LIPOLISIS Y FISIOLOGIA INTEGRADA DE METABOLISMO

ENERGETICO DE LIPIDOS.

Oscar Leonardo Mosquera Dussan.

Agenda

Resumen. Contexto fisiológico. Modelos de estudio. Lipasas. Síntesis de triglicéridos. Regulación Hormonal. Potencial terapéutico en manipulación

de lipólisis.

Tejido adiposo

T. en el que predominan las células conjuntivas llamadas adipocitos.

Representa alrededor del 15-20% del peso corporal del hombre y del 20-25% del peso corporal en mujeres.

Adipocitos diferenciados, células de vida media larga y con capacidad de aumentar la cantidad de lipidos acumulados.

T.A. Unilocular y T.A. Multilocular.

Resumen

División de triglicéridos y liberación de ácidos grasos y glicerol.

Hormone sensitive lipasa (HSL) Y Adipocyte trigliceride lipase (ATGL).

Periliplin (PLIN) y posiblemente otras proteínas de superficie de lípidos son máster reguladores de lipólisis.

Control hormonal, estimulación beta adrenérgica y supresión por insulina; afectan niveles cíclicos de AMP y por tanto también a la protein-kinasa A.

Nuevos mediadores de lipólisis se han reconocido : Atrial natiuretic peptide. Cyclic GMP. The ketone-body 3-hydroxybutyrate. AMP kinase.

La lipólisis debe ser interpretada en su contexto fisiológico.

Contexto fisiológico

La lipólisis en pocas palabras es la degradación de TGs, proceso que sucede en el citosol de adipocitos, reacciones que se encuentran catalizadas por la antes ya mencionada Lipasa Sensible a Hormonas(HSL), la cual se encarga de remover los 3 Ácidos Grasos que constituyen a el TG.

En ayunos prolongados incrementa la dependencia de lipólisis bajos niveles de circulación de insulina y

catecolaminas En estrés agudo

Lipólisis intensa, breve Provocada por catecolaminas.

En obesidad, los depósitos de energía presentan overflow, y la tasa de incremento de lipólisis ocurre en el contexto de altos niveles de TG, glucosa e insulina circulando en la sangre.

Lipolisis basal y Lipolisis estimulada por hormonas.

Homeostasis

Tejido adiposo blanco, FA no esterificado. Intestino, esterifica FA prior a liberación de

TG. Hígado, esterifica FA prior a liberación de TG.

Principales puntos de control de metabolismo energético de lípidos

La lipólisis es el primer punto de control en el metabolismo.

Carnotine palmitoyl transferase, controla la entrada de FA a la mitocondria para dar paso a la beta oxidación.

Hepatic mitochondrial 3-hydroxy-3-methyglutaryl (HMG)- CoA Synthase, controla la entrada de la vía ketogénica la cual es esencialmente especifica del hígado.

Consideraciones.

La fracción total de FA en el cuerpo intermediaria de metabolismo es diminuta comparada con la masa de TG del WAT.

Si los FAs proveen 9300kcal de energía por kg, cuantas horas de ejercicio aeróbico intenso equivale?

Lipólisis suprimida por hyperinsulemia postprandial. Hypertrofia de adipocitos, reduce producción de

adiponectin ( salud cardiovascular). Acumulación de FA se considera que induce

glucolipotoxicidad. Niveles de circulación de FA son un factor de riesgo

cardiovascular independiente.

Modelos de estudio

Lipólisis de Adipocitos

Diferentes Niveles de

Organización

-Media de plasma FFA bajo

condiciones.-Evaluación de flujos de FA y

glicerol. (isotopos estables)

Modelos Celulares,

estudio aislado de procesos

intrínsecos de adipocitos

Modelos in vitro,

Incubación de

fibroblastos en un coctel diferenciador

Modelos de

organismos,

rol de lipólisis es difícil de deducir.

Lipasa sensible a hormona (HSL) Considerada por largo tiempo modulador exclusivo de la

lipólisis de TG. La acción hidrolítica de la HSL se encuentra regulada por

la perilipina A, esta proteína actúa como una barrera para las lipasas, y de este modo se mantiene una baja tasa de la lipólisis basal

Esencial para la estructura y función del tejido adiposo, en ausencia de HSL la masa del WAT es reducida y el nivel de FA circulando es bajo. Contenido de DG aumenta.

Deficiencia de HSL en ratones ocasiona muchos cambios patológicos en tejido no adiposo.

Ratones en ayuno, con HSL nula, adecuada movilización y oxidación de FA.(2003)

Adipocyte Triglecirede Lipase (ATGL)

Reportada independientemente por 3 grupos (2005).

Implicada tanto en la lipólisis basal como en la estimulación beta adrenérgica. Cataliza el paso inicial en la hidrolisis de TG.

Sobreexpresión de Wild Type ATGL, causa un marcado decremento del tamaño de LD.

HSL y ATGL pueden explicar la gran mayoría de lipólisis de adipocitos.

Mutaciones de ATGL, miopatía lipídica en humanos.

El espectro de deficiencia de ATGL en humanos es desconocido.

Anormalidades genéticas

Gota lipídica (Lipid Droplet Surface)

Diferenciación de adipocitos: Células precursoras (lipoblastos). Pre adipocitos. Adipocitos maduros.

Principal efector de la lipólisis estimulada por protein Kinase-A: PLIN interactúa con HSL y CGI-58.

Proteoma complejo, incluyue moléculas de transporte y señalización intracelular también como aquellas involucradas directamente con hidrólisis de TG.

Isolation of Lipid Droplets from Drosophila Embryos

Silvia Cermelli, The Lipid-Droplet Proteome Reveals that Droplets Are a Protein-Storage Depot

Triglicéridos, función biológica Principal reserva energética del

organismo. Aislantes térmicos que se almacenan en

tejido adiposo subcutáneo permitiendo en animales supervivencia a climas fríos (ballenas, oso polar)

Productores de calor metabólico. Protección mecánica, tejido adiposos

situados en la planta del pie, palma de las manos, y rodeando el riñón (acolchándolo y evitando su desprendimiento)

Los triglicéridos son sintetizados en los tejidos a partir de glicerol y ácidos grasos en formas activadas. La forma activa del glicerol es el glicerofosfato, que reacciona con dos derivados de ácido graso CoA para formar un diglicérido, que luego reacciona con otro mol de ácido graso CoA para formar un triglicérido.

Síntesis de Triglicéridos.

Es activa en WAT, factor determinante para la masa de ambos tejidos adiposos y para la liberación neta de FA.

En los adipocitos la síntesis de TG y lipólisis están altamente desarrolladas, en otros tejidos estos procesos tienden a estar opacados por oxidación y en algunos casos lipogénesis.

-57% de FA hidrolizados son reciclados en síntesis de TG, suministro de FA-CoA (ratones)-Mayoría de FA almacenados como TG son derivados de la dieta, 1-5% son sintetizados en el hígado y 1-2% en el mismo tejido adiposo.-Glicerol fosfato, puede llegar en diferentes formas al WAT (Glucosa). -Flujo sanguíneo de WAT, dirección y taza de flujo de FA a travez de la membrana celular de adipocitos es determinada gradientes de concentracion extra e intra celulares.

Regulación Hormonal

Lipólisis

Requerimiento

energético

Catecola-minas

InsulinaProteína

Fosfatasa -1

Inhibidores

Sangre

SNS Ayuno, ejercicioO estrés.

AdrenalinaNoradrenali

naReceptore

sBeta

adrenérgicos

Activación HSL

Incremento de

lipólisisEn T.A.

DesfosforilaHSL y activafosfodiestera

saDisminuye

nivel De

concentraciónAMPc

HSL Desfosfosrila

daRápidamente

einactivada

Lipólisis Disminuida.

Potencial terapéutico

Lipolisis de adipocitos afecta directamente el contenido de grasa del hígado, musculo, corazón y riñones.

Adipocitos derivados de sujetos obesos e incluso de familiares no obesos tienen una reducida capacidad lipolítica.

Los beneficios y riesgos de modular solo un componente de este complejo sistema permanecen aún por explorar.

Estimulación lipolítica y epilepsia. Dieta geogénica, alimentación alta en grasas y pobre

en carbohidratos. El organismo debe recurrir a los lípidos como primera

fuente de energía. Personas que sufren de epilepsia demostraban una

mejoría en las crisis después de un ayuno prolongado. No se sabe exactamente el mecanismo que produce la

disminución de las crisis. Alimentación típica, 5-15% proteínas, 10 a 20% de

grasas, 65-85% carbohidratos. En la dieta geogénica, la proporción de las grasas se incrementa de manera significativa y la de carbohidratos disminuye de manera exponencial.

Imita estado de ayuno en pacientes epilépticos.

?¿

Gracias por la atención.