Acidos Carboxilicos y Derivados
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Ácidos Carboxílicos y Derivados
Cátedra de Química Orgánica I
Autor: Farm. Juan Á. Bisceglia
2012
Juan Ángel Bisceglia 2012
Ácidos carboxílicos
Juan Ángel Bisceglia 2012
R O
H
O
Ácidos carboxílicos. Introducción
• Los ácidos carboxílicos constituyen un grupo de compuestos que poseen un grupo carboxilo (o grupo carboxi, -COOH ó -CO2H). Se cuentan entre los primeros compuestos orgánicos conocidos.
• Su acidez facilita su extracción de fuentes naturales.
• Muchos poseen nombres comunes o tradicionales relacionados con su fuente natural
Juan Ángel Bisceglia 2012
Nomenclatura
• Es una función de carbono primario. C1 es el COOH. C2 es el Ca (portador del grupo funcional principal)
• Forma general: ácido alcan+oico. – Sustituyentes u otros grupos funcionales se localizan y
nombran de la forma habitual.
• Los ácidos derivados de sistemas cíclicos se nombran con el sufijo carboxílico.
• Por abstracción formal del grupo –OH dan lugar al resto alcanoílo (RCO-) o aroílo (ArCO-).
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Nomenclatura: ejemplos
Juan Ángel Bisceglia 2012
H COOH
H3C COOH
COOH
COOH
H3C
Ácido metanoico (fórmico)
Acido etanoico (acético)
Ácido propanoico (propiónico)
Ácido (S,Z)-4-metil-2-hexenoico
COOH
COOH
NO2
Ácido ciclohexanocarboxílico
Ácido 2-nitrobencenocarboxílico (2-nitrobenzoico)
COOHC
O
Ácido 3-fenil-3-oxopropanoico (benzoílacético)
Química de ácidos carboxílicos
a) Métodos oxidativos
b) Hidrólisis de compuestos de estado de oxidación similar
c) Carbonatación de nucleófilos carbonados
R C
O
OH
a) Acidez
b) Sustitución nucleofílica en el acilo (AN+E)
c) Funcionalización de la posición a
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Métodos de obtención Reacciones
Métodos de obtención
• Por oxidación
– A partir de alquilbencenos, alquenos, alcoholes 1º, aldehídos y algunas metil cetonas
• Por hidrólisis
– A partir de haluros de acilo, anhídridos, ésteres, amidas y nitrilos
• Por carbonatación
– A partir de reactivos de Grignard.
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Métodos oxidativos de obtención (1)
• Oxidación de alquilbencenos con oxidantes fuertes
– Debe existir al menos un H bencílico, la oxidación vigorosa del terbutilbenceno rinde únicamente ácido piválico (dimetilacético).
– En caso de usar permanganato alcalino, el producto es el carboxilato de potasio. Hay que acidificar para recuperar el ácido
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H
R'
R''
KMnO4 o
K2Cr2O7, H2SO4
O
OH
Métodos oxidativos de obtención (2)
• Oxidación de alquenos: ruptura oxidativa
– Este método tiene utilidad cuando el alqueno es simétrico, o bien cuando los productos son fácilmente separables
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R
R
R
R
OH
OH
OR
OH[O]
2[O]
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R
R'
OR
OH
OR'
OH
+
R
R'
R'' OR
OH
OR'
R''
+
R
OR
OH
OH
OH
+
CO2
Oxidación de alquenos
¿En qué casos es preparativamente útil el clivaje oxidativo de alquenos?
Métodos oxidativos de obtención (3)
• Oxidación de alcoholes primarios: se lleva a cabo con oxidantes como K2Cr2O7/H2SO4; CrO3/H2SO4 ; KMnO4; NaClO2, entre otros.
R
CH2
OH R
CH
O R
CH
OH
OH R
C
O
OH[O] [O]
H2O
Alcohol 1º Aldehído Ácido carboxílico
Hidrato de aldehído
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Oxidación con ácido crómico. Mecanismo
R
CH
OH
H HO
Cr
OH
O O R
CH
O
H
H2OCr
HO
O
O
"Cr (VI)" "Cr (IV)"
R
CH
O
Cr
HO
O
OH
+ + +
H2O
R
CH
OH
OH
HOCr
OH
O O
R
C
O
H
H2OCr
HO
O
O
+
OH
R
C
OCr
HO
O
OH
OH
+
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Métodos oxidativos de obtención (4)
• Oxidación de aldehídos. Se lleva a cabo con oxidantes fuertes (ver oxidación de alcoholes) o débiles como Ag2O, Ag(NH3)2NO3
– En este caso se pueden usar oxidantes más suaves, incluso el burbujeo de aire en una solución hidroalcohólica del aldehído alcanza para oxidarlos.
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R
C
O
H
R
C
O
OH
[O]
Métodos oxidativos de obtención (5)
• Algunas metilcetonas pueden ser sustrato para la obtención de ácidos mediante la reacción del haloformo (oxidaciones con ión hipohalito).
– Es importante que el segundo resto de la cetona no
posea hidrógenos ácidos (¿por qué?)
R
C
O
CH3
X2 (exc) /OH-
R
C
O
CH
X
XXO-
+ H+
R
C
O
OH
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Métodos hidrolíticos (1)
• Aquellas sustancias que por hidrólisis generan ácidos carboxílicos reciben el nombre de derivados de ácidos carboxílicos, ya que real o formalmente pueden prepararse a partir de éstos
• Los cloruros y anhídridos de ácido se preparan casi exclusivamente a partir de los correspondientes ácidos (escasa o nula utilidad).
• Los ésteres, nitrilos y las amidas pueden prepararse a partir de otros sustratos orgánicos, por lo que pueden resultar útiles en la síntesis de ácidos.
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Métodos hidrolíticos (2)
• Los nitrilos alifáticos son accesibles por reacción SN2 a partir de derivados halogenados y un cianuro alcalino. Dada la variedad de métodos para obtener haluros alifáticos, este método es MUY versátil.
• Los nitrilos aromáticos pueden obtenerse por SNA vía halógeno activado (núcleos adecuadamente sustituídos) o por reacción de Sandmeyer sobre anilinas
• Otros como ésteres y amidas pueden prepararse a partir de aldehídos y cetonas.
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Métodos hidrolíticos (3): obtención e hidrólisis de nitrilos
R
R
R
OH
OH R
R
X
X R
R
CN
CN R
R
CO2H
CO2HR
R
O
O
H
a bcd
e
f
g
a bcd
c
a) KCN b) H2O/H+ (u OH-) c) HX d) NaBH4/EtOH
e) 1)BH3/THF 2)H2O2/OH-
f) H2O/H+
g) HBr/peróxidos (X=Br)
Recordar: la transformación de alcoholes en haluros alifáticos se puede realizar con SOCl2, PCl3, PBr3, POCl3, etc.
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Métodos hidrolíticos (4): obtención e hidrólisis de nitrilos
O2N
Cl
H3CO
NH2
O2N
CN
H3CO
N2+ Cl-
H3CO
CN
O2N
CO2H
H3CO
CO2H
KCN
SNA
Hidrólisis
HidrólisisNaNO2/HCl CuCN
La hidrólisis de nitrilos es catalizada por ácidos y bases. En este último caso, el producto de la reacción es la sal del ácido. El ácido se recupera por acidificación de la mezcla de hidrólisis alcalina o directamente de la mezcla de hidrólisis ácida
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Métodos hidrolíticos (5)
• Ventajas de la vía de los nitrilos: – Operacionalmente sencilla
– Los derivados halogenados precursores pueden obtenerse fácilmente a partir de otros compuestos orgánicos
• Desventajas – No aplicable a RX 3º álifáticos (¿por qué?).
– Los cianuros alcalinos son MUY tóxicos, hay que trabajar bajo campana o con algún dispositivo que permita destruir el HCN que pudiera liberarse en caso de errores (por ejemplo: usar un tubo de desprendimiento que burbujee en una solución de NaClO, o, al menos NaOH)
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Carbonatación de reactivos nucleofílicos(1)
• Los reactivos de Grignard (R-Mg-X) y los organilíticos (R-Li) reaccionan con CO2 para dar sales de ácidos carboxílicos.
• Los ácidos se obtienen por acidificación de la mezcla de reacción.
• Se pueden preparar reactivos organometálicos a partir de haluros alifáticos, vinílicos y aromáticos
• Es la ruta más versátil, pero cuenta con la desventaja de que la preparación de los reactivos de Grignard y litiados es operativamente compleja.
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Carbonatación de reactivos nucleofílicos(2)
R
X
R
MgX
R
CO2MgX
Mg
Et2O seco
CO2
("hielo seco") R
CO2H
HCl
R
X
R
MgX
R
CO2MgX
Mg
Et2O seco
CO2
("hielo seco") R
CO2H
HCl
R' R' R' R'
R
X
R
MgX
R
CO2MgX
Mg
Et2O seco
CO2
("hielo seco") R
CO2H
HCl
R' R' R' R'
R'' R'' R'' R''
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Reactividad de ácidos carboxílicos
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O
O
R H
H
ELECTRÓFILOS
BASES
NUCLEÓFILOS
H ENOLIZABLE, INTERCAMBIABLE POR ELECTRÓFILOS (Br)
Acidez
• Es la propiedad química más evidente de este grupo de compuestos.
• El grupo –COO- dispersa la carga por efecto inductivo y resonante.
• La acidez se incrementa en presencia de grupos atractores de electrones.
• A modo de ejemplo se adjuntan tablas de acidez
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Juan Ángel Bisceglia 2012
Juan Ángel Bisceglia 2012
Juan Ángel Bisceglia 2012
Sustitución nucleofílica en el acilo
• Son reacciones en que el grupo –OH es reempazado por otro nucleófilo. Permite obtener derivados de ácidos carboxílicos (haluros, anhídridos, ésteres y amidas).
• Dado que el –OH- es mal grupo saliente, se recurre a distintas técnicas según el tipo de sustitución que se requiera.
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OR
OH
OR
Nu
OH-Nu-+ +
SNacilo: haluros
• Se obtienen por reacción de los ácidos con haluros inorgánicos
– Mecanismo de la reacción con cloruro de tionilo (resumido)
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OR
OH
OR
XSOCl2
ó PCl3ó PBr3
X=Cl, Br
OR
OH
S
O
ClCl
O
R OS
O
Cl
HCl
OR
OS
O
ClH+
Cl
O
R
SO2 HCl
Cl
+ + + +
SNacilo: esterificación de Fisher
• Se condensan el ácido y un alcohol en presencia de un catalizador ácido.
– Notar que todos los pasos son reversibles.
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OR
OH
OHR
OH
R'HO
OHR
HO
R'
HO
OHR
H2O
R'
O
OH
R
H2OR'
O
O
R
R'
O
H+
H+
SNacilo: ésterificación de Fisher
• La ecuación global
RCOOH + R’OH RCOOR’ + H2O
Implica varios pasos totalmente reversibles en las condiciones de la reacción.
Para maximizar el rendimiento del éster se puede
Usar uno de los reactivos como solvente de la reacción (por lo general el más barato)
Eliminar el agua formada mediante el uso de métodos físicos o químicos
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SN en acilo
• Los anhídridos y las amidas pueden obtenerse a partir de los ácidos, pero sólo en condiciones inconvenientes para la síntesis en laboratorio. Estos procesos se utilizan en la industria.
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O
H3C O- NH4+
Acetato de amonio
200 ºC
O
H3C NH2
O
H3C OH
2400 ºC
O
H3C O
O
CH3
Acetamida
Anhídrido acético
SNacilo: reducción
• La reducción de ácidos a alcoholes con LiAlH4 ocurre en 2 etapas: – SN de acilo con hidruro como nucleófilo para dar un aldehído
seguida de – AN al aldehído. La reacción no es selectiva porque el aldehído es
más reactivo que el ácido ante el reductor
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OR
OH
LiAlH4
OR
O
Li
+Al
H
HHO
R
O
Li
Al
H
H
H
O
R
O
Li
Al
H
HH
R
O
H
LiAlH4
H2C
RHO
Halogenación del Ca: reacción de Hell - Volhard - Zelinsky
• Esta reacción permite obtener a-Bromo ácidos directamente a partir de los ácidos por tratamiento con bromo y fósforo.
• Ecuación general:
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OCH2
OH
ROCH
OH
R
Br
Br2 / P
La reacción de Hell - Volhard – Zelinsky transcurre en varias etapas
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OCH2
OH
P4 + 6Br2 4 PBr3
+ PBr33 R
OCH2
Br
+ P(OH)33 R
OCH2
Br
R
OHCH
Br
R
OCH
Br
R
Br
Br
H
OCH
Br
R
Br
+ HBr
OCH
Br
R
Br
OCH2
OH
R+
O
CH OH
R
Br
OCH2
Br
R+
1) Formación de bromuro de fósforo (III)
2) Formación de bromuro de alcanoílo
3) Enolización
4) Halogenación del enol (Br2 en exceso)
5) Intercambio
Funcionalización del Ca
• Los 2-bromo ácidos accesibles por la reacción de HVZ son excelentes sustratos para la reacción SN2 (salvo en el caso de los derivados 2,2-disustituídos. ¿Por qué?).
• Permiten la obtención de ácidos con distintos grupos en C2:
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O
CH OH
R
Br
O
CH O
R
NH3
NH3
(NH4)2CO3(sat)
KCN
O
CH OH
R
CN
NaOH
O
CH OH
R
OH
Otros nucleófilos como RNH2, NaN3, RS-, RO-,pueden participar de esta reacción
Derivados de ácidos carboxílicos
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OR
X X= Cl, Br (haluros de ácido)
OC(O)R carboxilato (anhídridos)
OR' (ésteres)
NR2 (amidas)
CNR Nitrilos
Derivados de ácidos: haluros, anhídridos, ésteres, amidas y nitrilos
• Son compuestos que por hidrólisis generan ácidos carboxílicos y que pueden real o formalmente prepararse a partir de ellos.
• Si bien existen métodos para la preparación de los derivados a partir de los ácidos, no todos son de aplicación general y la mayor parte de los derivados de ácidos se preparan a partir de otros derivados.
• Por eso, para entender la síntesis de estos compuestos hay que comprender su reactividad
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Reactividad de derivados de ácidos (excepto nitrilos)
• La reacción que permite obtener derivados de ácidos e interconvertirlos es la SN acilo.
• La reactividad dependerá de la facilidad del ataque nucleofílico (primer paso) y de las características del X- como grupo saliente (segundo paso).
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OR
X
OR
YY-
OR
X Y
+ Y-
Reactividad de derivados de ácidos (excepto nitrilos)
• Según la descripción resonante del grupo –C(O)X, la reactividad ante nucleófilos disminuye con el carácter dador de electrones del grupo X:
• Entonces la reactividad para el primer paso será: haluros>anhídridos>ésteres>amidas
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OR
X
OR
X
OR
X
Reactividad de derivados de ácidos (excepto nitrilos)
• La facilidad con que ocurre el segundo paso depende de la capacidad de X- como grupo saliente, que es inversa a su basicidad: haluro<carboxilato<alcóxido<amiduro.
• La reactividad para el segundo paso también será: haluros>anhídridos>ésteres>amidas.
• Independientemente de cuál sea el paso limitante de la velocidad de la reacción para cualquier combinación de derivado y nucleófilo, se espera siempre la misma tendencia.
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Preparación e interconversión de derivados de ácido
• Los haluros se preparan como se vio en ácidos carboxílicos. Por lo general se utilizan los cloruros. Los bromuros son más reactivos y difíciles de manipular.
• Reacciones Snacilo de cloruros:
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OR
Cl
R'C(O)O-R'OH/Base
NHR'R''/Base
O
R O
O
R O
O
R
N
R'
O
R'
R''
R'
AnhídridoÉster
Amida
Preparación e interconversión de derivados de ácido
• Los anhídridos se obtienen de fuentes comerciales o se preparan a partir de los haluros de ácido.
• Reacciones Snacilo de anhídridos:
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R'OH/Base NHR'R''/Base
O
R O
O
R O
O
R
N
R'
O
R'
R''
R'
AnhídridoÉster Amida
ROH/H+
O
R O
R'
Éster
Preparación e interconversión de derivados de ácido
• Los ésteres se obtienen por esterificación de Fischer o se preparan a partir de los anhídridos y los cloruros
• Reacciones Snacilo de ésteres:
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R''OH/Base NHR'R''
O
R O
O
R
N
R'
R''
R'
ÉsterAmida
o R''OH/H+
Éster
O
R O
R''
Transesterificación
Preparación e interconversión de derivados de ácido
• Las amidas se obtienen a partir de los otros derivados de ácido
• No es posible preparar ésteres, anhídridos ni cloruros a partir de ellas.
• Algunas amidas poco impedidas (formamidas) pueden dar reacciones de transamidación térmicas
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Nitrilos
• Se obtiene como se indicó en ácidos.
• Los nitrilos son más insaturados que los otros derivados de ácido.
• Pueden adicionar agua para dar amidas.
• Pueden prepararse por deshidratación de amidas no sustituídas en el nitrógeno
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O
R
N
H
H
Amida
P2O5
H+
R N
Nitrilo+ H2O
Otras reacciones
• Los derivados de ácido pueden ser precursores de
– Aminas
– Alcoholes
– Aldehídos
– Cetonas
• Algunas reacciones se listan a continuación
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Comportamiento ante agentes reductores no selectivos (LAH)
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LiAlH4
éterO
R Cl
O
R O
COR
O
R O
R'
LiAlH4
éter
LiAlH4
éter
ROH
ROH
ROH R'OH+
O
R NR1R2
NR
LiAlH4
éter
LiAlH4
éter
H2C
NH2R
CH2
R NR1R2
Comportamiento ante otros agentes reductores
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LiAlH(O-tBu)3
éterO
R Cl
NRH2/Pt
O
R H
H2C NH2R
Reacciones con reactivos organometálicos
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O
R NHR1
NR
O
R Cl
O
R O
COR
O
R O
R'
Me2CuLi
O
R Me
ó
R'MgX
O
R R'
R'MgX
OH
R R'
R'
1)
2) Hidrólisis
R'MgX Hidrólisis
O
R NR1
O
R NHR1
+R'H
R'MgX
O
R R'
NMgX
R R'
Hidrólisis
Reordenamiento de Hoffmann
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NH2R
O
HNR
O
BrCN
R
O
C
HN
R
O
OH
NH2
R
+ CO2
Br2/KOH
-HBr
H2O
BIBLIOGRAFIA
• Química orgánica. Andrew Streitwieser, Clayton H. Heathcock, 3ª ED. McGraw-Hill, 1989.
• Organic Chemistry. Paula Yurkanis Bruice. Pearson Education Canada, 1995.
• Organic Chemistry. John McMurry. 8ª ED. Cengage Learning, 2011.
• Advanced organic chemistry: reactions, mechanisms, and structure. Jerry March. 3ª ED. Wiley, 1985.
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