ABORDAJE DEL PACIENTE CON INTOLERANCIA A … · no hay una definicion universalmente aceptada de...
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ABORDAJE DEL PACIENTE CON INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS Dra. María Eugenia Casanova V MEDICINA INTERNA CALI, JUNIO 17-18 DE 2016
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ABORDAJE DEL PACIENTE CON
INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS
Dra. María Eugenia Casanova V MEDICINA INTERNA
CALI, JUNIO 17-18 DE 2016
Declaración de conflicto de intereses
Ninguno
IMPORTANCIA DEL TEMA
Existe un interés académico y social en las estatinas, en especial sus efectos adversos
Han surgido los agentes no asociados a estatinas que son eficaces en la reducción en forma segura del c-LDL y del riesgo en combinación con estatinas .
Los datos siguen mostrando que el logro de un c-LDL aun mas bajo puede estar asociado con reducción adicional del riesgo residual .
Hoy en día están disponibles nuevos agentes diferentes a las estatinas, como los biológicos
ESTOS HECHOS SON PARTICULARMENTE RELEVANTES EN EL PACIENTE CON INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS DADO QUE LOS EFECTOS ADVERSOS LIMITAN LA CALIDAD DE VIDA, DETERIORAN LA ADHERENCIA Y LIMITAN EL BENEFICIO TERAPÉUTICO DE LA REDUCCIÓN DEL LDL-C
Se requieren enfoques pragmáticos para lidiar con la INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
NO HAY UNA DEFINICION UNIVERSALMENTE ACEPTADA DE INTOLERANCIA A LAS
ESTATINAS QUE PUEDA SER USADOS POR LOS CLINICOS, INVESTIGADORES, ASEGURADORES Y AUTORIDADES
REGULATORIA COMO TAMPOCO HAY INSTRUMENTOS VALIDADOS PARA
VALORARLA
DEFINICIÓN
LA INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS ES UNA DE LAS
PRINCIPALES CAUSAS DE POBRE ADHERENCIA CON
GRAN IMPACTO EN EL BENEFICIO CV MOSTRADO
POR ESTAS
Pobre adherencia a estatinas aumenta
mortalidad
>4 veces la mortalidad Cardiaca
>3 veces todas las causas de
mortalidad
Am J Cardiol 2015;115:1e7
3807 ptes: 603 descontinuaron
INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS (SAS)
La prevalencia de síntomas asociados a las estatinas
varia dependiendo de la fuente de la data y la definición
usada para registrarla.
Los estudios observacionales han reportado hasta el
20% de SAS
Los RCTs reportan hasta el 3-6% de SAS y los SAMS
han sido similares ha placebo.
Clinical Experience vs Randomized Clinical Trials:
The Elephant in the Room regarding Goal-Inhibiting Statin
Intolerance (GISI)
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Journal of Clinical Lipidology, Vol 15,
feb2016
Síndrome clínico caracterizado por:
a. Incapacidad a tolerar al menos dos estatinas (Una a dosis baja y otra a
cualquier dosis).
b. Síntomas objetivos (reales o percibidos) o anormalidades en el
laboratorio, los cuales son temporalmente relacionados al tratamiento con
estatinas.
c. Síntomas reversibles con la suspensión de las estatinas, pero
reproducibles al cambiarla cuando otras causas han sido excluidas
(hipotiroidismo, interacción medicamentosa, enf. concurrentes, cambios en
actividad física y enf. muscular subyacente).
Las dosis bajas de estatinas son definidas como Rosuvastatina 5mg,
Atorvastatina 10mg, Lovastatina 20mg y Pravastatina 40mg.
“Goal-inhibiting statin intolerance” (GISI) es:
Un síndrome clínico caracterizado por síntomas y/o anormalidades de
biomarcadores que
Previenen el uso de estatinas a largo plazo y la adherencia y es
Documentado por exposición , suspensión y re exposición usando al menos
dos estatinas que incluya atorvastatina y rosuvastatina, y
No debido a interacciones medicamentosas o factores de riesgo no tratados
que lleva a
Falla en mantener las metas definidas por las guías nacionales.
“Goal-inhibiting statin Resistance” (GISR) :
Esta presente en pacientes que son adherentes pero no alcanzan un
adecuado nivel o disminución de los lípidos con las dosis máximas de
estatinas toleradas
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Curr opin Lipidol 2015, 26: 492-
505
EFECTOS ADVERSOS AL USO DE
ESTATINAS
ESTATINAS
SAMS
Hígado
SNC
Gastrointestinal
Piel
Reproductivo
Óseo
Oftalmológ
ico
Renal
Endocrino
GUIAS CLINICAS PARA EVALUACION Y TTO: SAS Y
SAMS
Síntomas CK Cúando considerar SAMS?
Síntomas Musculares
Normal Mialgia; puede estar relacionado
con las estatinas. Causalidad incierta
Síntomas Musculares
> ULN y <4 x ULN >4 <10 X ULN
Considere exceso de ejercicio;
puede estar relacionado con las estatinas
Síntomas Musculares
>10 X ULN Llamado miositis o miopatías
incluso en ausencia de biopsia de
músculo; Asociado con estatinas o una enfermedad muscular de base
Síntomas Musculares
>40 X ULN Rabdomiolisis cuando asociado con compromiso renal/mioglobinuria
Ninguno > ULN y <4 X ULN Puede estar relacionado con las
estatinas, cheque tiroides, y ejercicio
Ninguno >4 X ULN Significado clínico desconocido
European Heart Journal (2015) 36, 1012–1022
TÉRMINO LABORATORIO CLÍNICA
MIOPATÍA NA CUALQUIER ENFERMEDAD
MUSCULAR
MIOPATÍA
SINTOMÁTICA
Mialgia CK ≤ ULN Dolor muscular/debilidad
Miositis CK > ULN Dolor muscular/debilidad
(la verdadera miositis
requiere bx)
Rabdomiolisis CK > 10 times ULN
(CK > 10,000 U/L)
Dolor muscular/debilidad +
disfunción renal
HyperCKemia
Leve , grado 1 CK > ULN, ≤ 5 veces ULN Puede o no tener miositis
Leve , grado 2 CK > 5 veces ULN, ≤ 10 veces
ULN
Puede o no tener miositis
Moderada CK > 10 veces ULN, ≤ 50
veces ULN
Puede o no tener rabdomiolisis
Severa CK > 50 veces ULN Puede o no tener rabdomiolisis
Canadian Journal of Cardiology (2016), doi:
10.1016/j.cjca.2016.01.003
INCIDENCIA Y PREVALENCIA
SÍNTOMAS MUSCULARES ASOCIADOS A LAS
ESTATINAS (SAMS): UNA DE LAS
PRINCIPALES RAZONES PARA NO
ADHERENCIA O DISCONTINUACION DE LAS
ESTATINAS
PRIMO STUDY
Estatina
Dosis (mg/dL)
% de pacientes con
síntomas
musculares
OR
(95% IC) Valor p
Pravastatina 40 10.9
Atorvastatina 40-80 14.9 1.28 (1.02-1.60) 0.035
Simvastatina 40-80 18.2 1.78 (1.39-2.29) <0.001
Fluvastatina 80 5.1 0.33 (0.26-0.42) <0.001
Estudio observacional de SAMS en una población no seleccionada de
7944 pacientes dislipidémicos recibiendo terapia estatínica a altas
dosis:
En general 832 (10.5%) reportaron síntomas musculares
Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403-414
Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403-414
Tiempo de mialgia en el PRIMO Study
Incidiencia de SAMS en un RTC: Statins on Skeletal Muscle Function and Performance
(STOMP)
9 Parker BA et al. Circulation 2013; 127:96-103
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Atorvastatin Placebo % of patients
Myalgia
Evaluación hecha antes y después del uso de atorvastatina 80 mgo placebo, administrados por 6 meses a 420 personas sanas, que nunca habían usado estatina, valoro ck, fuerza muscular
9.4%
4.6%
P=0.054
Parker BA et al. Circulation 2013; 127:96-103
Connie B.Newman, Jonathan A. Tobert, Statin Intolerance Reconciling Clinical Trials and Clinical Experience, JAMA March 10, 2015 Volume 313, Number 10
Mecanismo y Fisiopatologia
European Heart Journal (2015) 36, 1012–
1022
Mecanismo y fisiopatologia
European Heart Journal (2015) 36, 1012–
1022
Existe una indicacion para la terapia
estatinica ?
1
¿El paciente tiene carateristicas que limiten o
impidan su uso?
2
Factores Predisponentes para Eventos
Adversos Asociados a Estatinas :
.
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Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568
CARACTERISTCAS DEL PACIENTE
COOMORBILIDADES
GENETICA
INTERACCION MEDICAMENTOSA
Edad avanzada(mayor de 80
años))
Sexo femenino
IMC bajo, fragilidad
Consumo de jugo de pomelo
Historia de dolor
muscular/articular/tendon/prev
Calambres inexplicados
Historia de elevación de CK
Hipotiroidismo Enfermedad renal crónica Alcoholismo Enfermedad hepática
aguda Enfermedad multisistemica Diabetes mellitus Enfermedades musculares
(McArdle, deficiencia de myoadenylato deaminasa)
Cirugía mayor
CARACTERÍSTICAS DEL
PACIENTE COOMORBILIDADES
Factores Predisponentes para Eventos
Adversos Asociados a Estatinas :
.
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Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568
Drogas ilicitas (cocaina,, amphetamines)
Antisipcoticos
Gemfibrozilo
Acido Nicotinicos
Amidodarona
Verapamil
Warfarina
Ciclosporina
Macrolidos
Antifungicos
Inhibidores de proteasas
Isoensymas del citocromo
P
Variantes del gene
SLCO1B1
Polimorfismo en ABCB1,
ABCG2
Polimorfismo en el
receptor de ryanodina
(RYR1)
Mutacion Lipin-1
Mutacion glicina
amidinotrasferasa
MEDICAMENTOS
POLIMORFISMO GENÉTICO
Factores Predisponentes para Eventos
Adversos Asociados a Estatinas :
.
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Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568
Mecanismos de Interacciones
Medicamentosas
¿Las metas de dieta, peso y ejercicio se han incluido
dentro del plan terapeutico? ¿Han utilizado
suplementos para evitar mialgias tomando estatinas?
3
¿QUE PODRÍA ALIVIAR LOS SÍNTOMAS
?
Coenzyme Q10
Vitamina D
Arroz de levadura roja
Berberol
Glucosamine
.
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¿Qué estatinas ha usado y le han causado síntomas o
aumento de marcadores biológicos que alteren la
adherencia o el alcanze de metas
4
INTOLERANCIA
PARCIAL
Tolera la estatinas a cierta dosis
COMPLETA
No tolera ninguna estatina
.
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Atorvastatina
10-80 mg
Diario/intermitente
Intolerancia Parcial o
Completa
Rosuvastatina
5-40 mg
Diario/intermitente
Intolerancia Parcial o Completa a
Atorvastatina y/o Rosuvastatina
Intolerancia Parcial o
Completa
Rosuvastatina
5-40 mg
Diario/intermitente
Atorvastatina
10-80 mg
Diario/intermitente
.
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Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568
Si es necesario , cual de los agentes no estatinicos
pueden ayudar alcanzar este objetivos con o sin
terapia dual para evitar polifarmacia ?
5
CUANDO NO SE LOGRA EL OBJETIVO CON LAS
ESTATINAS :
¿Qué opciones tenemos?
DISPONIBLES : Reducción máxima del LDLc a dosis completa 20%
• Ezetimibe
• Resinas
• Niacina
• Fibratos
ACCESO LIMITADO
• Inhibidores de PCSK9
• Lomitapide
• Mipomersen
• Aferesis de LDL-C
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LDL-C ≤ 20% LDL-C > 20%
Añada ezetimibe
(Considere otro medicamento
basado en las carácterísticas
del paciente y necesidades )
Opciones:
Añadir multiples medicamentos
secuencialmente (ezetimibe, resina, niacina)
Inhibidor de PCSK9
Aferesis si esta disponible
Lomitapide si HoFH
Polifarmacia
Intolerancia Parcial o Completa a
Atorvastatina y/o Rosuvastatina
.
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SAMS
CONSIDERE Terapia no estatinica adjunta o reemplace para lograr metas
CONTINUE haciendo énfasis en dieta y hàbitos de vida saludable
PARE
ESTATINA
EVALUE si
hay
rabdomiolisis
HDRTATE RECONSIDERE
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK
<ULN u sin Sx
CONSIDERE
Referir a un
especialista para
evaluar
riesgo/benefico de
uso de estatinas
CK >10 VECES
ULN= HiperCKemia
Moderda/Severa
NO SI
PARE LA
ESTATIN
A RECONSIDERE
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK <ULN
u sin Sx
REINICIE o use
una dosis menos
EVALUE Sintomas
y enzimas en 3-6
semanas
CK ≤ 10 VECES
ULN=
HiperCKemia
leve
.
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Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568
SAMS
CONSIDERE Terpia no estatinica adjunta o reemplace para lograr metas
CONTINUE haciendo énfasis en dieta y hàbitos de vida saludable
NO SI
CK ≤ ULN
CONTINUE
Igual y
aumente
dosis si
requiere
REVALORE
enzimas en 6-
12 semanas o
antes si
aparecen Sx
REVALORE
SEGUN
ESTE
ALGORITM
O
CK ≤ 5 veces ULN
hiperCKemia leve
Grado I
CK > ULN
NO SE
REQUIER
E MAS
EVALUAC
IONES
SOLO SI
SX
PARE
ESTATINA
EVALUE si
hay
rabdomiolisis
HDRTATE RECONSIDERE
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK
<ULN u sin Sx
CONSIDERE
Referir a un
especialista para
evaluar
riesgo/benefico de
uso de estatinas
CK >10 VECES
ULN= HiperCKemia
Moderda/Severa
PARE LA
ESTATIN
A RECONSIDERE
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK <ULN
u sin Sx
REINICIE o use
una dosis menos
EVALUE Sintomas
y enzimas en 3-6
semanas
CK ≤ 10 VECES
ULN=
HiperCKemia
leve
.
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Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568
The GAUSS-3 Trial
JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1580-90
Identificar pacientes con síntomas musculares
confirmados con re exposición a estatinas y
comparar la eficacia en reducción de los lípidos
por 2 terapias no estatínicas, ezetimibe y
evolocumab
OBJETIVO
DISEÑO DEL ESTUDIO
FASE A: Pacientes que presentaron SAMS
Valores de LDL-C durante el tiempo de la Fase
B
Fase B: Efectos adversos y descontinuación del
medicamento
Ezetimibe
(n=73)
Evolocumab
(n=145)
Total muscle-related events 21 (28.8%) 30 (20.7%)
Myalgia, muscle pain or weakness 17 (23.3%) 25 (17.2%)
Investigator reported CK Increase 1 (1.4%) 4 (2.8%)
Discontinuation of Treatment for Any Reason
Discontinuation of oral treatment 14 (19.2%) 23 (15.9%)
Discontinued SC drug treatment 4 (5.5%) 7 (4.8%)
Discontinuation of Treatment for Muscle Symptoms
Discontinued oral drug treatment 5 (6.8%) 11 (7.6%)
Discontinued SC drug treatment 0 (0%) 1 (0.7%)
Fase B: Tiempo de aparción de algun SAMS
.
Mancini et al, DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol.
2013;29:1553-1568
Efectos adversos específicos:
Diabetes de novo
Enfermedad hepatocelular
Efectos de las estatinas en las enzimas
hepáticas
Aumento de transaminasas ALT > AST, durante los primeros 3 meses
Frecuentemente regresan al valor basal sin ajuste de dosis
Puede no volver a aumentar con la re exposición con la misma estatina
Elevaciones persistentes >3x LSN ocurren en <1% de la población general y 2%-3% en los pacientes con dosis de 80 mg/dl o en combinación con ezetimibe
La elevación de transaminasas sola no esta asociada con cambios histopatológicos
La toxicidad por medicamentos es poco probable si la bilirrubina es <2x LSN
Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 117–
128
Falta de beneficio del monitoreo rutinario
Es un efecto de clase y no representan toxicidad
hepática en ausencia de elevación de bilirrubinas
El perfil bioquímico hepático no se recomienda ni por la
FDA ni por la NLA
Las estatinas disminuyen el riesgo CV en ptes con
enfermedad hepática leve , no parece empeorar la enf
hepatica, y puede mejorar el problema hepático.
Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 117–128
Diabetes y estatinas
Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 87–100
En Resumen..
El uso de estatina esta asociado con un modesto aumento en el riesgo
(10%-12%) para DM2 de novo, comparado con placebo
La terapia intensiva con estatinas parece que aumenta el riesgo de
diabetes mas que la terapia moderada
El riesgo de aparición de diabetes es mayor en aquellos con factores de
riesgo
El beneficio CV de la terapia estatinica sobrepasa el riesgo potencial para
desarrollo de diabetes
No cambios en la practica clínica han sido recomendados, medir la Hg
glicosilada en pacientes con riesgo antes y al año de iniciada la terapia.
Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 87–100
Conclusiones
Fuerte soporte para el uso de terapia estatinica y disminución de eventos CV.
Los médicos no deben abandonar el uso de terapia estatinica secundaria a
intolerancia, porque hay múltiples formas para encontrar un régimen
tolerable pues “poca estatina es mejor que nada de estatina”
Se debe seguir las guías nacionales o internacionales avaladas
En el paciente intolerante se tienen terapias no estatinicas que pueden
alcanzar reducciones adiccionales del CLDL con pocos síntomas y en
especial los pacientes de alto riesgo CV que no alcanzan las metas.
Los inhibidores PCSK pueden ser prometedores , se necesitan estudios para
su utilidad en reducir eventos
Resultados: REPORTE DE PACIENTES QUE
SE CONFIRMÓ SAMS
ESTRATEGIA UTILIZADA
Pacientes que no toleraron estatinas a
la dosis recomendada
No se prescribió estatina
49%
Se prescribío otra terapia para disminuir
lípidos
38%
No se prescribíó otra terapia
11%
Se prescribíó estatina a una dosis menos
52%
Se prescribío otra terapia para disminuir
lípidos
28%
No se prescribíó otra terapia
23%
Conclusiones
