ACCION Y RESISTENCIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES Maribel · 2020-04-17 · 1 ACCIÓN Y RESISTENCIA DE...
Transcript of ACCION Y RESISTENCIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES Maribel · 2020-04-17 · 1 ACCIÓN Y RESISTENCIA DE...
1
ACCIÓN Y RESISTENCIA DE LOS
GLUCOCORTICOIDES
María Isabel Peña ArellanoMédico Residente Alergología
H. U. Virgen de la ArrixacaMurcia (España)
Octubre 2006www.alergomurcia.com
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
ACCIÓN DE GLUCOCORTICOIDES
RECEPTOR DEL GLUCOCORTICOIDEGen situado en cromosoma 5, región 5q31-q32-RG alfa : se une a ligando.-RG beta (difiere en carboxilo terminal): no se une a ligando.Estructura RG:
1. Dominio carboxilo terminal2. Dominio amino terminal.3. Dominio central: dedo de zinc.
2
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
GEN REL RG
Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22.
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
ESTRUCTURA DEL RG
Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22.
3
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
ISOFORMAS DEL RG
Kazuhiro Ito y Cols. JACI 2006;117:522-43
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
ACTIVACIÓN TRANSCRIPCIONAL MEDIADA POR GC
GC: muy lipofílicos. Penetran en citoplasma por difusión pasiva.RG: localizado en citoplasma celular. Complejo con 2 moléculas de hsp90.Tras activación hormonal: Penetra en núcleo.En núcleo: unión a RGEInteracción con maquinaria de transcripciónbasal.
4
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
PROTEÍNAS COACTIVADORAS (5):
CBPP300 Familia SRC: interactúa con AF-2 6
Otras: coactivador p160, p/CIP 7HDAC inhibe unión a fact de transcripción.
CBP,p300,SRC, GRIP1, TIF 2: actividad histona acetiltransferasa(HAT) 15.
Desrregulación HAT-HDAC: responsable de expresión genética proinflamatoria 8
Interacción con ARN polimerasa II,TFIIB y prot de unión TATA
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
ACTIVACIÓN TRANSCRIPCIONAL
Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22
5
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
INTERACCIÓN RG/Coactivadores/ADN
Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
FOSFORILACIÓN DE RGReceptor también regulado por
fosforilación: Fosforilación en ausencia de ligando y
fosforilación al unirse a GC 9.Fosforilación al unirse al GC.Importante en serina 211.Fosforilación en ausencia de ligandos: serina 203Fosforilación a nivel de serina 226 por parte de MAP cinasas: aumenta salida de RG del núcleo, contribuyendo a la terminación transcripcional mediada por RG 10.
6
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
UNIÓN RGC-ADN
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
7
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
DIANAS DE ACCIÓN DE GCGC inducen expresión de receptores de IL1tipo II 11.Aumenta transcripción de inhibidores de secrec. de prots. Leucocitarias.Bloquea activación de NF κB.Inhibe expresión de IL 1 a 6,13, GM-CSF, TNF alfa, ICAM1, VCAM 1,NO sintetasa, disminuye migración de células inflamatorias a los tejidos.Represión transcripcional por medio de interacción AP 1.
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
REPRESIÓN NF Κb
2Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22
8
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
RESISTENCIA A GLUCOCORTICOIDES
ASMA RESISTENTE A CORTICOIDES
Asma en el que se demuestra la imposibilidad de mejorar un valor basal matinal de FEV1 realizado antes de recibir un broncodilatador a un valor mayor del 15% del valor de referencia tras 7-14 días de tratamiento con 20 mg de prednisonaV.O. 2veces/día 12.
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
ASMA RESISTENTE A GC
Tipo I: >95% de los casos.a) Primaria. Desarrollan ef. Adversos.b) Adquirida.Tipo II: 5% de los casos. Primaria, no efadversos, bajo nº de receptores = “resistencia primaria al cortisol”, afecta a todos los tipos celulares.
9
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
ASMA RESISTENTE GC TIPO 1 ADQUIRIDA
expresión GRβ en PBMCs y vía aérea
Aumento transcripción de AP-1 en PBMCs
Decremento de la capacidad unión GR-DNA en mononucleares
Fallo para inh la prolif T inducida por PHAFallo para producción de IL-2, IL-4, e IL-5Fallo para EosinofiliaFallo para secrección de monokinas en monocit, y macrof (IL-8)Fallo para inh respuesta a tuberculina
expresión IL-2, IL-4
activación T
CS suprimido, Cushinguización
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
MECANISMOS DE RESISTENCIA A GC1. Activación inmunitaria.
Respuesta alterada a GC por parte de mononucleares.Aumento de CD25 y HLA-DR en LT.Disminución de IL 10.No inhibición de IL 2.Responden a altas dosis de GC.
2. Alteración del RGMutaciones que inactivan el gen de RG 13
3. Mecanismos molecularesSobreexpresión de AP 1Fosforilación de RG por MAP cinasa (p38 MAPK 15 )IL 2 (por medio de STAT5, que evita traslocación de RG a núcleo).Aumento de GRβ por citocinas proinflamatorias.
10
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
MECANISMOS DE RESISTENCIA A GC
Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22.
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
GRβ: MARCADOR DE RESISTENCIA A GC
ASMA FATAL
ASMA NOCTURNA
SINUSITIS CRÓNICA
COLITIS ULCEROSA
11
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
FACTORES FAVORECEDORES DE RESISTENCIA A GC
Predisposición genética (hiperproducción de IL 4).Exposición a alergenos: Disminución de afinidad de RG en exposición a alergenos.Superantígenos microbianos:Estudio de LT en asmáticos con mal control:aumento de LT TCR-BV8+,tanto CD4 como CD8, lo que sugiere activación por superantígeno 14 .Neutrofilia( de neutrófilos en vía aérea en asma grave).Tabaco: de resistencia a GC incluso en exfumadores 15.Infecciones virales 15.
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A GC1. Hª clínica, EF y P. Complementarias confirmar
Dco de asma.2. Identificar alergenos.3. Revisar técnica de admón. de medicación.4. Excluir factores psicosociales q afecten a la
enfermedad.5. Descartar infecciones microbianas.6. Maximizar terapia combinada para control de
síntomas.7. Farmacocinética de corticoides sistémicos.8. Inflamación persistente a pesar de tto con alta
dosis de corticoides.9. Considerar terapia antiinflamatoria alternativa.
12
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
Algoritmo de tratamiento de
resistencia a GC (1)
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
CONCLUSIONESAcción de GC:
Expresión del RG.Activación del RG.Regulación de transcripción antiinflamatoria-proinflamatoria.
Resistencia a GC:Alteración en expresión del RG por su gen(DisminuciónRG funcional. Aumento de RGβ).Alteración de activación del RG por hormonas esteroideas(alteración de fosforilación).Alteración en mecanismos de traslocación al núcleo.Desrregulación de genes de transcripción antiinflamatoriosy proinflamatorios (desrregulación de niveles o función de los coactivadores).Favorecida por: Alergenos, tabaco, infecciones virales, neutrofilia, superantígenos microbianos.
13
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
CONCLUSIONES II
Lo más frecuente es que los pacientesno respondan porque NO TOMAN LA MEDICACIÓNFuturo: Desarrollo de biomarcadoresde la inflamación para ver respuestaa GC, pudiendo utilizar terapias alternativas precozmente en caso de resistencia.
Dra Peña Arellano
Octubre 2006
www.alergomurcia.com
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Actualización en la acción y resistencia de los
glucocorticoides. Donald Y. M. Leung, MD, PhD y John W. Bloom, MD.Selected Reviews in Allergy.
2. Leung DYM y Cols. JACI 2003; 111: 3-22.3. Bamberger CM y Cols. JC Invest 1995;95:2435-414. De Castro M y Cols.Mol Med 1996;2:597-607.5. Featherstone M. Y Cols.COGD 2002;12:149-55.6. Onate SA y Cols 1995;270:7.7. Hong H y Cols. MCB 1997;17:2735-44.8. Ito K y Cols. AJCCM 2002;166:392-6.9. Wang Z y Cols. JBC 2002;277:26573-80.