El cido docosahexaenoico (C22:6, DHA), es un cido graso altamente insaturado (posee 6 dobles enlaces) y que pertenece a la serie o familia de cidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena muy larga (superiores a 18 carbonos). Las funciones biolgicas y los requerimientos nutricionales de este cido graso han llamado poderosamente la atencin en los ltimos 10 15 aos, debido al particular rol que tiene el DHA en el desarrollo y funcin del sistema nervioso y en el rgano visual en el feto y el recin nacido, y el impacto que tiene en la nutricin de la madre el consumo de este cido graso, particularmente durante la gestacin y la lactancia. El propsito de esta revisin es mostrar los aspectos ms fundamentales de la funcin bioqumica del DHA, de su importancia nutricional y la proyeccin biomdica que tiene la suplementacin con este cido graso en la alimentacin materno-infantil. Adems, se incluyen algunas hiptesis sobre las rutas metablicas que lo involucran.CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES DEL DHAEl DHA (cis-4,7,10,13,16,19 docosahexaenoico), es el cido graso ms poliinsaturado (con mayor nmero de dobles enlaces) que es posible encontrar en cantidades apreciables en los tejidos de los mamferos1. El DHA es un cido graso omega-3, al igual que el cido eicosapentaenoico (C20:5, EPA) y el cido alfa-linolnico (C18:3, LNA), porque su primer doble enlace se ubica en el carbono 3, contando desde el extremo ms alejado del grupo funcional cido (grupo carboxilo), que caracteriza a todos los cidos grasos. Existen otras familias de cidos grasos; la omega-6, en la cual el primer doble enlace se ubica en el carbono 6. El cido linoleico (C18:2, LA), el cido araquidnico (C20:4, AA) y el cido docosapentaenoico (C22:5, DPA), son los cidos grasos ms importantes de esta familia. Finalmente, la familia de los omega-9, denominada as debido a la ubicacin del primer doble enlace en el carbono 9, tiene como representante ms importante al cido oleico (C18:1, OL). Los cidos grasos omega-3 y omega-6 son considerados esenciales debido a que los mamferos no pueden incorporar dobles enlaces en las posiciones 3 y 6 por lo cual estos cidos grasos, o sus precursores ms importantes, el LA en el caso de los omega-6 y el LNA para los omega-3, deben estar presentes en nuestra dieta2. No ocurre lo mismo con los cidos grasos omega-9. Estos s pueden ser sintetizados a partir de cidos grasos de menor complejidad estructural producidos por el propio organismo, por lo cual no son esenciales2. El OL, aunque se le atribuyen muchas propiedades derivadas de su consumo habitual -es un componente importante de la llamada dieta mediterrnea3- no es un cido graso esencial. LaFigura 1muestra en forma esquemtica la distribucin de las familias de cidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9.

Figura 1. Distribucin de las familias de cidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9.

El DHA posee una estructura molecular muy particular debido al alto nmero de dobles enlaces que presenta. Su estructura espacial semeja un helicoide, similar al de las protenas o al del DNA (pero de una hebra solamente) y su punto de fusin es muy bajo, inferior a -20C, por lo cual, es un lquido bajo toda condicin biolgica4. No se encuentra libre en la naturaleza, ya forma parte de los triglicridos y de los fosfolpidos, molculas que constituyen las estructuras de depsito y las membranas de las clulas, respectivamente. LaFigura 2muestra la frmula estructural del DHA.

Figura 2. Frmula estructural del cido docosahexaenoico (DHA).

ORIGEN NUTRICIONAL Y UBICACION CELULAR DEL DHAEl DHA no est presente en las fuentes nutricionales de cidos grasos de origen terrestre, aunque s lo est su precursor ms importante, el LNA, quien se encuentra en relativa cantidad en los aceites vegetales extrados de ciertas semillas, como es el caso de la soja, la canola o raps modificado, o la linaza5. La fuente ms importante de DHA son los organismos vegetales y animales de origen marino. Los componentes del fitoplancton, especialmente aquellos fotosintticos, lo sintetizan con mucha eficiencia. Los peces y los animales marinos en general (mamferos, moluscos, bivalvos, etc) lo incorporan a sus estructuras celulares como parte de la cadena alimentaria, aunque no se descarta que stos tengan la capacidad de biosintetizarlo a partir de precursores ms simples6. Desde el punto de vista de la alimentacin humana, los peces, especialmente aquellos de constitucin ms grasa (jurel, atn, anchoa, sardina, salmn, etc, en nuestro hemisferio) constituyen la principal fuente nutricional de DHA6.El DHA proveniente de la dieta o de la sntesis endgena, se encuentra prcticamente en todos los tejidos, lo cual es indicativo de su importancia. Sin embargo, es particularmente abundante en tejido cerebral, en los conos y bastoncitos de la retina y en las gnadas, especialmente en los espermios, tejidos en los que puede constituir el 40%-60% de los cidos grasos poliinsaturados7. Tambin se le puede identificar en el plasma sanguneo y en la membrana de los eritrocitos, que se consideran como buenos marcadores del estado nutricional general del DHA y tambin del AA, y de cuya relacin se comentar ms adelante8.SNTESIS ENDGENA DE DHAEl hombre y los mamferos en general, con la excepcin de los felinos, tienen la capacidad de sintetizar DHA a partir del precursor LNA9. Esto ocurre gracias a un sistema constituido por enzimas elongasas y desaturasas, que aumentan el tamao de la cadena de carbonos y que introducen nuevos dobles enlaces, respectivamente, a los cidos grasos precursores. Estos procesos ocurren en el retculo endoplasmtico celular10. De esta forma, el LNA tras sucesivas desaturaciones y elongaciones se transforma en EPA y posteriormente en DHA. Sin embargo, recientemente se ha observado que el sistema de sntesis no es un proceso directo ya que el EPA se transforma primero en un cido graso de 24 carbones y 6 dobles enlaces (C24:6, omega-3). Este cido graso es transferido desde el retculo endoplasmtico a los peroxisomas donde sufre un proceso denominado retroconversin11. De esta forma el C24:6 es beta-oxidado parcialmente a DHA, el que queda disponible para su utilizacin metablica, por ejemplo, para incorporarse a los fosfolpidos que forman las membranas celulares. Se ha propuesto que el DHA podra sufrir una nueva beta-oxidacin para convertirse en EPA11. Este proceso sera muy bien regulado y posiblemente constituira la fuente endgena de EPA para sus funciones reguladoras.La sntesis de DHA, y en general de los cidos grasos omega-3, es un proceso interdependiente de la sntesis de los cidos grasos omega-6. En efecto, ambos precursores, el LA y el LNA compiten por las mismas enzimas (5- y 6-desaturasas) en el proceso de transformacin a sus respectivos derivados de mayor tamao de cadena e insaturacin12. Sin embargo, estas enzimas tienen mucho ms afinidad por los cidos grasos omega-3 que por los de la familia omega-6, por lo cual se requieren cantidades mucho mayores de estos ltimos cidos grasos para mantener una velocidad de sntesis adecuada a los requerimientos del organismo13. De esta forma, un aporte dietario mayoritariamente constituido por cidos grasos omega-6, como ocurre a partir del consumo de aceites vegetales tales como maravilla y maz, puede inhibir significativamente la formacin endgena de cidos grasos omega-3, en especial de EPA y DHA, cuya consecuencia es motivo de estudio actualmente debido a que la dieta occidental aporta principalmente cidos grasos omega-6 y muy poco omega-314. Esto se agrava ms an, cuando el consumo de pescado (la mejor fuente nutricional de DHA preformado) es baja, como ocurre en Chile y en otros pases del continente americano y europeo15. LaFigura 3resume las principales etapas metablicas de la biosntesis de cidos grasos omega-3 y omega-6, y donde es posible observar el efecto de competencia entre los respectivos precursores.

Figura 3. Etapas metablicas de la biosntesis de cidos grasos omega-6 y omega-3 a partir de sus precursores.

LA FUNCIN DEL DHA EN LOS TEJIDOSSe han identificado muchas funciones bioqumicas del DHA, entre las que destacan sus efectos a nivel de la regulacin gnica16, en el control del sistema inmunolgico17, como un posible segundo mensajero18, todas ellas an poco conocidas desde el punto de vista molecular. Sin embargo, su efecto en la funcin de las membranas celulares, a travs de la regulacin de la fluidez, es el mejor caracterizado. La presencia de DHA en las membranas las fluidiza, esto es, facilita el movimiento de otras molculas a travs de su superficie o en su interior hidrofbico19. Este efecto es particularmente importante en la formacin y funcin del sistema nervioso y visual de los mamferos. En el cerebro el DHA participa en la neurognesis, en la migracin de las neuronas desde zonas ventriculares a la periferia, en la mielinizacin y en la sinaptognesis20. En el rgano visual, facilita el movimiento de la rodopsina en los fotorreceptores permitiendo la transformacin del estmulo visual en una seal elctrica21.El DHA en el desarrollo del sistema nervioso. El desarrollo del sistema nervioso y en especial del cerebro, ocurre en el ltimo tercio del perodo gestacional, esto es, en el caso del humano durante los ltimos tres meses del embarazo. Es aqu donde comienza en forma activa la formacin de las neuronas y donde el requerimiento de DHA aumenta considerablemente. No est claro an si el feto en este estado del desarrollo es capaz de formar todo el DHA que requiere este proceso, por lo cual la participacin de la madre aparece como crucial en esta importante etapa del desarrollo22. En efecto, la madre traspasa activamente al feto sus reservas de DHA, acumuladas principalmente en el hgado y en el tejido adiposo. La movilizacin de DHA desde la madre al feto a travs de la placenta, implica que la concentracin de DHA en el cerebro (donde llega a constituir el 40% del contenido de cidos grasos poliinsaturados de cadena larga) es mayor que la concentracin en el plasma fetal y sta, a su vez, mayor que la de la placenta y del plasma materno. Este proceso que ha sido identificado como biomagnificacin es una demostracin de la activa transferencia de DHA madrecplacentacfeto23. Cabe destacar que la barrera hematoenceflica es impermeable a los cidos grasos saturados, monoinsaturados y al colesterol, los cuales deben ser formados por el cerebro. En cambio es permeable a los cidos grasos omega-6 y omega-3. La pregunta, aun sin una respuesta definitiva, es si en la etapa gestacional el cerebro puede formar DHA a partir del LNA que le transfiere la placenta, o si requiere de un DHA preformado dada su incapacidad para desaturar y elongar al LNA. En las etapas tardas del ltimo trimestre gestacional los astrocitos adquieren la funcin de suplir con DHA a las neuronas en formacin24. LaFigura 4muestra un modelo hipottico del metabolismo de los cidos grasos omega-6 y omega-3 en el cerebro.

Figura 4. Metabolismo de cidos grasos omega-6 y omega-3 en el cerebro.

El DHA en la funcin visual. El tejido visual es una estructura derivada del sistema nervioso y que al igual que el cerebro tiene una extraordinaria capacidad para captar DHA desde el plasma, aunque tampoco est claro si tambin tiene la capacidad para formar DHA a partir de precursores de menor tamao. En la retina el DHA forma parte de los fotorreceptores de los conos y bastoncitos25. Estas estructuras de la membrana, asociadas a la rodopsina, participan en la conversin del estmulo luminoso en un estmulo elctrico (depolarizacin de membranas) y en los procesos de transduccin de seales que acompaan a este fenmeno. No hay evidencias que la retina pueda sintetizar DHA a partir de sus precursores. Sin embargo, este cido graso es continuamente reutilizado en el tejido ya que el recambio de los conos y de los bastoncitos es muy activo26. Estas clulas desprenden continuamente segmentos de la membrana (10% de su estructura diariamente) de la parte de sta sensible a la luz (los segmentos externos de los fotorreceptores), que son continuamente fagocitados por las clulas del epitelio pigmentado de la retina, producindose as una activa reutilizacin de los productos de la fagocitocis, entre ellos del DHA27. LaFigura 5muestra como ocurrira el reciclaje y la incorporacin del DHA en la retina.

Figura 5. Incorporacin y reciclaje de DHA en la retina.

REQUERIMIENTOS METABOLICOS DEL DHAEl cerebro y la retina de los adultos mantienen una cantidad relativamente constante de DHA en su composicin lipdica, lo cual indica que estos rganos son a su vez relativamente independientes de las variaciones del aporte dietario de DHA. En el caso del cerebro, ste podra mantener un aporte constante de DHA a partir de su propia capacidad de sntesis. La retina se proveera de DHA a partir del aporte heptico, aunque como ya se coment, este cido graso estara sometido a un activo recambio por reciclaje dentro del rgano visual, por lo cual los requerimientos de DHA plasmtico seran ms bien modestos. Sin embargo, en la etapa de gestacin intrauterina y en el perodo post-natal, abarcando incluso los primeros dos o tres aos de vida, el requerimiento de DHA por parte del cerebro y de la retina parece ser crtico y fundamental para la funcin posterior de ambos tejidos.Durante el ltimo tercio del perodo de gestacin los requerimientos de DHA aumentan considerablemente. El feto tiene capacidad para formar DHA en el hgado, el que es exportado hacia el incipiente tejido cerebral. Sin embargo, aparentemente los requerimientos de DHA exceden a la capacidad de sntesis ya que la placenta capta DHA a razn de 60-70 mg/da desde el plasma materno para transferirlo al plasma fetal28. Esta captacin no es exclusiva para los cidos grasos omega-3, ya que se estima que la captacin de cidos grasos omega-6 flucta en 500-600 mg/da28. La captacin de cidos grasos omega-3 (principalmente DHA) por parte del cerebro y del cerebelo es mucho ms activa durante la vida uterina que despus del nacimiento. No ocurre lo mismo con los cidos grasos omega-6, e incluso omega-9, cuya incorporacin contina en forma muy activa aun despus del nacimiento28. LaTabla 1muestra este efecto. El proceso de biomagnificacin del DHA, ya comentado, y que implica una vida captacin y concentracin de DHA por parte del feto, significa para la madre una reduccin considerable de sus reservas de DHA, por lo cual ella debe suplementar su dieta con este cido graso o con sus precursores29. Esta situacin se hace ms crtica cuando se trata de embarazos muy seguidos o de alumbramientos mltiples. Durante el perodo post-natal el DHA que requiere el recin nacido es aportado por la leche materna, la que contiene una pequea pero significativa cantidad de DHA (0,2-0,4% de la grasa lctea) y con una alta biodisponibilidad, pero que vara con las condiciones de alimentacin de la madre. Esta situacin pone en tela de discusin el uso de frmulas que reemplazan a la leche materna y que no estn suplementadas con DHA (y tambin con AA, como se discutir ms adelante). Se ha sugerido que las madres embarazadas y en lactacin deberan recibir una suplementacin de DHA de al menos 300 mg/da30. En este sentido, algunos pases europeos y la mayora de los pases asiticos mantienen una ventaja en lo que se refiere al aporte perinatal de DHA, ya que desde hace algunos aos cuentan con frmulas que aportan diferentes cantidades de DHA y de AA al recin nacido. En Latinoamrica ya comienzan a estar disponibles estos productos.El significado del aporte de DHA durante el perodo de gestacin y despus del nacimiento es considerado importante por algunos especialistas, quienes plantean que la deficiencia en el aporte de este cido graso durante el perodo ms crtico puede resultar en diferencias significativas en el desarrollo intelectual del individuo28. Sin embargo, este aspecto, que puede resultar trascendental para el individuo y para el ambiente social donde se desenvuelve, no es plenamente aceptado por otros investigadores, quienes argumentan que varias generaciones han sido alimentadas con sustitutos de la leche materna carentes de cidos grasos omega-3 de cadena muy larga (especficamente DHA) sin que sean apreciables las diferencias en la inteligencia y el desarrollo mental de stos, al compararse con sus congneres que s recibieron lactancia materna prolongada31. Lo que s ha sido demostrado es que en los recin nacidos, especialmente en los prematuros, la ausencia de lactancia materna afecta su capacidad cognitiva y de concentracin32. Tambin se ha observado en nios mayores dficit de atencin. Estas alteraciones conductuales aparentes, al parecer no se observan en individuos en la misma condicin pero que recibieron frmulas suplementadas con DHA y AA. En el caso del sistema visual, existen evidencias experimentales que demuestran que el dficit nutricional de DHA disminuye la agudeza visual y probablemente la percepcin de los colores33. No existen evidencias que asocien la capacidad visual de un individuo con sus capacidades cognitivas y de concentracin, aunque ambas se asocian a deficiencias de DHA durante el perodo perinatal. De cualquier forma, independientemente del efecto positivo que puedan tener las frmulas suplementadas con DHA y AA, existe consenso sobre el carcter irremplazable que tiene la lactancia materna. LaTabla 2resume los principales aspectos relacionados con la importancia bioqumica y nutricional del DHA.

COMO SUPLEMENTAR LA NUTRICION INFANTILDE LA MADRE CON DHASe han realizado numerosos esfuerzos para incorporar cidos grasos de cadena larga de la serie omega-3 a productos para consumo infantil y para embarazadas y nodrizas. Inicialmente los aceites marinos parecieron constituir una buena alternativa, ya que naturalmente presentan altas concentraciones de cidos grasos omega-3, en el rango de 18-30% de EPA + DHA34. Debidamente desodorizados y estabilizados a la oxidacin mediante la adicin de antioxidantes, fueron incorporados experimentalmente a diferentes productos como tales o en la forma de concentrados31. Sin embargo, la evaluacin de sus efectos no fue del todo positiva, ya que la presencia de EPA en las mezclas produce una disminucin significativa del contenido tisular de AA y retraso en la velocidad de crecimiento31. Adems, se ha observado que frmulas infantiles desarrolladas en forma experimental y adicionadas con aceite de pescado aumentan la incidencia de enteritis necrtica en nios de pretrmino35. Debido a estas consideraciones, las frmulas infantiles que actualmente estn disponibles y que son adicionadas de cidos grasos omega-3 contienen slo DHA, y en una relacin equilibrada con el contenido de AA30.El EPA compite con el AA en numerosas funciones bioqumicas y no es recomendable que se produzca un desequilibrio en la accin de este ltimo cido graso debido a la presencia del EPA. Hay que recordar que el EPA parece ser solo un intermediario en la cadena metablica que lleva a la sntesis de DHA11. Por este motivo, los esfuerzos se han encaminado a la bsqueda de fuentes que aporten solo DHA o este cido graso y AA. Actualmente existen varias alternativas tecnolgicas de diferente costo y eficiencia para lograr aportes de DHA libre de EPA. Es posible preparar concentrados de DHA en la forma de triglicridos o como cido graso libre a partir de micro algas modificadas genticamente y que recientemente han obtenido la categora GRAS (generally recognized as safe) por el FDA (USA)36. Tambin, es posible disponer tanto de DHA como de AA en la forma de fosfolpidos a partir de yema de huevo con alto contenido de estos cidos grasos obtenida a partir de huevos provenientes de gallinas que por manipulacin de la dieta incrementan el contenido de cidos grasos de cadena larga omega-3 y omega-6 en sus huevos37. Mediante procedimientos biotecnolgicos que aprovechan la especificidad de lipasas de origen animal y/o vegetal, es posible preparar monoglicridos que contienen DHA o AA, los cuales pueden ser fcilmente adicionados a diferentes productos con excelentes resultados de digestibilidad y valor biolgico38. En algunos pases europeos y asiticos es posible encontrar una gran variedad de productos adicionados con DHA, tales como leches, yogurt, masas, quesos, margarinas, mayonesas, chocolates, etc39. Es probable que en el futuro, dado el impacto nutricional de estos productos y la demanda que se ha creado, aparezcan nuevas fuentes no convencionales de DHA o de otros cidos grasos omega-3 de cadena muy larga. En este sentido, la ciencia, la tecnologa y la imaginacin pueden tener alcances ilimitados. Finalmente, no est dems recordar que el mejor aporte nutricional de cidos grasos omega-3 y omega-6 proviene en forma natural de una alimentacin rica en vegetales y productos del mar, pero que lamentablemente cada vez consumimos menos.