Actualización en Hepatitis B Manejo de la resistencia de

drogas antivirales

Dr. Ezequiel Ridruejo.-Centro de Educación Médica e Investigaciones

Clínicas Norberto Quirno “CEMIC” -Hospital Universitario Austral

21º Reunión Anual de Unidades Centinela 15 de Octubre de 2012

Manejo de la resistencia de drogas antivirales

• Definición

• Situación

• Prevención

• Recomendaciones de Tratamiento

– LAM-R

– AVD-R

– ETV-R

Objetivos de Tratamiento de la Hepatitis B

• Prevención de las complicaciones clínicas a largo plazo (ej, cirrosis, HCC, muerte) supresión duradera del HBV DNA

• Remisión de la enfermedad hepática

• Objetivo primario del tratamiento– Reducción sostenida del HBV DNA a niveles bajos o indetectable

• Objetivos secundarios del tratamiento– Disminución o normalización de ALT

– Pérdida o seroconversión HBeAg

– Pérdida o seroconversión HBsAg

– Mejoría de la histología hepática

Definiciones de Resistencia Antiviral a NUC

Término Definición

BreakthroughVirológico

↑ HBV DNA por 1 log10 (10-veces) por encima del nadir luego de alcanzar respuesta virológica , con tto continuo

Rebote Virológico

↑ HBV DNA a > 20,000 IU/mL o encima de niveles pre-tto luego de alcanzar respuesta virológica , con tto continuo

BreakthroughBioquímico

↑ ALT por encima del LSN luego de alcanzar normalización, con tto continuo

Resistencia Genotípica

Detección de mutaciones en estudios in vitro que confieren resistencia al NUC administrado

Resistencia Fenotípica

Confirmación in vitro que la mutación detectada disminuye la susceptibilidad (demostrada por un aumento en las concentraciones inhibitorias) al NUC administrado

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Manifestaciones de Resistencia Antiviral

ReboteVirológico

BreakthroughVirológico

Resistencia Genotípica

Flare deHepatitis

BreakthroughBioquímicoLSN

HBV

DN

A (lo

g 10 U

I/m

L)AL

T (U

/L)

Años

8

6

4

2

0-1 0 1 2 3

Consecuencias de Resistencia Antiviral en Hepatitis B Crónica

Resultado Descripción

Virológico Reducción tasas de seroconversión HBeAg[1]

Breakthrough virológico y el rebote[2]

Bioquímico Breakthrough bioquímico [2]

Histológico Progresión histológica de la enfermedad [2,3]

Clínica Flare hepatitis y descompensación [4,5]

Recurrencia post trasplante [6]

Salud Publica Desarrollo poblacion HBV multi-resistente Transmisión de HBV resistente [7]

Alteración en HBsAg, potencial fallo de vacuna [8]

1. Leung NW, et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag JL, et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen MF, et al.

J Hepatol. 2003;39:850-855. 5. Nafa S, et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088. 6. Mutimer D, et al. Gut. 2000;46:107-113. 7. Thibault V, et al. AIDS. 2002;16:131-133.

8. Torresi J, et al. Virology. 2002;293:305-313.

Prevención y Monitoreo de la Resistencia

Prevención

Evitar tratamiento innecesario

Usar antiviral potente que tenga baja tasa de resistencia

Cambiar a otro tratamiento en los pacientes que no tengan respuesta primaria

Monitoreo

Control HBV DNA (PCR) cada 3-6 meses durante el tratamiento

Controlar la compliance con la medicación en pacientes breakthrough virológico

¿Confirmar la resistencia antiviral con análisis genotípico?

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Interferón alfa-2b

Lamivudina

Adefovir

Peg-Interferón alfa-2a/b

Telbivudina

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

Evolución del Tratamiento HBV

Peg-Interferón alfa-2a/b

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

Primera elección de Tratamiento HBV 2012

Análogos Nucleós(t)idos (NUC) Peg-Interferón

Eficacia(potencia)

Barrera a la resistencia

(durabilidad)

Seguridad & tolerancia

Seguridad & tolerancia

Eficacia(potencia)

Duración finita

Primera elección de Tratamiento HBV 2012

Lamivudina

Adefovir Telbivudina

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

Herencia del Tratamiento HBVResistencia a NUC

0%0% 0%

24%24% 49%49% 67%67%38%38%

0%0% 3%3% 11%11% 18%18%

70%70%

4%4% 17%17%

29%29%

0.2% 1.2% 1.2% 0.5% 1.2% 1.2%

Año 3 Año 4Año 2Año 1 Año 5 Año 6

LAM

ETVLdT

ADV

TDF

EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 2009. Abstract 483.

No son trials head-to-head; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trials

Tasa de Resistencia con Agentes Orales en Pacientes Naïve

Generación De Drogas

1era

2da

3era

Tasa de Resistencia con Agentes Orales en Pacientes Naïve

70

29

17

1.2 00

20

40

60

80

100

Lamivudina[1] Adefovir[1] Telbivudina*[1] Entecavir[1] Tenofovir[2]

Tasa

Acu

mul

ada

de R

esis

tenc

ia (

%)

1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.

*Telbivudina: tasa determinada a Año 2.

845 aa

Proteina Terminal Spacer Pol/RT RNasaH

A B C ED

YMDDF_V_LLAQ

I(G) II(F)

Allen MI, et al. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi X, et al. EASL 2004. Abstract 57. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Telbivudine [package insert].

Locarnini S. IDRW 2006. Abstract P2. Qi X, et al. Antivir Ther. 2007;12:355-362. van Bommel F,et al. AASLD 2007. Abstract 960.

rtM204V/IResistencia LAM rtA18IT/V

rtA181T/V rtN236TResistencia ADV/TDF*rtM204V

rtS202G/C/I

rtM250I/VrtT184S/A/I/L/G/C/M

Resistencia ETV rtL180M

rtM204IResistencia LdT rtA181T/V

1 183 349 (rt1) 692 (rt344)

rtI169T

*Basado en datos in vitro y en cambio de tratamiento luego de aparición de resistencia genotípica a ADV.

Mutaciones Resistencia Primaria HBV

Barrera Genética

• El numero de sustituciones necesarias para desarrollar resistencia antiviral primaria a drogas– LAM/LdT: rtM204I– ADV: rtN236T

• ETV: se necesitan por lo menos 2 mutaciones:– rtL180M + rtM204V + un de– rtT184 o rtS202 o rtM250

¿Qué Determina Tasa de Resistencia? Potencia vs Barrera Genética

• Potencia es solo una parte de la ecuación• LAM y LdT son potentes con baja barrera

genética y altas tasas de resistencia• ETV y TDF son potentes con alta barrera genética

y bajas tasas de resistencia• ADV es menos potente pero con alta barrera

genética y bajas tasas de resistencia• Barrera genética es probablemente tan

importante como la potencia

Tratamiento HBV 2012

Potencia Antiviral Relativa

20081998 2002 2005 2006

+ ++ ++++ +++ ++++

ADV LdTETV TDFLAM

Barrera Genética *

1 1 3 1 ?

*Numero de mutaciones necesarias para resistencia antiviral primaria a drogas.

Manejo de HBV Resistente: 2009

Tratamiento Estrategia

Resistente a Lamivudina Agregar adefovir o tenofovir Suspender lamivudina y cambiar a tenofovir/emtricitabina*

Resistente a Adefovir Agregar lamivudina†

Suspender adefovir y cambiar a tenofovir/emtricitabina* Cambiar a/o agregar entecavir*†

Resistente a Entecavir Cambiar a tenofovir o tenofovir/emtricitabina*

Resistente a Telbivudina‡ Agregar adefovir o tenofovir Suspender telbivudina y cambiar a tenofovir/emtricitabina

Resistente a Tenofovir§ Puede agregar entecavir, telbivudina, lamivudina, o emtricitabina

*En coinfectados HIV; poca experiencia en no HIV. †Durabilidad de la supresión viral, especialmente en pacientes con resistencia a lamivudina previa. ‡Sin datos clínicos disponibles. §No evaluado en las guías AASLD; EASL 2009 recomienda análisis genotípico y fenotípico para establecer perfil de resistencia cruzado.

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242.

Manejo de HBV Resistente: 2012

Tratamiento Estrategia

Resistente a Lamivudina Agregar adefovir o tenofovir Suspender lamivudina y cambiar a tenofovir/emtricitabina*

Resistente a Adefovir Agregar lamivudina†

Suspender adefovir y cambiar a tenofovir/emtricitabina* Cambiar a/o agregar entecavir*†

Resistente a Entecavir Cambiar a tenofovir o tenofovir/emtricitabina*

Resistente a Telbivudina‡ Agregar adefovir o tenofovir Suspender telbivudina y cambiar a tenofovir/emtricitabina

Resistente a Tenofovir§ Puede agregar entecavir, telbivudina, lamivudina, o emtricitabina

*En coinfectados HIV; poca experiencia en no HIV. †Durabilidad de la supresión viral, especialmente en pacientes con resistencia a lamivudina previa. ‡Sin datos clínicos disponibles. §No evaluado en las guías AASLD; EASL 2012 recomienda análisis genotípico y fenotípico para establecer perfil de resistencia cruzado.

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. EASL. J Hepatol. 2012;55:167-85.

TDF en Pacientes tratados con NUC: HBV DNA no detectable* a 12 Meses

Sin breakthrough virologico durante el periodo de follow-up, independiente de la presencia de ADV-R al inicio de TDF

HBV

DN

A no

det

ecta

ble*

a 1

2 M

eses

, %

P =.001

P = NS P = NS

01020304050607080

10090

Todos HBeAgpositivo

HBeAgnegativo

HBV Wild-type

MutacionesYMDD

ADV-r No ADV-r

8573

92100

92

30

90

n = 101 85 26 42 36 81 20

* HBV DNA < 400 copias/mL (< 69 UI/mL)

Van Bommel F, et al. Hepatology 2010;51:73–80.

TDF o TDV/FTC en HBV ADV-R

Berg T, et al. Gastroenterology. 2010;139:1207-1217.

66

81

69

81

0

20

40

60

80

100

Semana 24 Semana 48 (ITT)

Tenofovir (n = 52) Emtricitabina/tenofovir (n = 53)

HBV

DN

A <

400

copi

as/m

L (%

)

TDF o TDV/FTC en HBV ADV-R• Mayoría de los pacientes resistentes a adefovir- o lamivudina alcanzaron un HBV DNA < 400

copias/mL en la semana 48

Berg T, et al. Gastroenterology. 2010;139:1207-1217.

92 93

79 798072

81 83

0

20

40

60

80

100

Population Sequencing Line Probe Assay

SiLAM-R ADV-R

Si Si SiLAM-R ADV-R

No No No No

n = 13 90 10 93 25 72 29 68

HBV

DN

A <

400

copi

as/m

L (%

)

ETV en Pacientes tratados con NUC

• 161 ptes. 11 (3–23) meses seguimiento.• 104 naïve: 79% HBV DNA negativo.• 57 NUC previo: 54 % HBV DNA negativo.– LAM-R (HR 0.14; IC 95% 0.04–0.58; p = 0.007). – LAM previo (HR 0.81; IC 95% 0.43–1.52; p = 0.52). – ADV-R (HR 0.86; 95% CI 0.27–2.71; p = 0.80).– ADV previo (HR 0.84; IC 95% 0.43–1.64; p = 0.61).

Reijnders JG, et al. J Hepatol 2010;52:493–500.

ETV en Pacientes sin vs con LAM• Tratamiento ETV

– Grupo 1 - Naïve (n=81) [ETV 0.5 mg QD]– Grupo 2 - LAM- (n=31) [ETV 0.5 mg QD]– Grupo 3 - LAM-R (n=50) [ETV 1.0 mg QD]

• Mayor respuesta viral completa en grupos 1 y 2

Lee J, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1435.

P=0.230

P<0.001 P<0.001

No. at riskGroup 1 81 54 15 8 5 5 3 3 1Group 2 31 21 9 4 4 3 2 2Group 3 50 43 30 27 18 15 6

ETV en Pacientes sin vs con LAM: Resistencia

Probabilidad de desarrollar ETV-R en semana 192 mayor en grupos 2 y 3

P=0.203

P=0.028 P=0.004

No. at riskGroup 1 81 81 81 81 78 73 65 59 31Group 2 31 31 31 30 29 28 25 23 14Group 3 50 50 48 47 44 43 39 26 19

Lee J, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1435.

ConclusionesResistencia a ETV ocurre mas frecuentemente en tratados con LAM (especialmente en LAM-R)Cuidado con el uso de ETV en pacientes que recibieron LAM.

ETV + ADV mas efectivo que ETV en LAM-R y ADV-R secuencial

Respuesta Virológica

Conclusión: en pacientes LAM-R y ADV-R, ETV + ADV es más efectivo que ETV solo

ETV ETV + ADV P

Niveles HBV DNA (log10 copias mL)

Mes 12 4.26 3.26 0.061

Mes 24 4.49 2.87 0.006

Cambios en niveles de HBV DNA (log10 copias mL)

Mes 12 -2.36 -2.94 0.278

Mes 24 -1.98 -2.98 0.097

Respuesta virológica completa

Mes 12 22.7% 28.6% 0.736

Mes 24 20% 30.8% 0.670

ETV

ETV + ADV

P=0.001 P<0.001

ETV + ADV

ETV

Breakthrough Virológico Resistencia Genotípica a ETV

Lee S, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1414.

Eficacia de Entecavir vs Tenofovir en Pacientes con Resistencia

• Actividad antiviral similar en HBV naïve de NUC; eficacia en variantes resistentes a NUCs difiere

Actividad de Acuerdo a la Resistencia

Entecavir Tenofovir

Resistencia LAM/LdT Disminuida Activa

Resistencia ETV -- Activa

Resistencia ADV Activa Disminuida

Resistencia TDF Activa --

Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

Tenofovir + Entecavir en PacientesHBV Multi-resistentes

• Estudio abierto en pacientes que recibieron NUCs; mayoría con resistencia (N=55)• Combinación TDF + ETV por ~18 meses 89% HBV DNA no detectable

Petersen J, et al. 46th EASL; Berlin, Germany; March 30-April 3, 2011; Abst. 744.

LLoDHBV

DN

A [U

I/m

L]

Tiempo [Meses]

1010

108

106

104

102

57BL

573

516

489

4212

4015

3418

2821

2424

1727

Reducción Δ 3 log P<0.0001

n=

Conclusiones

• Prevención

– Adecuada elección del paciente

– Adecuada elección del tratamiento

• Monitoreo

– Diagnóstico temprano

Conclusiones (2)

• Tratamiento

– LAM-R: TDF

– ADV-R: ETV o TDF o TDF/FTC

– LdT: TDF

– TDF-R: ETV

– ETV-R: TDF

MUCHAS GRACIAS

Dr. Ezequiel Ridruejo.-Centro de Educación Médica e Investigaciones

Clínicas Norberto Quirno “CEMIC” -Hospital Universitario Austral

21º Reunión Anual de Unidades Centinela 15 de Octubre de 2012