucho de filtro de 5 micrómetros

Filtro de carbón activado

bola de aerosol

tanque de escape

escape de aire para el drenaje

bomba centrífuga

Filtro de aire

Válvula operadapor el flujo

filtro de arena

Exceso de agua reciclada del desionizador

Esquema sistema de filtración

CoagulaciónEn este proceso, se le añade al agua bruta, sulfato de hierro o de aluminio, que forma elementos pegajosos uniendo a las partículas pequeñas. Este “flóculo” sedimenta por lo cual permite la eliminación de contaminantes coloidales

Suavizante de agua

zeolita suavizante de agua- Intercambia Ca y Mg por Na

drenaje

salmuera

tanque de sal y salmuera

válvula de desvío

entrada de agua "dura"

Remoción de cloro Se realiza mediante la adición de

bisulfito de sodio para retirar el cloro previo a la osmosis reversa

1ppm de cloro requiere 1.46 ppm de bisulfito de sodio y para asegurar la remoción completa se adiciona un 10% de exceso

TRATAMIENTO POSTERIOREl agua debe ser posteriormente purificada luego de la fase de pretratamiento

1. Filtración

2. Desinfección

3. Ósmosis Reversa o desionización

4. Destilación o ultrafiltración

Filtración Es necesaria la filtración para remover

partículas que pudieran haberse desprendido de los equipos de suavizamiento y otros equipos en etapas posteriores del flujo de agua, y microorganismos, los cuales tienden a explotar cualquier nicho ambiental.

Desinfección Se requieren sistemas

de distribución de agua sanitizados

Los agentes de desinfección usados comúnmente son el calor, la UV, el ozono, el cloro, y productos de peroxígeno Lampara UV

Osmosis reversa Proceso que emplea una

membrana semipermeable capaz de remover contaminantes orgánicos e inorgánicos disueltos en agua

El agua permea la membrana mientras ácidos, bases, coloides, bacterias y endotoxinas son rechazadas y concentradas en el agua de desecho.

agua sin tratar

Presión alta

Agua alimentada

bajo presión

ag

ua

re

ch

aza

da

Mem

bran

a S

emip

ermeab

le

ag

ua

pe

rme

ad

a

drenar o reciclar

Presión baja

aguapurificada

Osmosis reversa

Branch

Branch

Tanque de reservade la segunda etapa

Cartucho de filtro de 1 µm

Cartucho de OR de la segunda etapa

El filtrado de la primera etapa alimenta la OR de la segunda etapa con retorno del exceso al tanque de reserva de la 1a etapa.

Co

nce

ntr

ado

rec

haz

ado

de

la 1

a et

apa

Escape deaire a la cloaca

El agua rechazada de la segunda etapa regresa al tanque de reserva de la primera etapa

El agua de la OR de la segunda etapa cumple con los estándares de la Farmacopea

Salidas o almacenamiento

Agua proveniente del suavizador o del desionizador

El agua retorna al tanque de reserva de la primera etapa

Esquema de una OR típica en dos etapas

Bomba sanitaria

Cartucho de OR de la primera etapa

Bomba dealta presión

Tanque de reservade la primera etapa

DeionizaciónSe realiza a través de procesos de intercambio iónico que pueden ser de tres tipos: Intercambio iónico con

regeneración fuera del sitio

Intercambio iónico con regeneración en el sitio

Electro-deionización continua

Deionización

Columna catiónica Columna aniónica

Bomba sanitaria

Salidas o almacenamiento

Generador de

Ozono

Luz UV

HCl NaOH

Eluados a la planta de neutralización

Escape de aire al desagüe

Línea de drenaje

Agua proveniente del suavizador

El agua debe mantenerse recirculando

Esquema de un desionizador típico

12345

6

12345

6

Retorno al desionizador

Cartucho de filtro de 5 µm

Cartucho de filtro de 1 µm

Electrodeionización (CDI)Permite la desionización mediante el paso del agua de alimentación a través de resinas de intercambio iónico a las cuales se les aplica una corriente eléctrica Ventajas: No requiere

regeneración química, bajos costos de operación, sanitizable

Desventajas: Necesita un pretratamiento con osmosis reversa o deionización, inversión requerida relativamente alta

DestilaciónEste proceso permite reducir los niveles de solidos ionizados, suspendidos, orgánicos, ciertos gases, microorganismos y endotoxinas. Existen varios diseños de destiladores que permiten la obtención de agua que cumpla con especificaciones de API ó AP: - Destilador Efecto simple - Destilador Efecto múltiple- Destilador por termocompresión

Destilación de efecto multipleLa destilación de efecto múltiple da API y AP de mejor y más confiable calidad. El vapor es producido y condensado en columnas múltiples o “efectos”, con el condensado volviéndose progresivamente más puro, produciendo así API de alta calidad, a mejores condiciones energéticas

Destilación por Termocompresión

Se realiza una destilación a una presión ligeramente menor a la atmosféricaLa condensación del vapor se hace mediante compresión sin necesidad de refrigeraciónEs el sistema mas utilizado en la industria farmacéutica y permite la obtención de alrededor de grandes volúmenes de API.

UltrafiltraciónTécnica basada en la separación según el tamaño y la conformaciónNo retiene iones pero si sólidos de tamaño coloidal y contaminantes orgánicos como endotoxinasUltrafiltros: Membranas poliméricas, asimétricas con una capa delgada activa y una mas gruesa de soporteParámetros: Umbral de separación: Menor

peso molecular que puede ser retenido

Intervalo de eficacia: Intervalo de pesos moleculares que separa

Distribución y Almacenamiento

Consideraciones de diseño - Materiales

Compatibilidad y efecto de lixiviación Resistencia a la corrosión Acabado interno y facilidad de unión Diseño higiénico sanitario Documentación Materiales de construcción

Acero inoxidableAleación que contiene cromo, niquel y molibdenoGrupo Composició

n Propiedades

Ferrítico Cr:12-30%, Ni: 0-4%, Mo: 0-4%

Magnético, buena ductilidad, no endurece por tratamiento térmico. Usos: sustancias altamente oxidables , maquinaria, utensilios de cocina

Austenítico

Cr: 17-27, Ni: 8-35, Mo:0-6%.

Monomagnético, fácilmente soldable, buena ductilidad, no endurece por tratamiento térmico, resistente a la corrosión. Tipo L son los mas ampliamente usados

Superaustenítico

Incluye Ni, Cr, Mo Fe y Cu.

Creado para tener una mayor resistencia a la corrosión y condiciones ambientales mas severas.

Martensitico

Cr:11-18%, Ni:0-6%, Mo 0-2%.

Magnético, resistente a la oxidación, endurece por tratamiento térmico. Uso: poco en tuberías, usado en cubiertas, turbina de paletas entre otras

Duplex Ferrítico 40%, Austenítico 60%

Alta resistencia mecánica, buena ductilidad. Susceptible a la corrosión de la tubería y del sitio de soldadura.

Polipropileno (PP)

• Disponible como ho-mopolímero y copo-límero•El que es usado para distribución de agua se fabrica sin pigmentos•Soporta corrientes de efluentes sanitarios y corrosivos •Después del PVC es el plástico más resistente a solventes orgánicos

Fluoru

ro de

polivinilideno

(PVDF)

•Resistente a ácidos y bases inorgánicas, hidrocarburos aromáticos y alifáticos, halógenos, alcohol y solventes halogenados•Usado en sistemas de distribución de agua de alta pureza, drenajes, sistemas efluentes de químicos•Es el más costoso de los materiales plásticos para tuberías

Consideraciones de diseño del sistema de

distribución Cañerías con declive de manera que el agua

no se acumule y pueda drenar fácilmente Grifería y conexiones sanitarias Construidas de materiales apropiados tal

como acero inoxidable Circular el agua Incorporar válvulas de no retorno (VNR) Métodos de unión de las tuberías Acabado de la superficie

…Otros elementos de diseño a considerar Sistemas cerrados con recirculación continua a

1-2 (o más) metros lineales por segundo Filtros de ventilación hidrofóbicos Discos de ruptura si el tanque es calentado Desinfección en línea, por calentamiento

periódico, ozonización o UV Escapes de aire para drenajes Filtro de 0.2 micrómetros en línea para “pulir”

el agua en los sistemas de agua purificada Almacenamiento de API, la cual debe estar a

70oC o más, y preferiblemente por encima de 80oC.

Bombas con diseño y construcción sanitarios Abrazaderas y empacaduras vs conexiones a

rosca Intercambiadores de calor Los dispositivos de medida de nivel de brazo

lateral son inaceptables Uso de valvulas de diafragma

…Otros elementos de diseño a considerar

Esquema de un almacenamiento y distribución de agua típico

El agua debe

mantenerse circulando

Bola de aerosol

Cartucho de filtro de 1 µm

Escape de aire para drenaje

Salidas

Bomba sanitaria

Filtro de 0,2 µm opcional en línea

Luz UV

Agua alimentada desde el DI u OR

Intercambiador de calor

Generador de Ozono

Filtro hidrofóbico de aire y disco de

purga

Tanques de almacenamientoEl diseño y tamaño debe tener en cuenta Capacidad: Capacidad intermedia entre la tasa  de generación

de agua en un estado estacionario y la demanda potencialmente variable de los puntos de uso.

El equipo de tratamiento de agua debe ser capaz de operar continuamente por periodos significativos

La capacidad debe ser suficiente para proveer capacidad de reserva temporal para casos de fallas en el equipo de tratamiento de agua o incapacidad de producir agua debido al ciclo de sanitización o regeneración.

Tanques de almacenamiento

Consideraciones para el control de la contaminación. Se debe asegurar que el espacio de aire en el tanque

sea mojado efectivamente por un flujo de agua. Las boquillas dentro del tanque deben configurarse de

tal manera que eviten zonas donde se pueda albergar contaminación microbiológica.

Los filtros de venteo son empotrados a los tanques de almacenamiento a fin de permitir la fluctuación del nivel de líquido interno. Deben retener a las bacterias, ser hidrofóbicos y configurados idealmente para realizar las pruebas de integridad  in-situ

Las válvulas liberadoras de presión y otras válvulas de seguridad deben tener un diseño sanitario

OzonizaciónLa aplicación continua de ozono permite asegurar conteos microbiológicos bajos y la sanitización continua del sistema.El ozono puede destruir la mayoría de los microorganismos en solo segundos de contactoSe puede remover fácilmente a través de luz UV, eliminándose como oxígeno

O3

T.O.C. (Carbono orgánico total)

Cantidad de carbono unido a compuestos orgánicos en una muestra de agua

Las moléculas de carbono pueden ser introducidas desde la fuente de alimentación, los materiales del sistema de distribución y purificación y del crecimiento de biofilm en el sistema

Se mide mediante la atomización de la muestra en una cámara de combustión oxidando completamente las moléculas orgánicas a CO2

Los niveles de CO2 obtenidos se expresan como concentración de carbono

Control y Monitoreo

CONTROL DE FLUJO Bombeo de agua de alimentación para las unidades de

operación que lo requieran para medir la velocidad de flujo operación.

Bombeo de agua de alimentación a las unidades de ablandamiento o deionización para medir el flujo en operación, en retro lavado y en las etapas de regeneración.

Mínimo en dos de los tres flujos de un proceso de membrana, preferiblemente el agua de alimentación y de residuo, para establecer y verificar la operación del sistema.

En las unidades de osmosis inversa mide la velocidad de flujo de recuperación.

Equipos: Flujometros de engranajes principalmente. El movimiento del fluido a través de ellos se traduce a una medida de flujo.

CONTROL DE PRESIÓN Se deben colocar indicadores de presión con aislantes de

diagrama en el agua de alimentación y tras el bombeo del agua a los diferentes componentes.

Algunos componentes como las unidades de osmosis inversa o ultrafiltración pueden requerir de varios dispositivos de medición de presión. Ej: agua de alimentación, agua producida, residuo.

Tras cada una de las bombas ubicadas en el sistema de bombeo.

En el agua de alimentación y el agua producida antes de cualquier componente en el cual una caída de presión pueda ser critica por ejemplo un intercambiador de calor.

Generalmente se usan medidores sanitarios con diafragma interno

Equipo: Medidores de presión de diafragma, la deformación del diafragma se traduce en la medición de la presión.

CONTROL DE CONDUCTIVIDAD

Se debe hacer una medición en las etapas que involucren retiro de iones del agua:

Osmosis inversa Intercambio iónico Declorinación Electrodesionizacion Ultrafiltración Deionización

Equipo: Conductivimetro. La concentración de iones permite conducción eléctrica, La cual puede ser medida. Rango de flujo recomendado no menor a 20 L/min, rango de temperatura 0-100°C

CONTROL DE TEMPERATURA Sistemas de válvulas que alimentan los sistemas de osmosis

reversa Después del bombeo de aguas de alimentación de unidades

de operación donde el retorno es crítico, como filtros multimedia, para determinar la temperatura y viscosidad del agua.

En el agua de alimentación que es suministrada procesos que impliquen membranas como OR y ultrafiltración.

Tuberías de retorno de los sistemas de distribución de acero inoxidable

Tras el bombeo de Agua de alimentación y agua de suministro para varias aplicaciones como producción de vapor y condensado o suministro de agua de enfriamiento para verificar la remoción o el suministro de calor.

Tanques de almacenamiento.

Equipos : generalmente se utilizan sondas con termocuplas las cuales hacen una medición de temperatura rápida. La termocupla refleja la diferencia de temperaturas causada por la diferencia de potencial.

Sanitización

En los sistemas de agua, el control microbiano se logra principalmente mediante prácticas de higienización. Los sistemas se pueden higienizar empleando:

Métodos Térmicos Métodos Químicos Métodos Físicos

MÉTODOS TÉRMICOS Los enfoques térmicos para la higienización del sistema

incluyen la circulación periódica o continua de agua caliente y el uso de vapor.

Estas técnicas se limitan a los sistemas que sean compatibles con las altas temperaturas necesarias para lograr la esterilización, como el acero inoxidable y algunas formulaciones de polímeros. la circulación de agua caliente es eficaz para este fin, especialmente para el sistema de WFI.

Comúnmente se usan para este propósito temperaturas de al menos

80°C, pero una recirculación continua de agua a una temperatura de al

menos 65°C también se ha empleado eficazmente en sistemas de distribución.

MÉTODOS QUÍMICOS Se pueden emplear métodos químicos, depende

de su compatibilidad, en una amplia variedad de materiales de construcción. Estos métodos emplean agentes oxidantes como el hipoclorito, peróxido de hidrógeno, ozono, ácido peracético o combinaciones de estos, también se emplean agentes no oxidantes como amonio cuaternario, formaldehido y surfactantes aniónicos y no iónicos.

MÉTODOS FÍSICOS La luz UV a una longitud de onda de

254nm también se puede usar para “sanitizar” de manera continua el agua que circula en el sistema, esta inactiva un alto porcentaje (pero no el 100% de los microorganismos).

OTROS MÉTODOS CIP: En un sistema SIP / CIP, la

esterilización y / o limpieza toma su lugar in situ. En consecuencia, el resultado de la esterilización y / o limpieza se ve confirmada por los parámetros de proceso previamente validado, Se trata de una aplicación típica del concepto de validación.

VALIDACIÓN DE LA SANITIZACIÓN

Los pasos de higienización requieren validación para demostrar la capacidad de reducir y mantener la contaminación microbiana a niveles aceptables.

Validación de métodos térmicos Validación de métodos químicos Métodos de validación para la detección y

cuantificación de residuos del sanitizante o los productos de su degradación

Muestreo

CONSIDERACIONES Se deben tomar muestras en sitios

representativos dentro del sistema de procesamiento y distribución del agua.

La frecuencia del muestreo se debe establecer basándose en los datos de validación del sistema y debe cubrir las áreas críticas incluyendo los sitios de las operaciones unitarias.

El plan de muestreo debe tener en cuenta los atributos deseados del agua de la que se toma las muestras.

PAUTAS PARA MUESTREO• Procedimientos para operar el sistema

Programas de monitoreo de los atributos de calidad críticos y condiciones de funcionamiento Calendario para la desinfección periódica Mantenimiento preventivo de los componentes Control de cambios en el sistema mecánico y de funcionamiento a las condiciones

Operación, Seguimiento

y Control

•Las pruebas de punto de uso deben ser lo suficientes para demostrar conformidad tanto con los requerimientos químicos como con los microbiológicos. •Pruebas periódicas de punto de uso son requeridas para verificar la ubicación de la muestra en un solo ciclo.

Procedimientos

Operativos

•La frecuencia de muestreo, el requisito de evaluación de resultados de pruebas, y la necesidad de iniciar las acciones correctivas deben ser incluidos.

Programa de Monitoreo

PUNTOS DE MUESTREO

Validación del Sistema de Agua

En general, la validación de un sistema de

producción de agua se basa en la comprobación de tres aspectos:1. Ingeniería del diseño: verificar que el diseño

es adecuado para la calidad de agua requerida.2. Programas y procedimientos operacionales:

verificar que éstos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro.

3. Programas y procedimientos de mantenimiento: Verificar que éstos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro.

Existen tres fases a tener en cuenta a la hora de desarrollar la validación de un sistema de producción de agua en la industria farmacéutica:

1. Validación prospectiva2. Validación del sistema3. Cualificación del Mantenimiento o

Desempeño

Programa de Validación: Fases a Desarrollar

CALIFICACIÓN DEL DISEÑO Revisión que se hace al diseño para determinar

si hay conformidad con las expectativas operacionales y regulatorias, con las buenas practicas de manufactura y con la idoneidad para la finalidad prevista.

Definición de las especificaciones que debe tener el sistema.

Considerar aspectos relativos a: el usuario, el proceso, la seguridad, regulación.

Los requerimientos deben ser claros y verificables

CALIFICACIÓN DEL DISEÑO

Estudio de ingeniería en el que se determinan aspectos específicos del diseño, realizándose la descripción del sistema y de los equipos, así como las consideraciones sobre el modo de operar.

Definición de los requerimientos del proceso.

Especificaciones del agua según normativas vigentes.

Informe de la calificación del diseño, donde se confirmará la idoneidad del mismo para conseguir la calidad del agua requerida.

Si se detecta algún punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la siguiente fase.

Tuberías

oDispositivos de control de presión.oUniones sanitarias de tuberías o tuberías soldadas a tope.oCompatibilidad con el proceso de sanitización. oSusceptible de drenaje.oAdecuado para los ciclos de temperatura.oAusencia de contaminantes extractables.

Tanques de Almacenamiento

oResistencia a los sanitizantes químicos.oVerificar la capacidad según la necesidad.oRespiradero para evitar colapso.oFiltro hidrofobico y accesibilidad al mismo.oMecanismo para vigilar la integridad mecánica del tanque. oMecanismo para limpieza del tanque.

FiltrosoTamaño de poro. oMecanismo para medir el flujo y la presiónoFormación de canales en el medio filtrante

Unidades Desionizadoras y de

Ósmosis Inversa

•Prefiltros para garantizar integridad. •Resistencia a temperatura de operación.•Resistencia a sanitizantes.•Limpieza/ regeneración.•Evitar obstrucciones por particulas, moleculas o MO.

Carbón Activado •Tamaño de partícula•Formación de canales•Capacidad de adsorción

Lámparas UV•Ubicación•Dimensionadas según el flujo de agua.

Destiladores

•Drenaje.•Capacidad. •Dispositivo de control de conductividad para redireccionar agua que no cumpla con especificacion.

OzonizaciónVelocidad de producción

Calificación de Instalación Verificar las características de los equipos y de su instalación, en referencia a las

especificaciones técnicas, mediante la realización de una inspección física del diseño.

Debe contener la documentación completa de la instalación con las características técnicas detalladas de los principales equipos y componentes, materiales de construcción, lista de recambios, certificados de materiales y certificados de calibración de los instrumentos.

Informe de la calificación de la instalación .

En esta etapa se requieren verificaciones de electricidad, aire comprimido, vapor y alimentación de agua.

Verificación de procesos de control instrumentos de acuerdo a lo escrito en procedimientos y certificación de que cumple con los límites especificados de exactitud, precisión, y también de la selectividad o especificidad.

Verificar la documentación sobre el sistema y sus especificaciones

Protocolo de Calificación de

Instalación1. Pagina de aprobación

2. Tabla de contenido

3. Pagina de firmas

4. General

5. Proposito/alcance

6. Descripcion del sistema

7. Responsabilidades

8. Procedimientos de ejecución

9. Documentacion

10. Equipos de prueba

11. Inspeccion visual

12. Componentes del equipo

13. Resumen de reporte

Calificación Operacional Verificación de que los diferentes equipos y

componentes funcionan adecuadamente.

Se debe desafiar el sistema en condiciones operativas normales y en condiciones limite (verificación de alarmas).

Permite evaluar la pertinencia de los procedimientos operativos involucrados. (Operación, limpieza, mantenimiento preventivo).

En el protocolo de la calificación operacional se describirán los ensayos a realizar para comprobar la capacidad de operación de los componentes y equipos

Calificación Operacional Las muestras deben ser tomadas en puntos

representativos en el sistema de producción y distribucion.

Determinación de Variables de proceso (conductividad, ph, temperatura, presión, TOC)

Emisión de Reportes de Desempeño, basados en el Programa de Muestreos, cuyos resultados determinen que los parámetros de operación cumplen con la especificación.

Si no se encuentran desviaciones criticas se puede proceder a la calificación de desempeño.

Calificación de Desempeño

De acuerdo con la FDA, una vez los componentes del sistema de producción de agua han sido operacionalmente verificados en función de las especificaciones del proveedor y han sido comprobados, puede iniciarse la fase de Calificación de Desempeño.

El objetivo de esta fase es verificar la fiabilidad y consistencia del proceso de obtención de agua.

FASE I

• 2-4 semanas (mínimo 14 días)• Se determinarán los factores críticos

operacionales y se desarrollarán los programas y procedimientos de limpieza y sanitización.

FASE II •2-4 semanas (30 días)•demostrar que el sistema producirá el agua de la calidad deseada cuando se opere de acuerdo con los POES

FASE III •1 año tras haber completado fase II•está diseñada para demostrar que cuando el sistema está operando con los POES después de un largo período de tiempo, se producirá de forma consistente un agua de la calidad deseada.

Calificación de Desempeño Fase I

Realizar las pruebas químicas o microbiológicas de acuerdo con un plan definido.

Muestrear el ingreso de suministro de agua diariamente para verificar su calidad.

Muestrear después de cada fase del proceso de purificación, diariamente.

Muestrear en cada punto de uso y otros puntos de muestreo definidos,

diariamente.

Desarrollar rangos apropiados de operación.

Demostrar la producción y entrega del agua procesada en la cantidad y calidad

requerida.

Usar y perfeccionar los procedimientos de operación estándar (SOPs, por sus

siglas en inglés) de operación, mantenimiento, sanitización e identificación de

problemas.

Verificar alertas provisionales y niveles de acción.

Calificación de Desempeño Fase II

Después de completar la fase I

El esquema de muestreo debe ser generalmente el mismo que en fase I

El agua puede ser utilizada para la manufactura en esta fase

Se debe demostrar operación consistente en los rangos establecidos

Demostrar producción y distribución consistente y constante en la cantidad y calidad apropiada cuando el sistema opera de acuerdo con los POES

Calificación de Desempeño Fase III

El agua se puede utilizar para la manufactura Se debe demostrar el desempeño confiable

de forma extendida. Asegurar que las variaciones que se puedan

presentar hayan sido evaluadas. La ubicación delas muestras, la frecuencia de

muestreo y evaluación debe ser reducida. Después de haber completado la fase 3 de

calificación se debe establecer un plan de rutina basado en los resultados obtenidos.

MONITOREO Consiste en la revisión de rutina de los sistemas de

tratamiento de agua con respecto al ciclo validado, muestreo de rutina y mantenimiento de los equipos.

1. Plan de control rutinario químico y microbiológico.2. Seguimiento y control de los diferentes programas y

procedimientos establecidos durante las fases anteriores de la validación.

3. Control de incidencias (en relación a averías y alarmas así como a desviaciones de calidad del agua).

4. Control de cambios de la instalación (regulando cuales han de ser validados).

BIBLIOGRAFÍA United States Pharmacopeia Convention. USP 30. NF 25. The United States

Pharmacopeia. The National Formulary. Rockville: 2007. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for

Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. Londres, 2001.

World Health Organization. Quality assurance of pharmaceuticals: A compendium of guidelines and related materials. 2da Ed. World Health Organization Suiza, 2007.

Frankel M. Facility Piping Systems Handbook. 3ra Ed. McGraw Hill. Nueva York 2010; Cap.

Organización Mundial de la Salud. Módulos Complementarios de la Capacitación sobre Buenas Prácticas de Manufactura. Agua para uso farmacéutico. [En línea]. Consultada el 31 de marzo de 2011. Disponible en URL: www.ops-oms.org/Spanish/AD/THS/EV/bpm-Agua02.ppt

Signore AA, Jacobs T. Good Design Practices for GMP Pharmaceutical Facilities. 1ra Ed. Taylor and Francis Group. Nueva York, 2005; Cap. 6.

Osmonics. Pure Water Handbook. 2da Ed. Osmonics, USA 1997; Cap 5. I. Lerín, R. Salazar. Validación de Sistemas de Tratamiento de Agua en la Industria

Farmacéutica. Tecnología Industrial. 80-84.