Adrenocorticosteroides y Antagonistas Adrenocorticales · enf. respiratorias, LES y otras...

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Adrenocorticosteroides

y

Antagonistas Adrenocorticales

2012

Adrenocorticoesteroides

Son moléculas esteroides producidas y

liberadas por la corteza suprarrenal

Diagnostico y tratamiento

La secreción esta controlada por la liberación

hipofisaria de corticotroprina (ACTH)

HOH

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Numeración

2

Grupos funcionales esenciales y que delinean la actividad aldosterona o cortisol:

1. doble enlace en 4

2. C3 cetona

3. C20 cetona

Biosintesis de Glucocorticoides y Mineralocorticoides

Relaciones estructura/actividad

• Grupos funcionales esenciales

para actividad glucocorticoide:

1. C21 hidroxil

2. C11 cetona o hidroxil

Sitios (numerados) de la estructura básica glucocorticoide

(hidrocortisona) que son modificados químicamente para producir

los agentes terapéuticos comunes- los grupos químicos

adicionados están en negrilla .

• Cortisona: grupo = 0 en posición 11.

• Fluorohidrocortisona es hidrocortisona

con un 9- fluoruro.

• Prednisolona es hidrocortisona con un

doble enlace en posicion 1,2.

• Prednisona es cortisona con un doble

enlace en posición 1,2.

• Metilprednisolona es prednisolona con

un grupo 6 metil.

• Dexametasona es prednisolona con un grupo 16- metil.

• Betametasona es prednisolona con un

grupo 16- metil.

Glucocorticoides y Mineralcorticoides

Relaciones estructura/actividad

In vivo, C11 cetona es reducida a grupo - hidroxil. (Esta es la

razón de porqué la cortisona es activa como agente

antiinflamatorio).

• Para glucocorticoides, el grupo C17 -hidroxil aumenta la

actividad, pero no es esencial. P. Ej., corticosterona es

activa pero carece de un grupo C17 hidroxil.

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Análogos esteroides con actividad antiinflamatoria

Agregar fluor to C9.

9- -fluorocortisol : 10 X mas actividad que cortisol. Pero 125 veces la actividad mineralcorticoide se pierde considerable especificidad ! Agregar doble enlace en C1.

Prednisolona (1,2-dehidrocortisol) - prednisona (1,2-dehidrocortisona):

5 X compuesto madre, cortisol y cortisona respectivamente. No cambio en actividad mineralocorticoide

Agregar un grupo C16 metil.

Ya sea a la cara o , actividad

glucocorticoide y actividad

mineralocorticoide para una

selectividad en general aumentada.

Adrenocorticoesteroides

Clasificación

Glucocorticoides

Cortisol

Mineralcorticoides

Aldosterona

Los que tienen actividad andrógena o

estrógeno

Dehidroepiandrosterona en su forma

sulfatada (DHEAS)

Glucocorticoides naturales - (cortisol)

Llamado también hidrocortisona

Efectos fisiológicos

Regulación del metabolismo intermedio

Función cardiovascular

Crecimiento e inmunidad

Sistema nervioso central regula su síntesis y secrecion

El cual es muy sensible a retroalimentación negativa por el cortisol circulante y glucocorticoides exógenos

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Glucocorticoides naturales - (cortisol)

El cortisol se sintetiza a partir del colesterol

Se secretan 10 a 20mg de cortisol

Velocidad de secreción sigue un ritmo

circadiano, regido por pulsos irregulares de

ACTH

Que alcanza su máximo en las 1as. horas de la

mañana y después de los alimentos

Glucocorticoides naturales

90% se fija a la globulina fijadora de cortisol (CBG)

5-10% queda libre

> 30 µg/ dL CBG se satura y aumenta la concentración de cortisol libre

La vida media del cortisol es de 60 a 90 min

Esta puede aumentar cuando se administra hidrocortisona

1/3 de cortisol se excreta en la orina

Se conjugan con ac. Glucoronico o con sulfato


Mecanismos de acción

Efectos mediados por receptores de

glucocorticoides ampliamente distribuidos

Ingresa a la célula y se une al receptor

induciendo cambios conformacionales

El complejo ligando receptor unido se

transporta hacia el núcleo donde interactúa

con DNA y proteínas nucleares

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Mecanismos de acción

Se han identificado dos genes para el receptor de glucocorticoides

Codifica al clásico receptor gluocorticoide

Codifica al receptor mineralocorticoide

Los glucocorticoides afectan la secreción de varias hormonas

Por medio de la alteracion de los niveles de AMPc y cambios en la polimerizacion dinámica de la actina

Efectos fisiológicos

Influyen en la función de la mayoría de las

células en el cuerpo

Efectos metabólicos en la secreción o

administración se deben a las acciones

directas de estas hormonas en la célula

efectos importantes son resultado de las

respuestas homeostáticas ocasionadas por la

insulina y el glucagon

Efectos permisivos: en su ausencia muchas

funciones se vuelven deficientes


Efectos metabólicos

Tienen importantes efectos sobre carbohidratos, proteínas y metabolismo de los lípidos

Estimulan la gluconeogénesis

Se requieren para la síntesis de glucógeno en ayuno

Aumentan los valores de glucosa

Estimulan la liberación de insulina e inhiben la captura de glucosa por las células musculares

Estimulan la lipólisis

La creciente secreción de insulina estimula la lipogénesis


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Efectos catabólicos

Poseen efectos catabólicos en:

Tejido linfoide y conjuntivo

Músculo

Lípidos

Piel

Las cantidades suprafisiologicas de glucocorticoides originan disminución en la masa muscular y debilidad

Causa de osteoporosis en el síndrome de Cushing

En niños, reducen el crecimiento


Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores

Reducen en gran medida las manifestaciones de la inflamación

Después de una dosis de glucocorticoides de acción corta, la concentración de neutrófilos se incrementa

mientras que la de eosinofilos y basofilos disminuye

El aumento de los neutrófilos se debe al incremento de flujo de entrada a la sangre a partir de la medula ósea

Y a una menor migración a partir de los vasos sanguíneos

Reducen la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas


Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores

Pueden reducir la expresión de

ciclooxigenasa 2

Generan vasoconstricción cuando se aplican

directamente a la piel

Con grandes dosis se disminuye la producción

de anticuerpos


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Otros efectos

La insuficiencia suprarrenal ocasiona un retardo notable del ritmo α y se relaciona con depresión psiquíatrica

Cantidades aumentadas producen trastornos de conducta en humanos

Grandes dosis pueden incrementar la presión intracraneal

Los glucocorticoides administrados de forma crónica suprimen la liberación hipofisiaria de ACTH, GH, TSH y LH

Grandes dosis se relacionan con el desarrollo de ulceras pépticas


Otros efectos

Promueven la redistribución de la grasa corporal

Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la absorción del calcio

Incrementan la cantidad de plaquetas y eritrocitos

En ausencia de cantidades fisiológicas de cortisol, se deteriora la función renal

Aumenta la secreción de vasopresina

Desarrolla la incapacidad para excretar una carga de agua de manera normal

Efecto importante sobre el desarrollo de los pulmones fetales


Absorción rápida y completa por vía oral

Sus acciones son similares a las del cortisol,

se fijan a las proteínas intracelulares

específicas y originan los mismos efectos

Tienen diferentes proporciones de potencia

glucocorticoide y mineralocorticoide


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Combinaciones de modificaciones que optimizan la actividad

antiinflamatoria

Ninguno tiene actividad mineralocorticoide.

Triamcinolona (un hidroxil en vez de un grupo metil)

duración de acción < que beta y dexametasona. Potencia =

Betametasona: 25 veces

actividad de cortisol.

Dexametasona: 30 veces

Drogas de prescripción

Acetato de Cortisona): manejo de insuficiencia adrenocortical.

Accion: inflamación por supresión de la migración de PMN y reversión de la

permeabilidad capilar aumentada.

Glucocorticoides de acción corta

• Hidrocortisona - Cortisol manejo de insuficiencia adrenocortical,

alivio de inflamación en dermatosis corticoide-sensibles, y tto. adjunto

de colitis ulcerativa.

Accion Intermedia

Prednisona : Indicación:

Tto. de insuficiencia adrenocortical ,

hipercalcemia, desórdenes reumáticos y de

colágeno; enf. dermatológica, ocular,

respiratoria, gastrointestinal y neoplásica;

trasplante de órgano, etc. No disponible en

inyección - se debe usar prednisolona para

inyección!

Prednisolona : Tto. de conjuntivitis

palpebral y bulbar, lesiones

corneales químicas, por radiación,

quemaduras térmicas o penetración

por cuerpo extraño; desórdenes

endocrinos, reumáticos, enf. del

colágeno, enf. dermatológicas,

estados alérgicos, enf.

respiratorias, desórdenes

hematológicos, neoplasias y enf.

gastrointestinales. Recomendada

para personas con enfermedad

hepática incapaces de activar

prednisona!. Se puede dar i.v.

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Triamcinolona: Indicada por inhalación para control de asma bronquial

y condiciones broncoespásticas relacionadas; sistémicamente para

insuficiencia adrenocortical, desórdenes reumáticos, estados alérgicos,

enf. respiratorias, LES y otras enfermedades que requieran efectos

antiinflamatorios e inmunosupresores.

Metilprednisolona: Indicación primaria como agente antiinflamatorio e

inmunosupresor.

Acción Intermedia

Dexametasona: Sistémica y localmente para inflamación crónica, y enf.

alérgicas, hematológicas, neoplásicas y enf. autoinmunes; puede usarse

para manejo de edema cerebral, “shock” séptico, y como herramienta de

Dx. o como antiemético.

Acción Prolongada

• Betametasona: Indicado para dermatosis tales como dermatitis seborreica o atópica, neurodermatitis, prurito anogenital, psoriasis, y en la fase inflamatoria de la xerosis.

Efectos celulares de los corticoides

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Modelo clásico de de acción de los corticoides

Insuficiencia suprarrenal Crónica (enfermedad de Addison)

Se caracteriza por:

hiperpigmetación

debilidad

fatiga

perdida de peso

hipotensión

incapacidad para mantener la concentración sanguínea de glucosa en el ayuno

Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función

suprarrenal alterada

Insuficiencia suprarrenal (Cont.)

Crónica (enfermedad de Addison)

estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos

puede ocasionar I.S. aguda con choque

circulatorio y muerte

I.S. primaria deben administrarse de 20 a 30 mg

hidrocortisona al día + una hormona que retenga

sal (fludrocortisona)



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Insuficiencia suprarrenal

Aguda

Debe tratarse de inmediato de la siguiente manera:

Corregir las anormalidades hídricas y electrolíticas

Grandes cantidades de hidrocortisona parenteral

100mg de succinato sodico de hidrocortisona o

fosfato IV, q8h hasta que se estabilice el paciente

Luego, bajar lo dosis gradualmente, manteniéndola

por 5 días

Reanudar la administración de la hormona

retenedora de sal cuando la dosis de hidrocortisona

sea de 50 mg/día



Hipofunción e hiperfunción adrenocortical

Hiperplasia suprarrenal congénita

Se caracteriza por defectos específicos en la

síntesis de cortisol




Síndrome de Cushing

Suele ser resultado de de hiperplasia

suprarrenal bilateral secundaria a un

adenoma hipofisario suprarrenal secretor

de ACTH.

Hipersecreción de glucocorticoides

Cara pletórica redonda y tronco obeso



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Síndrome de Cushing

Puede haber perdida de proteínas lo cual

puede conducir a:

Desgaste muscular

adelgazamiento de piel

estrías púrpura

lesiones fáciles

cicatrización deficiente y osteoporosis

Trastornos graves:

Trastornos mentales

hipertensión y diabetes




Aldosteronismo

Primario: suele originarse por producción excesiva

de aldosterona a partir de un adenoma suprarrenal,

secreción anormal por glándulas hiperplásicas o por

un tumor maligno

Hipertensión, debilidad, tetania debido a la perdida

renal de potasio la cual ocasiona hipopotasemia,

alcalosis e hipernatremia




Aldosteronismo

En hiperaldosteronismo 2ario: valores

bajos de actividad de renina

plasmática y angiotensina II

Tratamiento con espironolactona

produce buenos resultados



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Farmacología Clínica

Diagnostico y tratamiento de la función


Uso de glucocorticoides para fines diagnósticos

En enfermedad de Cushing se reduce la [ ] de hormona en un 50%

En individuos no suprimidos y ACTH baja, estamos en presencia de un tumor suprarrenal productor de cortisol

En individuos no suprimidos y ACTH elevada, estamos en presencia de un tumor ectópico productor de ACTH

Corticosteroides y estimulación de la

maduración pulmonar en los fetos La maduración pulmonar del feto se regula por la

secreción fetal de cortisol

Grandes dosis de glucocorticoides reduce la incidencia del síndrome de insuficiencia respiratoria en los lactantes que nacen prematuros

Cuando el parto se anticipa unas 34 semanas se administra una dosis inicial de 12 mg de betametasona intramuscular seguido de una dosis de 12 mg a las 18 a 24 horas.

La betametasona tiene mayor transferencia al feto


Corticosteroides y padecimientos no

suprarrenales

Se utilizan en trastornos no suprarrenales para

suprimir la inflamación y las respuestas

inmunitarias

Ej.: Ptes cuyo padecimiento es causado por la

respuesta inmunitaria


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Toxicidad

Efectos Adversos

Los efectos adversos ocurren con tratamiento a largo

plazo y no a corto plazo

Tratamiento a largo plazo puede ocasionar Síndrome

de Cushing iatrógeno

Después de algunos días de tx puede observarse

hipomanía, insomnio y úlcera péptica aguda

Complicaciones (efectos adversos) Úlceras pépticas, enmascaramiento de

infecciones bacterianas y micóticas, y psicosis aguda o hipomanía

Cataratas subcapsulares posteriores, aumentan la presión intraocular e inducen glaucoma, además de aumentar presión intracraneal benigna

Retención de Na y líquido y depleción de K

Px con cardiopatías la perdida de sodio puede originar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Toxicidad

Contraindicaciones y precauciones

Hiperglucemia, glucosuria, retención de sodio con edema o hipertensión, hipopotasemia, ulcera péptica, osteoporosis e infecciones ocultas.

Estos fármacos se deben utilizar con precaución en individuos con úlcera péptica, cardiopatía e hipertensión con Isuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC), infecciones, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma o infección por herpes simple.

Toxicidad

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Mineralocorticoides (Aldosterona,

desoxicorticosterona y fludrocortisona)

Aldosterona Es la mas importante de este grupo

Se sintetiza en la zona glomerular de la corteza suprarrenal

ACTH estimula moderadamente su liberación pero solo por unos cuantos días en individuos normales

Otros factores regulan y mantienen la secreción de la aldosterona, ya que solo disminuye a la mitad de la velocidad normal, luego de hipofisectomía y de una eliminación completa de ACTH

Aldosterona (CONT.)

Efectos Fisiológicos y Farmacológicos

Induce la resorción de Na por los túbulos

renales dístales

Aumentan la resorción de Na en las glándulas

sudoríparas y salivales y mucosa

gastrointestinal

Aldosterona (CONT.)

Efectos Fisiológicos y Farmacológicos

Concentraciones elevadas producidas por

tumores o por sobredosificación con otros

mineralocorticoides ocasionan hipernatremia,

hipopotasemia, alcalosis metabólica, volumen

plasmático aumentado e hipertensión.

Los mineralocorticoides actúan por fijación a

sus receptores en el citoplasma de células

blanco, en especial células principales de

túbulos colectores.

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Aldosterona (CONT.)

Metabolismo

Se secretan 100-200µg/día

Vida media 15-20 min.

No se fija firme a proteínas séricas

Metabolismo similar al del cortisol cerca de

50µg/24 horas apareciendo en el orina como

tetrahidroaldosterona conjugada

Fludrocortisona

Es sintético

Es la hormona retenedora de sal mas usada

Tiene acción glucorticoide y mineralocorticoide pero se utiliza con mayor frecuencia como mineralocorticoide

Dosis de 0.1 mg de 2 a 7 veces a la semana tienen un acción potente retenedora de sal

Se usan para tratar la insuficiencia adrenocortical relacionada con deficiencia mineralocorticoide

Andrógenos suprarrenales

La corteza suprarrenal secreta grandes

cantidades dehidroepiandrosterona (DHEA) y

cifras mas pequeñas de androstenediona y

testosterona

Dehidroepiandrosterona (DHEA)

Androstenediona

Testosterona

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Antagonistas de los Fármacos

Adrenocorticales

Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los

glucocorticoides

Metirapona

Es un inhibidor relativamente selectivo de la

síntesis de esteroides

Inhibe la 11-hidroxilación, interfiriendo con la

síntesis de cortisol y de corticosterona


glucocorticoides

Aminoglutemina

Bloquea la conversión del colesterol a

pregnenolona y reduce la síntesis de todos los

esteroides hormonalmente activos


Adrenocorticales


glucocorticoides

Aminoglutemina (CONT.)

Usos

Antiguamente se usaba en conjunto con

dexametasona o hidrocortisona para reducir o

eliminar la producción de estrógenos en

pacientes con carcinoma de mama.

En conjunto con metirapona o ketoconazol para

reducir la secreción de esteroides en pacientes

con síndrome de Cushing debido a cáncer

adrenocortical


Adrenocorticales

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Glucocorticoides

Ketoconazol

Antimicótico derivado del imidazol

Es un inhibidor potente mas que un inhibidor no selectivo de la síntesis de esteroides suprarrenales y gonadales

Inhibe la fragmentacion de las cadenas colaterales del colesterol y a las enzimas P450c17, C17, 20-liasa, 3--hidroesteroide, deshidrogenasa y P450c11 que se requieren para la síntesis de la hormona esteroidea.


Adrenocorticales


glucocorticoides

Ketoconazol (CONT.)

Se ha usado para la terapeutica de pacientes con

síndrome de Cushing de diversas etiologias.

Dosis de 200 a 1200 mg/dia han reducido las

concentraciones de hormona y han generado

mejoria clinica impresionante en algunos sujetos.


Adrenocorticales


glucocorticoides

Mifepristona (RU 486)

Tiene fuerte actividad antiprogestina

Inicialmente se uso como un anticonceptivo

antigestacion

Dosis altas ejercen actividad antiglucocorticoide

por bloqueo del receptor glucocorticoide

Vida media 20 horas


Adrenocorticales

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Inhibidores de la síntesis y antagonistas de

los glucocorticoides

Mifepristona (RU 486) (CONT.)

Ocasiona resistencia glucocorticoide

generalizada

Actualmente solo se recomienda para pacientes

inoperables con secrecion ectopica de ACTH o

carcinoma suprarrenal que fallaron a otras

medidas terapeuticas


Adrenocorticales


glucocorticoides

Mitotano

Tiene propiedades adrenolíticas en perros y menor

grado en personas.

Ha sido retirado de los EUA por sus efectos tóxicos


Adrenocorticales


glucocorticoides

Trilostano

Es un inhibidor de la 3--hidroesteroide

deshidrogenasa

Interfiere con la síntesis de hormonas

adrenales y gonadales y es comparable a la

aminoglutetimina


Adrenocorticales

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Antagonistas Mineralocorticoides

Compiten con la aldosterona por los sitios de fijación

y disminuyen su efecto periféricamente

Espironolactona

7--acetiltioespironolactona

se usa en el tratamiento del

hiperaldosteronismo primario en dosis de 50 a

100 mg/día.

Esplerenona

Antagonista de aldosterona nuevo el cual se

encuentra bajo estudios clínicos avanzados

Drospirenoma

Es una progestina

Es un anticonceptivo oral reciente

Además antagoniza los efectos de la aldosterona

Antagonistas Mineralocorticoides

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