Transcripción 2 de noviembre

I parte

Transcribe: Karla Bedoya A.

Resinas de unión a ácidos biliares

Colestiramina, Colestipol y Colesevelam son las que se usan, acá en el país solamente existía la colestiramina. La colestiramina es un medicamento que tiene la capacidad de tomar los ácidos biliares y evitar que estos se reabsorban a nivel del íleon, al hacer esto pues obviamente los ácidos biliares quedan en el intestino y entonces va a eliminarse por las heces una mayor cantidad de ácidos biliares; y habíamos dicho que los ácidos biliares son el compuesto final del metabolismo del colesterol. Entonces el colesterol tiene un OH, nada más, en el grupo 3, en el primer anillo, al agregarse 2 OH más obtenemos los ácidos cólicos o los ácidos biliares.

El medicamento lo que va a hacer es evitar la recirculación de los ácidos biliares, por que el 97% de los mismos se reabsorbe, entonces de esta manera se elimina la mayor cantidad de ácidos biliares. Interesantemente antes de que se hiciera algún estudio para determinar que disminuir el colesterol era eficaz para disminuir riesgo cardiovascular, se vio con este medicamento, o sea nadie sabía que disminuir el colesterol o tener un nivel de colesterol X era tan importante.

Si comparamos a las especies animales, el ser humano anda en promedio en 200 de colesterol, pero por ejemplo los monos primates tienen alrededor de 70, perros tienen alrededor de 50 o menos de colesterol total; eso quiere decir que probablemente esos deberían de ser nuestros valores, pero por muchas circunstancias de la vida el colesterol ha ido incrementándose con el tiempo; de tal manera que no se sabía cuánto era lo normal que había que tener de colesterol, y entonces se diseñó el primer estudio para prevención cardiovascular que se llamó el “Estudio prevención coronaria en prevención primaria”, que se publicó en NEJM en 1984, entonces en el 84 se diseñó este estudio que fue con casi 4000 pacientes y que se hizo por un poco más de 8 años, o sea realmente era muy ambicioso el proyecto con este estudio, y efectivamente lo que se logró fue lo que se

observa en la gráfica.

Después del seguimiento de aproximadamente 7 años, que fue el promedio, ya como se ve después de ahí la cantidad de pacientes que quedaron fue un número muy pequeño. Vean como después del segundo año empiezan a separarse las curvas entre el placebo y la colestiramina con respecto al riesgo cardiovascular (de tener un infarto del miocardio o un evento cardiovascular), entonces eso al final significó una diferencia de mortalidad de 1.5% o el equivalente a 19% del riesgo. Fijesen ustedes que el LDL (colesterol “malo”) disminuyó un 20%; entonces una reducción modesta fue el primer estudio en demostrar que disminuir el colesterol disminuía el riesgo cardiovascular.

Entonces si hay algo que le debemos a la colestiramina es precisamente que hay que pensar en la disminución del riesgo, se dice que los medicamentos para bajar el colesterol así como los fibratos y las estatinas tienen efectos vasculares benéficos.

Pero que interesante la colestiramina no se absorbe, esta atrapa los ácidos biliares, es una resina de intercambio atrapa los ácidos biliares. En el intercambio iónico se …… Vean que interesante un medicamento que no modifica la vasculatura estaba teniendo este tipo de efectos, entonces por eso hay mucha gente que cree que las estatinas no tienen efecto directo sobre el vaso entonces que su efecto directo se debe a la disminución del colesterol (pensamiento de los endocrinólogos).

Los endocrinólogos toda la parte cardiovascular la refieren a cuestiones endocrinas, o sea ellos ven la enfermedad cardiovascular como un desorden metabólico, y los cardiólogos ven la enfermedad vascular como un defecto vascular y hemodinámico, entonces los endocrinológos defienden que la ateroesclerosis a nivel cardíaco tienen que ver en todo y los cardiólogos defienden el aspecto desde el punto vascular, en este sentido es que por eso basándose en este estudio los endocrinólogos dicen que lo importante es bajar el colesterol y los efectos vasculares no tienen ningún significado, cada día eso queda más entredicho y hoy en día sabemos que los efectos vasculares de este tipo de medicamentos son sumamente importantes para algunas acciones y hay suficiente evidencia para tal aspecto.

Mecanismo de acción de las resinas

De la dieta el colesterol y triglicéridos que ingerimos se van a desdoblar en pequeñas unidades (gota grasa luego micelas, etc), esto se iba a absorber y precisamente ahí es donde actúa el Ezetimibe (bloqueando la recaptura de lípidos), mientras tanto por otra parte el colesterol restante no absorbido, dentro de los cuáles están los ácidos biliares que en su mayoría se absorben en el íleon (97%), ahí en ese proceso de reabsorción es donde actúan las resinas, en esa parte del intestino delgado, entonces es en el íleon dónde se evita la reabsorción de un porcentaje

de los ácidos biliares, y eso pues obviamente tiene un impacto hepático. Ahora yo le hago la pregunta ¿Cuál crees vos que sería el impacto hepático de disminuir la reabsorción de ácidos biliares que llegan al hígado? Al disminuir la reabsorción es necesario compensar, el organismo siempre va a tratar de compensar entonces el inconveniente y la razón por la cual estos medicamentos no son tan eficaces, sino que para utilizarse en combinación, es precisamente por

que aumenta algunas enzimas importantes dentro de las cuales incluso esta los LDL receptors.

Cuando una célula tiene una menor cantidad de colesterol, pues ella va a tener que sobreexpresar una mayor cantidad de receptores de LDL para atrapar el colesterol que necesita. Precisamente aquí en el hígado las células al haber menos colesterol se va a sobrexpresar receptores y se va atrapar mas colesterol, este es el mecanismo por el cual se destruye el colesterol plasmático, recuerden que no lo eliminamos. Pero esa disminución de colesterol dada por la disminución de los ácidos biliares, también estimula a la enzima del paso limitante de la síntesis de colesterol (HMG CoA reductasa) o la hidroximetil glutaril coenzima A.

Entonces por cualquiera de las vías que lo veamos, estos medicamentos van a inhibir la absorción de colesterol, pero a nivel hepático va a ver un efecto de respuesta donde se me va aumentar entonces la colesterol 7 alfa hidroxilasa para la formación de ácidos biliares, aumenta la conversión entonces de colesterol a ácidos biliares y aumenta la secreción de ácidos biliares. Como les decía aumenta el LDL receptor y se ven levemente disminuidas mas o menos entre 20 y

30% el VLDL y el LDL aun así con todo el proceso, como les dije esto va a tender a estabilizarse en un periodo de tiempo entonces estos medicamentos son para uso combinado. Probablemente este sea el único medicamento al cual no se le asocie los problemas renales, la insuficiencia renal aguda por rabdomiolisis; recuerden que habíamos hablado que prácticamente todos los medicamentos hipolipemiantes pueden generar algún proceso que está relacionado al daño muscular y la insuficiencia renal. Entonces este por supuesto no se absorbe entonces podría andar por ahí la relación.

Quiero que conozcan algunas generalidades con respecto a este medicamento que ya casi no se usa en el país y se tolera muy poco, es un polvito que hay que disolver en una muy buena cantidad de líquido y tomar mucho líquido y como es una resina no se debe combinar con los alimentos, además de eso como es una resina tampoco se debe dar cerca de algún medicamento, o sea hay que administrarlo o 1 hora antes de algún medicamento o hasta 4 horas después.

Secuestradores de AB

LDL HDL TG Farmacocinética

Dosis: 4 g QD o BD, máx. 24g/d

15- 30% 3-5% Sin cambio o aumento (hipertrigliceridemias)

Efecto pico de 21 días, no tomar con comidas, no se absorben

Pregunta: Si la persona tiene alto el colesterol y toma colestiramina, siempre va a pasar eso a nivel hepático aun cuando los niveles sean los adecuados para el funcionamiento de la persona?

R/ Exacto, si por que el hígado ya esta trabajando sobre un basal y ya can solo que uno baje el hígado sube inmediatamente…, la pregunta de un momento a otro cambia a ¿Cuánto te dura en alcanzar la mayor diminución de lípidos la colestiramina basándonos en que el hígado de repente va a responder? R/ Mas o menos son de 2-4 semanas que empieza a disminuir, efectivamente también este es el período necesario para que empiece la sobreproducción de las enzimas y se sintetice más, sin embargo a final de cuentas el efecto global que se obtiene es una disminución de un 15 a un 30%.

Si el organismo tiene un nivel basal de colesterol que debe tener y el paciente empieza a consumir menos el organismo también va a producir más, igual para los triglicéridos, pero como no estamos perdiendo los ácidos biliares el efecto es menor y es una respuesta fisiológica normal, al disminuir el consumo va a haber una mayor producción (Creo que esto respondía a la primera pregunta)

Efectos adversos InteraccionesMeteorismo, malestar abdominal,

estreñimientoEstatinas, AINES, vitaminas liposolubles,

gemfibrozilo

Hipertrigliceridemia notoria Glucósidos digitálicos

Acidosis hiperclorémica Furosemida, tiazidas

Aumento de Transaminasas Tetraciclinas, tiroxina

Hipoprotombinemia Anticoagulantes, propranolol

Sensación molesta paladar Contraindicado en: obstrucción intestinal

El estreñimiento, el malestar abdominal y el meteorismo desparecen en una o dos semanas después de iniciar el tratamiento, osea cuando el paciente se acostumbra. Generalmente cuando aumenta la síntesis de colesterol también se va a afectar la síntesis de triglicéridos por que sea como sea lo que estoy aumentando yo de síntesis en el hígado es una de las sustancias necesarias para la formación de lipoproteínas, entonces si a mi me llega más colesterol al hígado el LDL dice bueno tengo que sacar mas VLDL entonces aumento los triglicéridos.

La colestiramina aumenta la producción de TG (triglicéridos) y generalmente produce hipertrigliceridemia notoria, lo cual entonces debe evitarse en pacientes que tienen hipertrigliceridemia. También puede producir acidosis hiperclorémica, por que es una resina de intercambio íonico y esta combinado con cloruro entonces hay un cambio de cloruro por cada molécula de ácido biliar. Aumento de transaminasas así como todos los medicamentos que disminuyen el colesterol, interesantemente este medicamento tampoco se absorbe como para tener un efecto directo sobre célula hepática.

Recuerden que las transaminasas son enzimas que van a aparecer en el plasma después del daño de células hepáticas, es una enzima que esta en el interior de la célula entonces se dan daños hepáticos y van a aparecer más fácilmente transaminasas.

La interacción con las estatinas se da en el momento en que los dos estén en el mismo lugar para absorber la estatina, por que entonces la estatina no se absorbería adecuadamente, para administrarse tiene que ser 4 horas de diferencias después de haber dado la colestiramina o 1h antes de administrarla.

Indicaciones:

- Tratamiento coadyuvante de las dislipidemias, usualmente unido a una estatina. - Prurito en la hepatopatía obstructiva, colitis pseudomembranosa, diarrea.

Se usa en la hepatopatía obstructiva por el exceso de ácidos cólicos que esto produce, y al disminuirlos la hepatopatía y el prurito asociada a la misma van a disminuir.

Antes era el único medicamento que estaba aprobado en niños, principalmente porque no se absorbía para la hipercolesterolemia, no obstante ya las estatinas también están aprobadas para niños entonces ya esta en desuso.

Derivados del ácido fíbrico o fibratos

Dentro de ellos están un par de familias como el clofibrato, gemfibrozilo, ciprofibrato, fenofibrato, benzafibrato. Tal vez uno de los más usados es el Ciprofibrato que es el Hiperlipen, el que ustedes van a tener más contacto con la caja es el Gemfibrozilo y tal vez el más seguro para utilizar con estatinas es el fenofibrato, y el que tenía más efectos adversos de todos es el clofibrato (Acromid)que son cápsulas de gel rojo que solían hacer problemas de cólico biliar.

Algunos genes claves en la obesidad, diabetes y metabolismo de lípidos son los PPARs. Los PPAR son activadores nucleares o factores de transcripción profileradores de peroxisomas, estos PPAR su función principal bajo su activación o inactivación, todavía no se sabe si es que se estimulan o se inhiben. Por lo menos hay dos tipos importantes, el gamma en tejido adiposo tiene la función de aumentar el almacenamiento de lípidos, mientras tanto el PPAR alfa a nivel hepático tiene la capacidad de metabolizar o utilizar los lípidos de tal manera que son dos genes envueltos muy importantemente en la lipogénesis y la diferenciación de adipocitos, en el incremento en la cantidad de grasa en el metabolismo de la misma; y entonces ustedes saben que un factor que aumenta el riesgo cardiovascular es la resistencia insulínica entonces también estos factores están asociados y el PPAR gamma entonces lo veremos en diabetes, por el momento son factores de transcripción y los PPAR se unen a algunos elementos de respuesta de proliferadores de receptores que son los PPRE y se activan algunos genes blanco.

Vamos a ver cuales son esos genes blanco que se activan gracias a los PPAR y vamos a ver cuál es el impacto que tienen los fibratos en los PPAR.

Hablando de PPAR alfa que regula el metabolismo de los lípidos o lipoproteínas, entonces por lo menos los fibratos pueden tener estas acciones, una de ellas es al unirse a sus factores de transcripción a nivel nuclear aumentan la transcripción genética, expresión genética, la síntesis

genética de la Apo A1, y así también del Apo A2, que pasa si aumento la expresión genética y sintetizo más Apo A1 y más Apo A2 ¿cuál lipoproteína se me aumentaría en plasma? HDL.

¿Qué pasa por otra parte si yo estimulo el gen de la Lipoproteinlipasa que se encuentra unido a peptidoglicanos de parasulfato y disminuyo los Apo C3? La LPL está en el endotelio unida a los peptidoglicanos de parasulfato, pasaba el quilomicrón, pasaba el VLDL y luego le quita TG pasa a tejido adiposo empieza a perder su cantidad de TG luego se topa con las GTP y el HDL, entonces el HDL le pasa colesterol y este saca más TG y se convierte en VLDL. Entonces quiere decir que si estimulo la LPL me disminuye los TG.

El Apo C3 inhibe la Apo C2, y además en aquellas proteínas que tienen una mayor cantidad de Apo C3 las partículas aterogénicas se hacen más pequeñas, entonces disminuyen la aterogenicidad de esas partículas.

Lo antes mencionado son algunos efectos que tienen los fibratos al activar o inactivar en este caso es aumentar la expresión o disminuirla de estos genes. La Apo B 100 y la Apo B48 se llaman así por que una tiene el 48% de la masa de la otra.

El Apo C2 en el endotelio junto con la LPL permite el paso de TG a tejido adiposo, sin embargo el Apo C3 es un inhibidor de este factor Apo C2, entonces al inhibir el Apo C2 ya no pueden trabajar conjuntamente estos dos para liberar TG entonces forman partículas de HDL denso muy pequeñas.

Pregunta: Pero lo que hago es no liberar TG?

R/ Como quedan más TG dentro de esa partícula por que luego está el CETP que le pasa colesterol y la quita TG, pero esa partícula con más TG es más aterogénica y más densa. Si se va a transformar en una LDL pero es una LDL más densa y pequeña por tanto más aterogénica.

Por tanto tener Apo C3 es un efecto negativo por dicha los fibratos inhiben la expresión de este factor.

PPAR alfa, sigamos hablando un poquitito de otros genes otras proteínas que se expresan gracias a la activación o la inactivación de los PPAR, entonces uno de ellos es aumentar la expresión de el ABCA 1 (ATP binding cassette), el cual es importante en el transporte del colesterol o sea toma el colesterol en exceso que hay en los tejidos lo pasa al HDL decide llevarlo a hígado. Entonces los ATP binding cassettes, un efecto importante que tienen es suministrarle al pre beta HDL colesterol y este entonces se esterifica con el CAD entonces el colesterol pasa al Cort y se forma una esfera entonces ya tenemos el HLD2 el HDL maduro.

El ABCA es uno de los genes que se expresa bajo el efecto de los fibratos en los receptores de PPAR porque ellos son ligandos de ese receptor, es decir esos son ligandos de los elementos de respuesta a los proliferadores de peroxisoma, o lo que se llama PPRE, entonces al ser ligandos de los PPAR activan la alteración de esos genes más el ABCA1, entonces aumenta el flujo de salida de colesterol de la célula..

Por otro lado aumenta la APO A1 y APO A2, al aumentar la APO A1 y Apo A2 aumenta la HDL, y si esto aumenta entonces aumenta el transporte reverso del colesterol a través del escabenger receptor, los receptores de basura digamoslo así entonces lleva el colesterol de vuelta y aumenta

el catobolismo , por si eso fuera poco este tipo de medicamentos aumenta el LDL pero esa LDL es mas pequeña y menos aterogenica