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“Este libro debería estar en la estantería de todos los profesionales de la salud que tratan a pacientes con enfermedad de Parkinson”. Dr. Matthew Stern, Ex-Presidente de la Sociedad Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del movimiento.

“El énfasis de este libro en la atención holística y en mejorar la calidad de vida de los pacientes que viven con esta enfermedad hace que sea una lectura obligatoria para el equipo multidisciplinar”. Asociación Europea de la Enfermedad de Parkinson.

“Un recurso inestimable tanto para el médico novel como para el clínico experimentado”. Asociación de Enfermeros Especialistas en Enfermedad de Parkinson.

Fast Facts: Enfermedad de Parkinson

the best offers are on

fastfacts.com

9 El proceso de la enfermedad de Parkinson

16 Epidemiología, fi siopatología y genética

39 Diagnóstico

62 Tratamiento farmacológico

99 Neurocirugía

115 Otros tratamientos y terapia de apoyo

125 Complicaciones a largo plazo

139 Otros síndromes parkinsonianos

Fast Facts En

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uarta edición

Fast Facts

Fast Facts:Enfermedad de Parkinson K Ray Chaudhuri y Victor SC FungCuarta edición

154 Desarrollos

*NUEVO* perspectiva del paciente

“un verdadero éxito como recurso didáctico sobre la información más actualizada en lo referente a la atención multidisciplinar para esta enfermedad”. Mariella Graziano, Presidenta de la Asociación Europea de Fisioterapeutas de la Enfermedad de Parkinson, www.appde.eu

“Este es un libro de gran calidad. Es exhaustivo, actualizado y, sobre todo, conciso. Un imprescindible

para el tratamiento de la EP”. Dr. David G. Standaert,

Presidente del Comité de Asesoría Científi ca de la Asociación Americana

de la Enfermedad de Parkinson.

P-P6

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Fast Facts:Enfermedad de ParkinsonK Ray Chaudhuri y Victor SC Fung

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Fast Facts

Fast Facts:Enfermedad de ParkinsonCuarta edición

K Ray Chaudhuri MD FRCP DSc

Profesor de Neurología y Trastornos del Movimiento

Director, Fundación Nacional de Parkinson

Centro de Excelencia Internacional

King’s College de Londres y Hospital de King’s College

Londres, RU

Victor SC Fung MBBS PhD FRACP

Profesor Asociado de Clínica

Escuela Médica de Sídney, Universidad de Sídney

Director, Unidad de Trastornos del Movimiento

Departamento de Neurología, Hospital de Westmead

New South Wales, Australia

Con la colaboración adicional de la Dra. Anna Sauerbier,

Colaboradora de Investigación Clínica, Hospital de King’s College y King’s College,

Londres, RU.

Declaración de IndependenciaEste libro es lo más equilibrado y práctico que se ha podido realizar.

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Fast Facts: Enfermedad de ParkinsonEdición en español 2017 © Global Medical Communication, [email protected]

ISBN edición en español 978-84-943394-7-9

Fast Facts: Parkinson’s DiseasePrimera publicación en 2003; segunda edición en 2007; tercera edición en 2011Cuarta edición: mayo de 2016.© 2016 Health Press Limited

Texto © 2016 K. Ray Chaudhuri, Victor S.C. Fung

Fast Facts es una marca registrada de Health Press Limited.

Todos los derechos reservados. Se prohíbe la reproducción, almacenamiento en un sistema de recuperación de datos y transmisión de cualquier parte de esta publicación en cualquier formato y por cualquier medio electrónico, mecánico, de fotocopia, de grabación o de cualquier otro tipo sin el permiso expreso del editor.

Los derechos de K. Ray Chaudhuri y Victor S.C. Fung como autores de este trabajo se han especifi cado de acuerdo al acta de Copyright, Diseños y Patentes 1988, secciones 77 y 78.

El editor y los autores han realizado todos los esfuerzos posibles para asegurar la veracidad de este libro pero no aceptan responsabilidades por cualquier error u omisión.

En relación a todos los fármacos, consúltese el prospecto aprobado para cada país.

Los nombres, marcas, etc., registrados utilizados en este libro se consideran protegidos por ley incluso aunque no estén marcados como tal.

El registro CIP de este título está disponible en la British Library.ISBN edición original 978-1-908541-93-2

Chaudhuri, K.R. (K. Ray)Fast Facts: Parkinson’s Disease/K. Ray Chaudhuri, Victor S.C. Fung

Ilustraciones médicas de Dee McLean, Londres, y de Annamaria Dutto, Withernsea, Reino Unido.


Introducción 7

Glosario 5

El proceso de la enfermedad de Parkinson 9

Epidemiología, fi siopatología y genética 16

Diagnóstico 39

Tratamiento farmacológico 62

Neurocirugía 99

Otros tratamientos y terapia de apoyo 115

Complicaciones a largo plazo 125

Otros síndromes parkinsonianos 139

Recursos de utilidad 161

Índice 164

Desarrollos 154

Haga click en el número de páginapara acceder al capítulo


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Glosario α-sinucleína: proteína; componente prin-cipal de los cuerpos de Lewy

AMS: atrofi a multisistémica; trastorno neurodegenerativo que causa parkinso-nismo atípico, con diversas combinaciones de parkinsonismo, disfunción autonómica (hipotensión postural, alteraciones uri-narias e intestinales) y ataxia cerebelosa.

Balismo: movimientos involuntarios de gran amplitud que provocan gestos brus-cos en las extremidades, como un gesto de lanzamiento o de caída (movimientos balísticos).

Bradicinesia (acinesia): lentitud (ausen-cia, retraso en la iniciación) de los mo-vimientos.

Cirugía estereotáctica: Cirugía cerebral en la que se practica una pequeña tre-panación en el cráneo (agujero estereo-táctico) mediante instrumental montado en un aparato estereotáctico atornillado al cráneo.

COMT: catecol-O-metiltransferasa; en-zima que metaboliza la levodopa y la dopamina mediante 3-O-metilación.

Corea: movimientos rápidos, bruscos e impredecibles que normalmente afectan de manera distal a las extremidades y tienden a fl uctuar de un lado al otro del cuerpo.

Cuerpos de Lewy: inclusiones neurona-les intracitoplasmáticas que se forman en la sustancia negra y en otras áreas del sistema nervioso central (SNC), y que son el distintivo patológico de la enfer-medad de Parkinson.

DaTSCAN: prueba radiofarmacológica diagnóstica en la que se utiliza iofl upano radiomarcado con iodina (123I) en una

solución de etanol. Se administra por vía intravenosa. El compuesto se acopla a las proteínas transportadoras de dopamina en determinadas áreas cerebrales, que se observan en la tomografía computariza-da por emisión monofotónica (SPECT).

DCL: deterioro cognitivo leve

DLB: Demencia con cuerpos de Lewy; demencia progresiva, con presencia de alucinaciones y fl uctuación del nivel atencional.

Discinesia (inducida por fármacos): mo-vimientos involuntarios que se producen como resultado del tratamiento farma-cológico de la enfermedad de Parkinson.

Discinesia de dosis máxima: movimien-tos alterados que ocurren a mitad de la respuesta a la levodopa (normalmente asociada al nivel sérico de levodopa más alto)

Discinesia difásica: movimientos invo-luntarios que ocurren cuando se inicia la respuesta al tratamiento con levodopa y desaparecen cuando el efecto de la le-vodopa se desvanece.

Electromiografía del esfínter: técnica de diagnóstico con electrodos que mide la función del esfínter anal para detectar la reducción de la actividad eléctrica en la AMS.

Enfermedad de Wilson: esta enfermedad rara pero tratable consiste en un trastor-no genético del metabolismo del cobre que causa una combinación de trastor-nos del movimiento, con alteraciones cognitivas y psiquiátricas, e insufi ciencia hepática.

EP: Enfermedad de Parkinson.

Festinación/marcha festinante: Mar-cha característica en la enfermedad de Parkinson que consiste en caminar con


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pasos cortos y apresurados, frecuente-

mente acompañados de difi cultad para

iniciar la marcha (inicio dubitativo) y

“parálisis” (congelación) repentina de

los pies sobre el suelo.

Fluorodopa: forma isotópica marcada

del neurotransmisor dopa, administrada

para la tomografía por emisión de posi-

trones (PET).

Hiposmia: Alteración del sentido del ol-

fato.

MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-

piridina; subproducto de la síntesis de la

petidina que se produce de forma ilegal

y causa parkinsonismo en personas con

trastorno de adicción a sustancias; ac-

tualmente se emplea para crear modelos

animales.

Núcleo estriado: núcleo de los ganglios

basales, formado por el núcleo caudado

y el putamen.

Parkinsonismo: el síndrome formado por

temblor en reposo, rigidez y bradicinesia.

PDNS: Enfermero especialista en enfer-

medad de Parkinson.

PET: neuroimagen por tomografía de

emisión de positrones, en la que se em-

plean neurotransmisores o ligandos mar-

cados radiactivamente.

Pródromo: periodo en aparecen una se-

rie de síntomas que se manifi estan antes

del inicio de la enfermedad.

PSP: parálisis supranuclear progresi-

va; trastorno neurodegenerativo que

causa una forma atípica de parkinso-

nismo caracterizada por caídas tempra-

nas y movimientos oculares alterados.

Refl ejo vestíbulo-ocular: se le pide al pa-

ciente que fi je la vista enfrente. Cuando

se le mueve la cabeza (por fl exión, ex-

tensión y rotación), se pueden observar

los movimientos oculares completos.

Rigidez en cañería de plomo: Resisten-

cia constante ante el movimiento pasivo;

se utiliza para evaluar el tono muscular

de las extremidades.

Rigidez en rueda dentada: Resistencia

al movimiento o relajación intermi-

tente cuando se efectúan movimientos

pasivos. Se utiliza para evaluar el tono

muscular.

Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT): principal neurotransmisor implicado en

el equilibrio del estado de ánimo.

Síndrome “on/off”: fl uctuación repen-

tina de un estado “on” (reversión del

parkinsonismo, con o sin discinesia) a

un estado “off” (parkinsonismo) duran-

te el tratamiento con levodopa.

SNM: síntomas no motores.

SPECT: tomografía computarizada por

emisión monofotónica que se utiliza

para el análisis DaTSCAN (una prueba

radiofarmacológica empleada para el

diagnóstico diferencial de los síndromes

parkinsonianos y el temblor esencial;

véase DaTSCAN arriba).

Sustancia negra: área del mesencéfalo

que contiene neuronas dopaminérgicas

pigmentadas.

Tálamo: principal núcleo de conecti-

vidad cerebral que posee extensas co-

nexiones con áreas sensoriales, motoras

y prefrontales, adyacente al tercer ven-

trículo.


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IntroducciónLa enfermedad de Parkinson es una de las enfermedades degenerativas más importantes de la tercera edad. Fue descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson en “An Essay on the Shaking Palsy” (Ensayo sobre la Parálisis Agitante). Desde entonces, esta enfermedad se ha con-vertido en una guía para la investigación de otros trastornos neurodege-nerativos, comenzando por el descubrimiento del défi cit dopaminérgico en los ganglios basales, que condujo al desarrollo del primer tratamien-to efectivo para una enfermedad neurodegenerativa progresiva.

La terapia sustitutiva de dopamina reduce considerablemente los sínto-mas motores de la enfermedad de Parkinson en la mayoría de pacientes, de forma que mejora su calidad de vida y, en principio, parece que tam-bién reduce la mortalidad. Sin embargo, recientemente se ha observado que los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson –el trata-miento, largamente olvidado, del Síndrome de Cenicienta de la enferme-dad de Parkinson– tienen un efecto determinante sobre la calidad de vida y constituyen el verdadero reto de los tratamientos. La depresión, las alteraciones del sueño, la fatiga, el dolor y la ansiedad son los sínto-mas clave de la enfermedad, mientras que las alucinaciones, la demencia y las caídas son los que fi nalmente conllevan la hospitalización e institu-cionalización de los pacientes. Además, la enfermedad de Parkinson se asocia a un elevado nivel de estrés del cuidador.

Dada la elevada carga que puede suponer la enfermedad de Parkinson, se ha diseñado este libro para que médicos, enfermeros y terapeutas dis-pongan de la información más actualizada con el objetivo de mejorar lo máximo posible la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson y otros trastornos relacionados. Mientras que la mayoría de la literatura se centra en el tratamiento farmacológico, la in ves ti ga-ción genética o el tratamiento de los síntomas motores, en este docu-mento se enfatiza la atención holística al paciente.

Desde la anterior edición se han producido muchos avances en el diag-nóstico y tratamiento de la enfermedad de Parkinson, así como en la atención que se ofrece a las personas con este trastorno. Se han descrito nuevos genes y se han desarrollado nuevos métodos de diagnóstico, como la ecografía transcraneal. Además, actualmente se están publican-do nuevos ensayos clínicos con resultados sobre los síntomas no motores.

Entretanto, se siguen evaluando los nuevos avances en el tratamiento, como el trasplante de células fetales humanas o la terapia génica y la terapia basada en células madre. De esta forma, el arsenal terapéutico continua aumentando, gracias también a los nuevos dispositivos para


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las inyecciones de apomorfi na, la infusión intrayeyunal de levodopa y el perfeccionamiento de las técnicas de estimulación cerebral profunda.

Los síntomas no motores están ligados a la progresión de la enferme-dad subyacente, así que los estudios realizados se han centrado en dise-ñar intervenciones que ralenticen la progresión de la enfermedad. En ensayos con un diseño de inicio retrasado se ha utilizado el inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B (IMAO-B) rasagilina y se han obteni-do resultados que, aun sin ser concluyentes, parecen alentadores. Por otra parte, otros ensayos como el estudio PROUD no han conseguido resultados signifi cativos.

Los modelos animales constituyen la base de los descubrimientos clave para la comprensión de la patogénesis y el tratamiento de las enfermeda-des neurodegenerativas, de forma que las investigaciones actuales siguen centrándose en hallar un modelo animal que se ajuste a la enfermedad de Parkinson, en el que se observe la neurodegeneración progresiva con for-mación de cuerpos de Lewy, así como la presencia tanto de síntomas motores como de síntomas no motores.

Existe un gran cuerpo de evidencia y de testimonios de pacientes que su-brayan la importancia de los síntomas no motores, la necesidad del tra-tamiento multidisciplinar y del uso de herramientas terapéuticas que consigan mejorar a los pacientes. Se han publicado guías clínicas que su-brayan el papel clave de la atención multidisciplinar, mientras que el foco de las investigaciones ha ido desplazándose desde los síntomas motores hacia los no motores. Se han publicado herramientas específi cas sobre la identifi cación y evaluación de estos problemas fundamentales.

Esta cuarta edición actualizada de “Fast Facts: Enfermedad de Parkin-son” tiene el objetivo de abordar todas estas cuestiones. Cabe destacar que se ha consultado también con los pacientes para poder refl ejar su perspectiva a lo largo de todo el contenido. Las personas con enferme-dad de Parkinson necesitan una atención profesional de carácter multi-disciplinar. Es necesario proporcionar respuestas bien informadas y adecuadas a sus preguntas. Se recomienda este valioso recurso como lectura de referencia para todo el equipo.

Agradecimientos

Nos gustaría agradecer al Dr. Chris Clough y al Prof. Kapil Sethi su con-tribución a las anteriores ediciones de este libro. Asimismo, agradecemos su atenta participación en esta nueva edición a Parkinson’s UK, a The Cure Parkinson’s Trust, al grupo CRISP (Community for Research Invol-vement and Support for People with Parkinson), a Joyce Lykke Schmidt, Lisa Klingelhoefer, Lauren Perkins, Louise Ebenezer y Anthony Duffy.


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EPprodrómica

PrecliniPreclinical PDcal

PD

EPinestable

EPavanzada

Estadiopaliativo

EPestable

Estadio temprano Estadio intermedio

InstitucionalizaciónCuidados paliativos

Síntomasmotores

Respuesta óptima/pre-decible al tratamiento con agonistas de la dopaminaAusencia de fluctuacio-nes motoras

HiposmiaTrastorno de conducta durante la fase de sueño REMSomnolencia diurna excesivaDepresión Ansiedad

Síntomas motores:> 2 hours ‘off’/day1 hora de discinesia pro- blemáticaLevodopa > 5 veces/díaDisfagia

Síntomas no motores:Demencia leveSíntomas neuropsiquiá-tricosFluctuaciones no motorasDisfunción del sueño nocturnoAlucinaciones no transitorias

FluctuacionesEfecto “on” retrasadoEfecto de “fin de dosis” (”wearing off”)Aumento de la carga de SNMProblemas de equilibrio

Consecuencias funcionales:Caídas reiteradasAumento del grado de dependenciaRiesgo de neumo-nía

Figura 1.1 Los estadios de la enfermedad de Parkinson (EP). SNM, síntomas no motores; REM, movimientos oculares rápidos (rapid eye movement).

Enfermedad de Parkinson prodrómica

El inicio de la enfermedad de Parkinson puede situarse mucho antes del momento del diagnóstico, ya que se ha observado que esta enfermedad puede tener un periodo prodrómico, en el que predominan ciertos síntomas no motores. Estos síntomas son hiposmia o anosmia de inicio tardío, tras-torno de conducta durante el sueño REM (TCR), episodios de depresión mayor o ansiedad y somnolencia diurna excesiva. Este periodo prodrómi-co puede prolongarse hasta 20 años, antes de que se presenten los síntomas motores, que marcan el inicio del periodo “estable” de la enfermedad. Los pacientes que presentan periodo prodrómico sin síntomas motores pue-den haber experimentado síntomas inexplicables durante años, mientras que los pacientes con una presentación predominante en síntomas moto-res, generalmente tienen un periodo prodrómico de solo unos pocos meses.

Diagnóstico

Para el clínico, el diagnóstico se basa en la presentación clínica, ya que todavía no existe ninguna prueba diagnóstica fi able. Aunque los pilares


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del diagnóstico siguen siendo los síntomas motores cardinales y los sig-nos de temblor en reposo, la acinesia y la rigidez, la mayoría de pacien-tes presentan el periodo prodrómico de síntomas no motores descrito anteriormente. Como mínimo, la mitad de los pacientes experimentan alteraciones del estado de ánimo con ansiedad y depresión en alguna fase de la enfermedad, incluido el periodo prodrómico.

Comunicar el diagnóstico. Es imprescindible tener cuidado al comuni-car el diagnóstico. Es frecuente que los pacientes experimenten miedo y acudan al médico con prejuicios basados en la excesiva información disponible en internet, o con impresiones sesgadas sobre la enfermedad a partir de lo que han visto en los medios de comunicación, o de lo que les ha contado un familiar. Es preferible notifi cárselo a un paciente en presencia del cónyuge, pareja o familiar.

Es habitual que los pacientes no recuerden gran parte de la informa-ción que se les transmite en esa primera consulta y, por este motivo, es necesario citarles de nuevo al cabo de 2-3 semanas, cuando el impacto inicial se haya reducido.

Se ha observado que la satisfacción con la explicación inicial del diag-nóstico sigue ejerciendo un efecto independiente sobre la calidad de vida incluso en estadios más avanzados de la enfermedad. Después de reafi r-mar el diagnóstico y explicar los pasos a seguir para su confi rmación, es

“Por favor, pensad en los efectos que tiene diagnóstico también sobre el cónyuge. El impacto puede ser igual de grande y los efectos a largo plazo pueden ser graves, ya que tienen que apoyar a un ser

querido mientras ven cómo pasa por toda la enfermedad.”

“Cuando mi marido por fi n salió de la consulta, su gesto era totalmente inexpresivo. Pasó de largo corriendo, bajó las escaleras

en dirección al aparcamiento y yo fui detrás de él. Entonces se sentó con la cabeza entre las manos y lágrimas en los ojos.”

“Fue casi un alivio que me diagnosticasen EP. Hasta entonces me habían dicho que tenía estrés laboral y ansiedad. Ya pensaba que

era EP antes de que me lo diagnosticasen, así que no me produjo un gran impacto. En cierto modo fue bueno saber que había una razón

física por la que ya no podía sobrellevar el trabajo.”


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El proceso de la enfermedad de Parkinson

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necesario informar y aconsejar al paciente sobre la enfermedad. Es reco-mendable suscitar cierto sentido del optimismo.

• La enfermedad suele tener una progresión lenta.

• Existen muchos tratamientos efectivos para los síntomas que pueden contribuir a mantener un buen nivel de calidad de vida durante la mayor parte de la enfermedad.

• Las investigaciones se centran principalmente en descubrir nuevos tratamientos y, por supuesto, una cura.

Independientemente del estadio de la enfermedad, los síntomas no moto-res, especialmente la depresión o las alteraciones en el estado de ánimo, son los factores dominantes en la predicción de la calidad de vida. Resul-ta útil orientar al paciente hacia una estrategia que se centre en mantener la calidad de vida, evitando que se defi na a sí mismo en base a su enfer-medad y, por tanto, es importante tratar ambos tipos de síntomas, abor-dando de esta manera tanto la discapacidad motora como la social.

Enfermedad de Parkinson estable en fase temprana

Muchos de los pacientes que ya han sido diagnosticados han leído en internet que el tratamiento sólo es efectivo durante 5 años, o incluso puede habérselo dicho otro médico. Es inevitable que lleguen a la con-clusión de que deberían retrasar el tratamiento para benefi ciarse del mismo cuando realmente lo necesiten. Resulta muy importante recono-cer a los pacientes que tienen en mente este concepto totalmente erró-neo para informarles inequívocamente de que no es así.

Los pacientes que no han aceptado completamente el diagnóstico pue-den presentar sentimientos de temor ante el tratamiento. Es esencial detectar esta situación para ayudar al paciente a lidiar con su miedo y con su negación de la enfermedad. La evidencia demuestra que la cali-dad de vida se deteriora antes en pacientes que retrasan el inicio del tratamiento, en comparación con los casos en que se inicia de inmedia-to. En la enfermedad de Parkinson temprana, tanto los síntomas moto-res como los no motores pueden controlarse de forma estable con regí-menes de medicación relativamente sencillos.

Tratamiento inicial. No existe ningún tratamiento que haya demostra-do de forma inequívoca que ralentiza la progresión de la enfermedad, aunque los resultados del estudio ADAGIO sobre tratamiento tempra-no con rasagilina son coherentes con un efecto modifi cador de la enfer-medad (véase páginas 90-1). El tratamiento con rasagilina, con agonis-tas de la dopamina o con levodopa son todas elecciones óptimas como


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terapia inicial, aunque cada una tiene sus propios benefi cios y sus posi-bles efectos secundarios. Asimismo, existe una creciente evidencia so-bre los benefi cios del ejercicio o la fi sioterapia, incluso en los casos de enfermedad de Parkinson leve o en fase temprana.

Enfermedad de Parkinson inestable en fase intermedia

En la mayoría de pacientes, el periodo temprano y estable de la enfer-medad progresa con el tiempo hacia un estadio intermedio e inestable, cuya descripción sigue siendo pobre. Habitualmente constituye el inicio de una fase en la que la respuesta al tratamiento dopaminérgico por vía oral es impredecible y en la que el efecto benefi cioso de los fármacos de acción corta (normalmente levodopa) se desvanece entre una dosis y la siguiente (wearing off), de manera que se hace necesario el incremento gradual del tratamiento durante un periodo que puede extenderse de meses a años. Los pacientes experimentan ciertas disfunciones del equi-librio, con miedo a las caídas, periodos off (empeoramiento) en horas tempranas de la mañana y discinesias.

Al principio, esto puede ocurrir puntualmente tras el periodo de ausencia de dosis nocturna (acinesia matutina temprana), pero con el tiempo, los síntomas por el efecto de fi n de dosis (wearing off) se presentarán también entre las dosis diarias. Los pacientes pueden experimentar la reapari-ción de cualquiera de los síntomas motores (temblor, lentitud o rigidez).

Las fl uctuaciones habituales de los síntomas no motores en periodos off son ansiedad, depresión y obnubilación mental. Muchos pacientes expe-rimentan al mismo tiempo movimientos involuntarios en respuesta al tra-tamiento dopaminérgico (discinesias), aunque no tienen por qué estar re-lacionados. Esto es más habitual en el pico de dosis, aunque con frecuencia también constituye un fenómeno de inicio de dosis o de fi nal de dosis (p. e. distonía podal a primera hora de la mañana, discinesias disfásicas).

El equipo multidisciplinar tiene un papel esencial durante esta fase, para tranquilizar tanto al paciente como al cuidador, reevaluar los sín-tomas motores y los no motores y asegurarse de que se solicitan las vi-sitas necesarias tanto para fi sioterapia como para terapia del habla y del lenguaje. En algunos casos también es necesario que en esta fase se

“Cosas que pueden ayudar: mantenerse activo, tanto física como mentalmente. Habla, canta, da largos paseos, haz crucigramas o sudokus, cuida tu dieta. Sobre todo, ¡recuerda sonreír! Los niños, concretamente, no saben cómo reaccionar si el abuelo nunca les

sonríe. ¡Se consigue con la práctica!”.


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realice una evaluación de la capacidad para conducir y/o para seguir trabajando si existe estrés laboral.

Fluctuaciones no predecibles. Al principio, las fl uctuaciones de los sín-tomas motores y no motores tienden a ser predecibles y, en general, pueden manejarse adecuadamente mediante el ajuste de la medicación oral, para intentar alcanzar un nivel de estimulación dopaminérgica más constante. Sin embargo, al cabo de los años, aumenta progresiva-mente la imposibilidad de pronosticar las fl uctuaciones.

Las fl uctuaciones imprevisibles de los síntomas motores resultan espe-cialmente discapacitantes, ya que los pacientes van perdiendo la auto-confi anza en su capacidad de salir a la calle, lo que conlleva un incremen-to del grado de aislamiento social. Es probable que estas fl uctuaciones motoras se acompañen de un vaciamiento gástrico impredecible y, con frecuencia, retardado. Esto causa a su vez la imposibilidad de predecir la absorción intestinal de levodopa, que sólo se absorbe tras haber pasado por el estómago y haber llegado al intestino delgado. Aunque los pacien-tes pueden mejorar tras el ajuste de la medicación oral, éste únicamente ofrece un control limitado de la enfermedad.

Tratamiento avanzado. Es en este estadio cuando debe considerarse el tratamiento avanzado (apomorfi na, gel de levodopa-carbidopa para in-fusión intestinal o estimulación cerebral profunda). Con estos trata-mientos puede reducirse o evitarse la necesidad de controlar de manera fi able el vaciado gástrico.

Enfermedad de Parkinson en fase avanzada

Si la enfermedad de Parkinson sigue su proceso, a la fase intermedia le sigue el estadio avanzado de la enfermedad, que se asocia a diversas consecuencias funcionales, tanto de tipo motor como de no motor. En algunos pacientes, el estadio fi nal de la enfermedad de Parkinson puede implicar la necesidad de cuidados paliativos.

“El enfermero especialista en la enfermedad de Parkinson puede tener un papel primordial en mantener la calidad de vida del

paciente, ya que puede ayudarle a él y al cuidador a comprender los horarios y la dosifi cación de la medicación en función del ritmo del sistema digestivo. Además, la implicación activa en la optimización

del tratamiento dopaminérgico puede ser de utilidad para la reducción del estrés del cuidador”.


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A medida que progresa la enfermedad de Parkinson, algunos de los sín-tomas motores que respondían al tratamiento con levodopa (p. e. habi-lidades de motricidad fi na, refl ejos posturales, bloqueo de la marcha) dejan de hacerlo de forma parcial u ocasional. Esto produce el aumento de la discapacidad motora y un mayor riesgo de complicaciones, como las caídas frecuentes. Los pacientes pueden desarrollar deterioro cogniti-vo o demencia, así como otras manifestaciones psiquiátricas, como alu-cinaciones sin insight e incluso psicosis.

Afortunadamente, cada vez existe más evidencia de que la edad, y no tanto la duración de la enfermedad de Parkinson, constituye el principal factor de riesgo para la presencia de estas complicaciones. Es importan-te informar a los pacientes de que, independientemente del momento en que desarrollaron la enfermedad de Parkinson (a los cincuenta, a los se-senta o a los setenta años), estas complicaciones no suelen producirse hasta que el paciente entra en la octava o novena década, así que no to-dos los pacientes las presentarán, teniendo en cuenta que no todos al-canzan este estadio de la enfermedad.

Atención especializada. En este estadio, el tratamiento de la enferme-dad continúa siendo el gran reto de la era moderna. Existen algunos tratamientos que pueden mantener o mejorar la calidad de vida, pero para muchos de los síntomas, las opciones terapéuticas son limitadas. Es importante que las personas con enfermedad de Parkinson sigan re-cibiendo atención por parte de un especialista, porque éste es quien mejor puede dirigir las acciones óptimas para que no se produzca ni el sobretratamiento ni el infratratamiento.

Educación del paciente. Es recomendable aconsejar a los pacientes que aprendan sobre su enfermedad. Los grupos de apoyo pueden ser útiles en este aspecto (véase Recursos de utilidad, págs. 161-3). El estrés del cuidador es muy frecuente en estos casos y es importante saber cómo reconocerlo y manejarlo. Se recomienda proporcionar, tanto al pacien-te como al cuidador, una explicación amable pero precisa de los suce-sos que se irán produciendo, de forma que ambos puedan mantener cierta sensación de control.

“Creo que el hecho de implicarme en un grupo de apoyo para pacientes y el querer aprender tranquilizó a mi familia, que me

dieron ánimos y apoyo en este ‘viaje’ ”.


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• Los pacientes pueden experimentar síntomas inexplicables durante años antes del diagnóstico: síntomas prodrómicos no motores como anosmia, estreñimiento y trastorno de conducta durante el sueño REM. Éstos se presentan en la mayoría de los pacientes.

• Es importante ser cauteloso en el momento de comunicar el diagnóstico. Se recomienda que el paciente esté acompañado por el cónyuge, pareja o algún familiar. Es probable que sea necesario volver a repetir la información tras 2-3 semanas, una vez superado el impacto inicial.

• Es fundamental tratar tanto los síntomas motores como los no motores, abordando tanto la discapacidad motora como la social.

• Es conveniente comenzar cuanto antes el tratamiento; en los casos en que se retrasa el tratamiento, la calidad de vida se deteriora.

• Se recomienda mantener un estilo de vida activo, tanto en el aspecto físico como en el mental.

• Con el tiempo, todos los pacientes experimentarán fl uctuaciones de los síntomas (con frecuencia de los no motores), con una desvanecimiento (wearing off) del efecto benefi cioso inicial de la medicación.

• Hay que informar a los pacientes de que la progresión de la discapacidad motora y las complicaciones del estadio avanzado de la enfermedad de Parkinson no suelen producirse hasta la octava o novena década de vida; no todos los pacientes llegarán a esa fase de la enfermedad.

Puntos clave – El proceso de la enfermedad de Parkinson

Clarke C. Medical management of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72 Suppl 1: I22–7.

Hayes MW, Fung VS, Kimber TE, O’Sullivan JD. Current concepts in the management of Parkinson’s disease. Med JAust 2010;192:14–19.

Rascol O, Fitzer-Atlas CJ, Hauser R et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagaline in Parkinson’s disease (the ADAGIO study): prespecifi ed and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol 2011;10:415–23.

Referencias clave


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Epidemiología

La enfermedad de Parkinson (EP) es una de las enfermedades neurode-generativas más comunes, pero es complicado estimar su incidencia y prevalencia, puesto que no se ha determinado ningún marcador bioló-gico de la EP idiopática; el diagnóstico únicamente puede confi rmarse postmórtem por la presencia de cuerpos de Lewy (agregaciones intra-citoplasmáticas de proteínas mal plegadas en el cerebro) en la sustancia negra y en otras regiones cerebrales (véase páginas 19-21). Resulta muy difícil verifi car los casos en estudios comunitarios y es posible que se hayan incluido otros síndromes parkinsonianos.

Incidencia y prevalencia. La “incidencia” es el número de casos nuevos detectados en un periodo de tiempo especifi cado, y los factores que afectan a la supervivencia no la modifi can. Se estima que la incidencia anual de la enfermedad de Parkinson es de 4-20 por 100.000 indivi-duos. Esta variabilidad se explica por las diferencias entre las poblacio-nes estudiadas y por los criterios de inclusión/exclusión de otras entida-des clínicas, como el temblor esencial.

La “prevalencia” corresponde al número total de casos existentes en una población y un momento temporal determinados. Se calcula que la prevalencia aproximada de la enfermedad de Parkinson es de 200 por 100.000 individuos. En los EEUU, se ha estimado que pad ecen esta en-fermedad entre 750.000 y 1,5 millones de personas. En el Reino Unido existen entre 120.000 y 130.000 casos diagnosticados, aproximada-mente, pero es probable que muchas de las personas que tienen la enfer-medad no estén diagnosticadas. Las predicciones apuntan a que la pre-valencia se incrementará hasta 160.000 casos en los próximos 8 años, en gran parte debido al aumento de la esperanza de vida. Se estima que en 2030 se hayan duplicado las cifras mundiales, aumentando de los 4,1 millones de 2005 hasta los 8,7 millones.

Edad, sexo y raza. Tanto la incidencia como la prevalencia de la enfer-medad de Parkinson aumentan con la edad, y la prevalencia puede lle-gar a ser de 1 de cada 50 entre los pacientes mayores de 80 años. Se calcula que esta enfermedad afecta al 1% de las personas de 70 años, aunque también se ha observado en personas más jóvenes, presentán-dose el 10% de los casos antes de los 50 años.



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Epidemiología, fi siopatología y genética

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Los varones tienen 1,5 veces más probabilidades de desarrollar la en-fermedad, en comparación con las mujeres.

La enfermedad de Parkinson se ha observado en todas las poblaciones étnicas estudiadas, aunque algún estudio sugiere que los patrones de parkinsonismo pueden diferir entre grupos étnicos distintos. Aunque to-davía existe una evidente ausencia de estudios de calidad en poblaciones de raza negra o asiática (como en el sur de Asia), los estudios hospitala-rios y algunos estudios comunitarios (p. e. el estudio de Copiah County) sugieren que la enfermedad de Parkinson es menos frecuente entre la población negra, en comparación con otros grupos étnicos. Sin embar-go, no hay un consenso general respecto a estos resultados.

Mortalidad. En 1967, Hoehn y Yahr publicaron el primer estudio so-bre mortalidad en la enfermedad de Parkinson, en la época anterior al uso de levodopa. Hallaron que el 61% de los pacientes presentaban un grado de discapacidad grave o morían tras 5-9 años de seguimiento, una cifra que aumentaba hasta más del 80% tras 10 años de segui-miento. En general, en este estudio pionero, la mortalidad fue tres ve-ces superior a la de la población general. De los más de 20 estudios so-bre mortalidad en la enfermedad de Parkinson, en 11 se observó un aumento de la mortalidad de 1,5-2 veces, mientras que otros han obte-nido incrementos de más del doble.

Diversas investigaciones sugieren que la discapacidad y la mortalidad en la enfermedad de Parkinson refl ejan una diferencia por sexo, siendo las cifras de mortalidad en mujeres signifi cativamente superiores a las de los hombres. Sin embargo, existen otros estudios que sugieren que los hombres tienen peor pronóstico. Berger obtuvo unos valores de riesgo relativo de muerte de 3,1 en hombres y de 1,8 en mujeres, aunque estas cifras son muy superiores a las que se han observado en otros estudios. Un estudio realizado por investigadores japoneses sugiere que el prome-dio de la edad de fallecimiento es de 71,9 años en hombres y de 74,2 en mujeres con enfermedad de Parkinson. Parece ser que en Japón, la su-pervivencia de las pacientes femeninas se reduce en 7 años, en compara-ción con los hombres, una vez diagnosticada la enfermedad.

Aunque puede decirse que la expectativa de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson se ha prolongado, probablemente su esperanza de vida sigue siendo inferior a la de la población general, tal y como se observa en los resultados del estudio japonés. Las causas son complejas. Parece ser que el aumento de la supervivencia se debe a la introducción de tratamientos sintomáticos efectivos como la levodopa, mientras que el descenso o el retraso de la mortalidad por comorbilidad puede haber in-


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fl uido en la reducción de la mortalidad en los pacientes más jóvenes. Los estudios sugieren que la supervivencia relativa de las personas a las que se les diagnostica la enfermedad de Parkinson antes de los 60 años es si-milar a la de la población general, pero en pacientes con un diagnóstico más tardío, la supervivencia relativa es inferior a la esperada.

En general, antes del uso de la levodopa, el riesgo de muerte era del 3,0 en pacientes con enfermedad de Parkinson. En 2005 se publicó el estu-dio realizado por Hely y colaboradores en una cohorte de Sydney, con un periodo de seguimiento de 15 años. Los resultados indican que gra-cias al tratamiento moderno, el riesgo se ha reducido a 1,86. No obs-tante, la reevaluación de esta misma cohorte, realizada por los mismos investigadores a los 20 años, muestra que el riesgo revisado es del 3,1, similar al de la época anterior a la levodopa. En conclusión, a más edad de los pacientes con enfermedad de Parkinson, mayor tasa de mortali-dad. También es importante señalar que los pacientes que sobreviven presentan problemas signifi cativos; el 83% tiene demencia.

La confusión relativa a las cifras de mortalidad en la enfermedad de Parkinson puede ser parcialmente debida a que la propia enfermedad no es la causa primaria o directa del fallecimiento. En los EEUU, la morta-lidad media anual de la enfermedad de Parkinson ajustada por edad, entre 1962 y 1984, se estimó en 2 muertes por cada 100.000 pacientes mascu-linos de raza blanca y 1 muerte por cada 100.000 pacientes masculinos de otras etnias, así como en 1 muerte por cada 100.000 pacientes femeninas de raza blanca y en menos de 1 muerte por cada 100.000 pacientes feme-ninas de otras etnias. La tasa de mortalidad fue mayor en pacientes ma-yores de 75 años, pero fue inferior en pacientes con menos de 70 años. En conjunto, la evidencia publicada sugiere que la mortalidad en la enferme-dad de Parkinson aumenta en los grupos de mayor edad, mientras que se reduce en los pacientes más jóvenes. En pacientes con enfermedad de Par-kinson, la causa más frecuente de muerte suele ser un trastorno comórbido secundario. Un estudio japonés indica que la causa más frecuente de muer-te en todos los pacientes, independientemente de la edad, es la neumonía.

Carga económica. Los estudios sugieren que la enfermedad de Parkinson afecta negativamente a la calidad de vida relativa a la salud de los pa-cientes y supone una importante carga económica para la sociedad, com-parable a la de otras enfermedades crónicas como la insufi ciencia cardia-ca congestiva, la diabetes y el ictus. Aunque no resulta fácil cuantifi car el coste económico específi co de la enfermedad de Parkinson, en el Reino Unido se estima que el coste anual directo de la atención domiciliaria a pacientes con enfermedad de Parkinson es de £4.189, ascendiendo a £19.338 en lo que respecta a la institucionalización a tiempo completo.


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(a)

(c)

(b)

(d)

Además, el coste total directo de la enfermedad de Parkinson en pa-cientes con “buena salud” es tres veces inferior que el de los pacientes con “mala salud”. Estas cifras no incluyen los costes indirectos subya-centes, como la pérdida de ingresos por jubilación anticipada, tanto del paciente como del cuidador.

Patología

La principal característica patológica de la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas que contienen neuromelanina en la zona compacta de la sustancia negra (Figura 2.1). En la exploración macroscópica se aprecia esa área más pálida, y se confi rma en el exa-men microscópico al observar un descenso signifi cativo del número de células que contienen neuromelanina, así como la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas que quedan en la sustancia negra.

La degeneración de las neuronas pigmentadas del tronco del encéfalo no se limita a la sustancia negra, sino que se extiende hasta el locus ceruleus y el núcleo motor dorsal del nervio vago.

Figura 2.1 Secciones del tronco del encéfalo de (a) un sujeto normal y (b) un sujeto con enfermedad de Parkinson, que muestran la pérdida de pigmentación característica en la sustancia negra (fl echas). En las micrografías de la sustancia negra se observan (c) las neuronas pigmentadas normales de un cerebro sano y (d) la pérdida de neuronas pigmentadas en un cerebro afectado por la enfermedad de Parkinson.


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Figura 2.2 El cuerpo de Lewy es una inclusión citoplasmática concéntrica, hialina, con una aureola pálida a su alrededor y una región central densa, tal y como se observa en la imagen, en el interior de una neurona con pigmento. La presencia de estos cuerpos de Lewy es característica de la enfermedad de Parkinson.

Los cuerpos de Lewy son inclusiones intracitoplasmáticas eosinofílicas que se observan en diversas áreas cerebrales, pero que típicamente se encuentran en las neuronas de la sustancia negra (Figura 2.2). Son el distintivo patológico patognomónico de la enfermedad de Parkinson idiopática, pero también se presentan en otras enfermedades neurode-generativas, como la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Alzheimer. La microscopía electrónica muestra que los cuerpos de Lewy están compuestos por un material fi lamentoso dispuesto en pa-trones circulares y lineales y, en ocasiones, con un patrón radial que se origina en un núcleo con alta densidad de electrones. Los cuerpos de Lewy presentan tinción positiva para ubiquitina y α-sinucleína.

Las neuritas son proyecciones minúsculas de las neuronas. Las inclu-siones con tinción positiva para α-sinucleína de estas proyecciones se denominan neuritas de Lewy. Las neuritas de Lewy están más disemi-nadas que los cuerpos de Lewy, bien perfi lados. Estos hallazgos han motivado la reevaluación de la forma en que evoluciona la patología de la enfermedad de Parkinson.

Tras examinar muchos cerebros, tanto especímenes sanos como cerebros afectados por la enfermedad de Parkinson, Braak y colaboradores, su-gieren que el estadio 1 de la enfermedad se inicia en los sitios de inducción en el sistema olfatorio y el núcleo dorsal del nervio vago, con degeneración del bulbo olfatorio y del núcleo olfatorio anterior. La presentación clíni-ca de este fenómeno es la disfunción olfativa. El estadio 2 refl eja la pro-gresión del proceso patológico hasta el núcleo del tronco encefálico cau-dal (locus ceruleus y otros núcleos). Los núcleos inferiores del tronco del encéfalo son áreas clave implicadas en infi nidad de síntomas no motores


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como la homeostasis del sueño, la depresión, la fatiga, las alteraciones cog-nitivas, el dolor, el estreñimiento y la reducción del control vagal por parte del sistema nervioso autónomo. Varios de estos síntomas han sido actual-mente identifi cados como posibles características prodrómicas de la en-fermedad de Parkinson. Sin embargo, los profesionales de la salud suelen detectar la enfermedad de Parkinson clínica solo cuando llega al estadio 3, que es cuando se afecta la sustancia negra. Los estadios 4 a 6 corresponden a la progresión patológica de la enfermedad hasta el córtex (Figura 2.3).

Es necesario señalar que la clasifi cación de Braak es objeto de controver-sia, ya que se basa únicamente en el concepto de la formación de neuritas de Lewy y no en la degeneración neuronal. Además, otras investigacio-nes han hallado que este patrón de progresión patológica no se observa en todos los cerebros. Por ejemplo, actualmente se sabe que algunos pa-cientes con enfermedad de Parkinson presentan síntomas cognitivos y de otro tipo, como apatía, en el mismo momento en que aparecen los sínto-mas motores, lo cual no encaja con la hipótesis de Braak.

Existe un modelo animal en ratones que propone una ruta gastrointesti-nal para la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Actualmente, existe una creciente evidencia de que la patología de los cuerpos de Lewy tiene su origen en el sistema gastrointestinal superior. Los estudios con modelos animales han mostrado que un proceso de ese tipo puede extenderse a través de la ruta del nervio vago hasta sus núcleos dorsales, lo que correspondería a los estadios 1 y 2 propuestos por Braak.

Tal y como indican la teoría de seis estadios de Braak y otros estudios clínicos, la enfermedad de Parkinson es un trastorno de gran compleji-dad y las manifestaciones motoras en las que se basa el diagnóstico son sólo la punta del iceberg.

Degeneración neuronal. Actualmente se desconoce la causa de la degene-ración neuronal que se produce en la enfermedad de Parkinson. Las neu-ronas afectadas se localizan en regiones donde la astroglía es escasa, como la zona ventral. La glía puede ejercer un efecto de neuroprotección me-diante la producción de factores neurotrófi cos que previenen la muerte ce-lular. Se han propuesto diversas hipótesis sobre la degeneración neuronal:

• estrés oxidativo, producido por el metabolismo de la dopamina u otros factores.

• defectos en el metabolismo energético de las mitocondrias.

• apoptosis inducida por excitotoxinas o toxinas xenobióticas.

• apoptosis (muerte celular programada)

• mal plegamiento de las proteínas, incluyendo la hipótesis de los priones.


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Figura 2.3 El proceso patológico de la enfermedad de Parkinson. La clasifi cación de seis estadios de Braak relaciona la patología con la fase de la enfermedad: (a) estadios 1 y 2, prodrómicos; (b) estadios 3 y 4, que se manifi estan como enfermedad clínica; y (c) estadios 5 y 6, asociados al défi cit cognitivo. Adaptado de Braak et al. 2004.

(a)

(b)

(c)

Estrés oxidativo. Los radicales libres que se forman durante el metabo-lismo de la dopamina pueden originar la producción de peróxido de hidrógeno y radicales de hidroxilo altamente reactivos. Estos produc-tos pueden dañar la bicapa fosfolipídica de la membrana celular indu-ciendo así la apoptosis. También pueden afectar a otras moléculas, como el ADN y las proteínas. La actividad de algunas enzimas antioxi-dantes como el glutatión y la superóxido dismutasa neutralizan selecti-vamente los radicales libres.


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MPP+

+N+NN

CH3 Neurona nigroestriatal

CH3CH3

MPDP+

(¿Glía? ¿Neuronas serotoninérgicas? ¿Otros factores?)

Espacio extraneuronal

MPTP

(¿Enzima?)

(¿Auto-oxidación?)Sistema de captación

de dopamina

MPP+

Barrera hemato-

encefálica

MPTP(MAO-B)

Los estudios patológicos han mostrado niveles reducidos de glutatión en pacientes que han muerto por enfermedad de Parkinson, lo que sugiere un exceso de consumo del glutatión por los radicales libres. Aunque exis-te cierta evidencia que señala la implicación de los radicales libres en la lesión celular presente en la enfermedad de Parkinson, no es concluyente. Otros atrapadores de radicales libres, como la selegilina, no han demos-trado tener un efecto defi nido sobre la progresión de la enfermedad.

La sustancia negra contiene altos niveles de hierro. El hierro libre puede inducir la descomposición de los lípidos y el peróxido, facilitando así la formación de radicales de hidroxilo. En estudios realizados en cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neuro-degenerativas, se ha observado que el nivel de hierro es elevado. Sin embargo, este efecto puede ser secundario a la neurodegeneración.

Defectos en el metabolismo energético de las mitocondrias. El estudio de la toxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) ha permitido una mejor comprensión de los defectos en el metabolismo energético de las mitocondrias que se producen en la enfermedad de Parkinson (Figura 2.4). En un principio se creía que era el MPP+ (el subproducto activo de la MPTP) el responsable de la lesión de las neuronas dopami-nérgicas mediante la producción de radicales libres. Posteriormente se ha observado que el MPP+ inhibe el complejo I (formado por el dinucleóti-

Figura 2.4 El proceso metabólico del MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3, 6-tetrahidropiridina). MAO-B, monoaminooxidasa-B.


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do de nicotinamida y adenina en su forma reducida [NADH], y la coen-zima Q1 reductasa) en el ciclo energético de las mitocondrias. En conse-cuencia, se paraliza la producción de energía, lo que puede causar la degeneración de las neuronas dopaminérgicas observada en los modelos de primates, así como en humanos que desarrollan síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson con MPTP. En muchos de los estudios realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson se han observado defectos en el complejo I. No obstante, cabe señalar que el parkinsonis-mo es muy poco frecuente en personas con trastornos mitocondriales.

Metabolismo de excitotoxinas o toxinas xenobióticas. En los pacientes con enfermedad de Parkinson se observan défi cits en la actividad de las enzimas que metabolizan las sustancias químicas endógenas y exógenas (como las excitotoxinas y los xenobióticos, respectivamente). Existen diversas toxinas ambientales, como los pesticidas organoclorados, que pueden ser tóxicos para las mitocondrias. Es posible que estos agentes químicos no se metabolicen correctamente en estos pacientes, lo que puede incrementar la vulnerabilidad a esta enfermedad.

Pérdida celular en la sustancia negra. Con la edad se produce una pér-dida gradual de neuronas pigmentadas de la sustancia negra. Se estima que se pierde el 70-80% de las neuronas de la sustancia negra antes de que los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson se hagan evi-dentes. Sin embargo, en los estudios con PET (tomografía por emisión de positrones) con 6-fl uorodopa se ha observado que el umbral parece quedar determinado cuando la tasa de captación de fl uorodopa se ha reducido aproximadamente en un 50%. Esta diferencia puede deberse a la hiperactividad de las neuronas restantes en un intento de mantener la transmisión dopaminérgica nigroestriatal (Figura 2.5).

Figura 2.5 La tomografía por emisión de positrones (PET) muestra la captación de la fl uorodopa radiomarcada por los ganglios basales de (a) un cerebro sano y (b) el cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson, en el que se observa una reducción de la captación.

(a) (b)


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Mal plegamiento de las proteínas – la hipótesis priónica. En diversos estudios clásicos de casos postmórtem se ha observado el desarrollo de cuerpos de Lewy en células trasplantadas, que previamente estaban sanas, en el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Parkinson receptores de un trasplante de células embrionarias. Estos hallazgos ocasionales han desencadenado una serie de investigaciones dirigidas a determinar la ma-nera en que una célula sana puede adquirir la enfermedad de Parkinson. Una de las hipótesis consiste en que una enfermedad de tipo priónico cau-se la diseminación de la enfermedad de Parkinson. La expresión priónica se basa en la propagación de las proteínas mal plegadas, tal y como ocu-rre en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El reciente trabajo de Desplats y colaboradores, sugiere que, en las células neuronales con sobreexpre-sión de α-sinucleína, ésta podría cambiar su confi guración y transmitir-se de célula a célula. Se ha sugerido que, en el futuro, el tratamiento espe-cífi camente dirigido al mal plegamiento de la α-sinucleína pueda constituir una posible estrategia terapéutica para la enfermedad de Parkinson.

Fase presintomática. Existen varias hipótesis sobre la duración de la fase presintomática (prodrómica) de la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por disfunción olfativa, disfunción autonómica (princi-palmente estreñimiento), trastorno afectivo y trastorno de conducta durante el sueño REM (TCR).

• La fase presintomática puede ser de larga duración, prolongándose de dos a tres décadas (Hawkes sugiere que la fase prodrómica dura como mínimo 20 años); e incluso es posible que una lesión cerebral estática producida en algún momento de la vida de la persona puede causar predisposición a desarrollar enfermedad de Parkinson a causa de la atrición de las neuronas dopaminérgicas con la edad.

• Proliferación de la microglía: en los estudios con PET se ha observa-do cierta evidencia que indica que se produce una proliferación de la microglía en personas con TCR que posiblemente se encuentran en la fase prodrómica de la enfermedad de Parkinson. Además, la proli-feración de la microglía también se ha observado en estudios post-mórtem en pacientes con enfermedad de Parkinson, lo que señala la ocurrencia de un proceso activo de muerte celular. Esto puede indi-car que el periodo presintomático es corto.

• Los estudios longitudinales de neuroimagen que se basan en la medi-ción de la captación de fl uorodopa demuestran que el periodo pre-sintomático es corto. En la enfermedad de Parkinson, la tasa de re-ducción anual de la captación de fl uorodopa es del 10%; siendo esta reducción más rápida en las fases tempranas de la enfermedad.


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El cambio también es más acelerado en pacientes con predominio de rigidez y acinesia, en comparación con los que presentan el temblor como síntoma dominante de la enfermedad, y en los pacientes con un inicio temprano de la enfermedad, frente a los casos en que el inicio es más tardío. Por consiguiente, es posible que la fase presinto-mática tenga una duración de solo 5 a 6 años.

Detección presintomática. Las personas con antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson, los que presentan TCR y/o disfunción olfativa (hiposmia de inicio tardío) son los que tienen mayor riesgo de desarro-llar la enfermedad. Otros síntomas identifi cados como marcadores pro-drómicos son: depresión mayor, apatía, fatiga, deterioro de la función vi-sual, episodios de TCR, disfunción eréctil y dolor. En los próximos años es posible que se desarrollen técnicas para detectar e identifi car a las personas en riesgo, e iniciar el tratamiento neuroprotector lo antes posible. La som-nolencia diurna excesiva y el estreñimiento también han sido identifi cados como factores de riesgo. En un estudio de 2 años de duración, se observó un deterioro en los marcadores dopaminérgicos en el 10% de las personas con alto riesgo y algunas de ellas desarrollaron la enfermedad clínica. En la actualidad se está llevando a cabo el estudio PARS (Parkinson’s Asso-ciated Risk Study), con una muestra de 7.500 familiares de pacientes con enfermedad de Parkinson, para comprobar si se confi rman estos hallazgos.

Fisiopatología

La degeneración que se produce en la sustancia negra causa un défi cit de dopamina en la vía nigroestriatal. La transmisión dopaminérgica ni-groestriatal controla la función motora a través de una ruta compleja que implica circuitos paralelos, algunos de los cuales son inhibitorios y otros excitatorios (Figura 2.6). La vía motora fi nal donde convergen es la unidad motora, que está infl uenciada por diversos tractos corticales, retículoespinales y córticoespinales. El estriado tiene infl uencia sobre al área motora suplementaria a través de sus conexiones con el núcleo ventrolateral del tálamo.

La vía eferente del estriado se basa en el ácido γ-aminobutírico (GABA) y su acción es totalmente inhibitoria. El estriado proyecta a la zona medial del globo pálido a través de dos vías, una directa y otra indirec-ta. La dopamina actúa como inhibidora de la vía estriatopálida, que pri-mero se proyecta a la zona lateral del globo pálido (vía indirecta). El área lateral del globo pálido, a su vez, proyecta una eferencia inhibitoria hacia el núcleo subtalámico que utiliza el GABA como neurotransmisor. El nú-cleo subtalámico proyecta una eferencia glutamatérgica excitatoria hasta la zona medial del globo pálido. La dopamina tiene una función excitato-ria de la vía estriatopálida directa mediante la acción de los receptores D1.


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Córtex cerebral

GPE

SNC

Tronco encefálicoMédula espinal

Tronco encefálicoMédula espinal

Núcleo pedúnculopontino

NST GPISNR

Estriado Tálamo

Córtex cerebral

GPE

NSTGPISNR

Estriado Tálamo

SNC

(a)

(b)

Núcleo pedúnculopontino

Figura 2.6 (a) Circuito normal del control del movimiento, en el que la vía directa – a través del globo pálido interno (GPI) – y la indirecta – a través del globo pálido externo (GPE) y del núcleo subtalámico (NST) – están en equilibrio y se produce una excitación óptima del tálamo y, por consiguiente, del córtex cerebral. (b) En la enfermedad de Parkinson se produce una pérdida progresiva de la aferencia dopaminérgica de la sustancia negra compacta (SNC) al estriado, lo que conlleva un desequilibrio entre la vía directa e indirecta, con hiperactividad de la segunda. La hiperactividad inhibitoria sobre el tálamo provoca una capacidad motora reducida y más lenta. NPP, núcleo pedúnculopontino; SNR, sustancia negra reticulada.


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En la enfermedad de Parkinson se observa un défi cit relativo de dopa-mina, que causa la excitación defectuosa del circuito directo y, en conse-cuencia, una reducción de la inhibición gabaérgica. Esto provoca un esta-do de hiperactividad neuronal en el área medial del globo pálido. También a causa del défi cit dopaminérgico, la inhibición estriatal por acción de los receptores D2 es defectuosa (vía indirecta), la inhibición estriatal del globo pálido lateral es excesiva y se produce la desinhibición del núcleo subtalámico por la reducción de la actividad gabaérgica eferente del globo pálido lateral. De esta manera, se produce una sobrexcitación del glo bo pálido medial a causa de la hiperactividad del núcleo subtalámico.

El resultado neto de la actividad de ambas vías, en ausencia de niveles adecuados de dopamina, es la hiperactivación del área medial del globo pálido, efecto que produce una inhibición excesiva del tálamo. Como el tálamo no consigue activar el córtex cerebral a un nivel óptimo, se pro-duce acinesia (ausencia de movimientos corporales) y otros síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Aunque este modelo explica muchos de los signos y síntomas de la en-fermedad de Parkinson, presenta diversas inconsistencias. La palidoto-mía mejora no sólo la bradicinesia, sino también las discinesias secun-darias a la levodopa. Este hecho es difícilmente reconciliable con el circuito descrito anteriormente.

Además, en modelos animales sobre hemibalismo (movimientos espas-módicos involuntarios que se producen en uno de los lados del cuerpo), la lesión del núcleo subtalámico y de sus conexiones causa hemibalismo o hemicorea contralateral, que puede desaparecer tras una lesión en el área medial del globo pálido. Para explicar estas aparentes contradiccio-nes, se ha propuesto la hipótesis de que la activación anormal de la zona interna del globo pálido, y no únicamente la hiperactividad, contribuye a los problemas motores en la enfermedad de Parkinson. La palidotomía ejerce su efecto benefi cioso eliminando este patrón alterado de descarga.

Investigaciones actuales. Actualmente, está ampliamente aceptado que los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson no se deben exclu-sivamente a la pérdida de un único neurotransmisor monoamina, la do-pamina, sino también a los efectos de la diseminación de los cuerpos de Lewy. Esta convergencia produce défi cits en múltiples vías de transmi-sión nerviosa, como el sistema colinérgico, el noradrenérgico y el seroto-ninérgico, por los que se originan muchos de los síntomas no motores que se manifi estan en la enfermedad de Parkinson (Figura 2.7). Además, es muy posible que la patología de la glía, la respuesta autoinmune y las citocinas proinfl amatorias también estén implicadas en la patogénesis.


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Todos los síntomas no motores que se observan en la fase prodrómica de la enfermedad, como la hiposmia de inicio tardío, el TCR, el estre-ñimiento y la depresión, son factores de riesgo de la enfermedad de Parkinson. Se observa disfunción del sistema colinérgico en el área frontal del cerebro en la enfermedad de Parkinson sin demencia, y em-peora cuando ésta se presenta.

Figura 2.7 La enfermedad de Parkinson es un trastorno causado por una disfunción de múltiples sistemas y neurotransmisores. La implicación de varios neurotransmisores provoca la aparición de los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson, que se basan en mecanismos dopaminérgicos y no dopaminérgicos.

Motor: bradicinesia/acinesia, temblor(?)No motor: depresión, apatía,

Cerúleo-cortical

Límbica ventral

Tálamo

Córtex frontal

Estriado

Cerúleo-basal anterior

(b) Vías noradrenérgicas(a) Vías dopaminérgicas

(d) Vías serotoninérgicas

Núcleo accumbens

MesolímbicaMesocortical Cerúleo-talámica

Cerúleo-mesencefálica

Nucleobasal deMeynert

Hipocampo

Cerúleo-límbica

Negroestriatal

Sustancia negra

No motor: disfunción autonómica, trastornos del sueño

(c) Vías colinérgicas

Cortical frontal

Pontinotalámica Estriado dorsal Cortical dorsal

Motor: bloqueo de la marcha en periodos “on” (?)

No motor: demencia, deterioro cognitivo leve.

Motor: discinesiasNo motor: depresión/ansiedad,

fatiga.

Olfatoria-límbica

dolor, piernas inquietas


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Factores de riesgo

Hace casi 200 años que se describió por primera vez la enfermedad de Parkinson, pero todavía no es posible defi nir con exactitud la pobla-ción en riesgo de desarrollarla. El proceso natural de envejecimiento está íntimamente ligado a la enfermedad de Parkinson, pero no es el único factor responsable de su aparición, ya que algunos pacientes pre-sentan la enfermedad a edades más tempranas. Asimismo, el tipo de pérdida de células dopaminérgicas en el envejecimiento natural difi ere del que se observa en la enfermedad de Parkinson. Ciertos rasgos de personalidad y algunos factores ambientales pueden incrementar el riesgo de desarrollar la enfermedad. La presencia de antecedentes fami-liares también aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad (véase Genética, páginas 31-5).

Rasgos de personalidad. Los pacientes con ciertos rasgos de personali-dad, particularmente las personas muy disciplinadas, con tendencia a la introversión y a la depresión, pueden tener mayor riesgo de desarro-llar la enfermedad de Parkinson. En general, estos pacientes no suelen beber mucho alcohol ni son fumadores; es posible que el efecto protec-tor que parece tener el tabaquismo se deba a la nicotina u otros compo-nentes de los cigarrillos. No está claro si estos rasgos conductuales constituyen un verdadero factor de riesgo o simplemente son un indica-dor temprano del défi cit dopaminérgico.

Factores ambientales. Las toxinas, como herbicidas y pesticidas (p. e. rotenona) son los factores ambientales implicados en la génesis de la enfermedad de Parkinson. Ciertos estudios han señalado el consumo de agua de depósito como factor de riesgo. La enfermedad de Parkinson parece ser más frecuente en comunidades agrícolas. Existen diversos agentes infecciosos (Tabla 2.1) o contaminantes (metales pesados) que están implicados en el desarrollo de síndromes similares a la enferme-dad de Parkinson; por ejemplo, se ha sugerido que la exposición al man-ganeso del humo de soldadura puede ser un factor de riesgo (véase a continuación).

El abuso de clorhidrato de metcatinona (efedrona) también puede pro-ducir parkinsonismo por exposición al manganeso, posiblemente acompañado de disartria hiper-hipocinética mixta. Esto se ha observa-do en Rusia, Ucrania y Estonia, en personas con trastorno de abuso de sustancias que presentaban parkinsonismo resistente al tratamiento con levodopa.


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La teoría de la causa ambiental de la enfermedad de Parkinson se ex-tendió debido a una mini-epidemia de una enfermedad similar a la en-fermedad de Parkinson que se produjo en personas jóvenes que consu-mían una droga ilegal por vía intravenosa, la MPTP, subproducto de la síntesis de la petidina. La MPTP destruye las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Las personas afectadas respondieron al trata-miento con fármacos dopaminérgicos, de la misma manera que la en-fermedad de Parkinson, pero no se detectaron cuerpos de Lewy en los estudios postmórtem.

Parkinsonismo por exposición al humo de soldadura. Se han relaciona-do algunos casos raros de parkinsonismo con la exposición al humo de soldadura, pero no existen evidencias concluyentes de que la soldadura cause parkinsonismo ni de que acelere el inicio de la enfermedad de Parkinson. En un estudio comunitario se observó que la tasa de parkin-sonismo era mayor en soldadores, aunque los estudios epidemiológicos con grupo control no han conseguido demostrar que la soldadura sea un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Genética

Todavía se desconocen los mecanismos exactos mediante los que los cambios genéticos alteran el riesgo de desarrollar enfermedad de Par-kinson. La investigación con células humanas vivas es imprescindible para identifi car estas asociaciones y hallar nuevas dianas efectivas para los tratamientos modifi cadores de la enfermedad.

TABLA 2.1

Microorganismos patógenos implicados en las causas (raras) de enfermedades que se asemejan a la enfermedad de Parkinson

VIH

Nocardia asteroides

Virus de la encefalitis japonesa

Virus de la gripe A

Helicobacter pylori

Toxoplasma gondii

Prión

En Dhawan V, Chaudhuri K. R. Parkinson’s disease and related disorders, part I. En Koller, W., Melamed, E. eds. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: Elsevier, 2007:373-84.


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Los mismos factores que infl uyen en el estudio de la epidemiología de la enfermedad de Parkinson complican la investigación genética de esta enfermedad. Hasta el 25% de los casos diagnosticados como enferme-dad de Parkinson idiopática podrían ser, en realidad, otras formas atí-picas de parkinsonismo. Los patrones familiares de la enfermedad pue-den estar enmascarados en caso de que algún miembro de la familia que esté afectado muera antes de que los síntomas clínicos sean obser-vables. Dado que la enfermedad de Parkinson suele manifestarse en la vejez, existen pocas familias afectadas con miembros de más de dos generaciones que sigan vivos. A pesar de estas limitaciones, se han rea-lizado progresos signifi cativos en la comprensión de la genética de la enfermedad a partir del conjunto de estudios familiares, el estudio de familias numerosas y los estudios con gemelos.

Riesgo familiar. Las personas con antecedentes familiares tienen el do-ble de riesgo de desarrollar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El riesgo para los hermanos aumenta signifi cativamente si uno de ellos presenta enfermedad de Parkinson de inicio precoz. Si tanto uno de los hermanos como uno de los progenitores están afectados, el riesgo se in-crementa un 12-24% más.

El gen de la glucocerebrosidasa confi ere susceptibilidad al fenotipo clá-sico de la enfermedad de Parkinson en estado heterocigoto. Los casos homocigotos presentan enfermedad de Gaucher y suelen ocurrir entre la población judía asquenazí.

Estudios en familias numerosas. Se han descrito diversas familias con enfermedad de Parkinson o parkinsonismo atípico. Uno de los casos de referencia, descrito inicialmente por Globe y colaboradores, es el de una familia que migró desde Contursi, Italia, hasta Nueva Jersey, EEUU, y sugiere que existe un patrón hereditario autosómico dominante de alta penetrancia (es decir, frecuencia elevada de enfermedad de Parkinson entre los miembros de la familia con el mismo genotipo). Se ha obtenido confi rmación patológica a partir de la presencia de cuerpos de Lewy en algunos miembros de la familia. Los estudios de vínculos genéticos han mostrado que el gen alterado de la α-sinucleína (SNCA) se localiza en el cromosoma 4 (Tabla 2.2) y codifi ca la proteína α-sinucleína. Posterior-mente, se observó que la mutación consiste en la sustitución de treonina por alanina. Todavía no está clara la forma en que esta mutación provo-ca la degeneración de la sustancia negra y la formación de cuerpos de Lewy. Los cuerpos de Lewy se tiñen positivamente para α-sinucleína, y la agregación de esta proteína produce la formación de fi brillas. En su estudio, Wszolek y colaboradores, identifi caron otra familia numerosa


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TABLA 2.2

Genes/locus implicados en el parkinsonismo hereditario

Símbolo Patrón hereditario

Gen Localización

PARK1 AD SNCA (alfa-sinucleína) 4q21

PARK2 AR Parkin Parkin RBR E3 ubiquitina proteína ligasa)

6q25.2–q27

PARK3 AD Desconocido 2p13

PARK5 AD UCHL1 (ubiquitina carboxiterminal hidrolasa L1)

4p13

PARK6 AR PINK1 (putativa cinasa 1 inducida por fosfatasa y homólogo de la tensina

1p36

PARK7 AR Proteína DJ-1 1p36

PARK8 AD LRRK2 (cinasa 2 rica en repetición de leucina)

12q12

PARK9 AR ATPasa tipo 13A2 (también cono-cido como síndrome de Kufor-Rakeb)

1p36

PARK10 Factor de riesgo

Desconocido 1p32

PARK11 AD GIGYF2 (proteína 2 GYF que in-ter actúa con GRB10)

2q37.1


Desconocido Xq21–q25

PARK13 ADFactor de riesgo

HTRA2 (HtrA serina peptidasa 2) 2p12

PARK14 AR PLA2G6 (fosfolipasa A2, grupo 6) 22q13.1

PARK15 AR FBXO7 (solo proteína F-box 7) 22q12–q13


Desconocido 1q32

PARK17 AD VPS35 (VPS35 retromer complex component)

16q11.2

PARK18 AR EIF4G1 (factor 4 gamma 1 [F4G1] de inicio de la traducción eucarió-tica)

3q27.1

? AR Glucocerebrosidasa 1q21

Para más información sobre los genes de la lista, véase www.ncbi.nlm.nih.gov/gene. AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; Parkin, proteína de Parkinson 2.


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con 18 miembros afectados a lo largo de 4 generaciones. El gen identifi -cado en esta familia, el PARK3, ha sido mapeado en el cromosoma 2p13.

No obstante, no se han observado las mutaciones SNCA y PARK3 en varias familias con enfermedad de Parkinson autosómica dominante, ni con enfermedad de Parkinson esporádica. En otros estudios se está rea-lizando el descubrimiento de otras mutaciones (Tabla 2.2); la mutación PARK7 se asocia a enfermedad de Parkinson autosómica recesiva de inicio precoz y fue identifi cada en una familia alemana y otra italiana, mientras que se identifi có la mutación de la enzima cinasa rica en repe-tición de leucina (LRRK2, también denominada PARK8), localizada en el cromosoma 12, en una familia japonesa (véase a continuación).

El parkinsonismo juvenil autosómico recesivo ha sido estudiado prin-cipalmente en Japón. El gen asociado, PARK2, se ha mapeado en el cromosoma 6q. Esta misma mutación genética se ha observado en fa-milias europeas, en personas con enfermedad de Parkinson juvenil o de inicio precoz. El PARK2 tiene una homología del 30% con el gen que codifi ca la ubiquitina, y se expresa en diversas regiones cerebrales (entre ellas, la sustancia negra), hígado, corazón, testículos y muscula-tura esquelética. El PARK2 codifi ca la proteína de parkinson 2, ubi-quitina ligasa E3 (Parkin), que está implicada en la degradación pro-teica. Parece ser que la mutación PARK2 produce un defecto en la ubiquitinación proteica, lo que conlleva la agregación de las proteínas y la muerte celular.

Uno de los hallazgos recientes sobre la genética de la enfermedad de Parkinson es la identifi cación de las mutaciones en el gen LRRK2, que está implicado en el funcionamiento de las mitocondrias, las centrales energéticas celulares.

El LRRK2 forma parte de la familia de genes Roco. La mutación en este gen se ha asociado con enfermedad de Parkinson familiar de inicio tardío. El fenotipo parece ser el mismo que el de la enfermedad de Par-kinson esporádica, aunque se asocia a trastornos conductuales, tem-blor en las piernas, alteraciones del sueño y deterioro cognitivo leve. Se ha registrado un caso de sustitución Ile1371Val en el LRRK2, en el que se observó la típica patología de cuerpos de Lewy con tinción positiva para ubiquitina y α-sinucleína, con síntomas idénticos a los de la enfer-medad de Parkinson idiopática esporádica. La sustitución más común en el LRRK2 es Gly2019Ser, responsable del 2% de casos de Parkinson esporádico y del 5% de casos de Parkinson familiar. Esta sustitución se identifi ca más frecuentemente en personas árabes del norte de África y


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en judíos askenazíes, mientras que la mutación Gly2385Arg se ha des-crito en poblaciones de China y Taiwán.

Los genes identifi cados anteriormente han sido fundamentales para la comprensión del proceso neurodegenerativo. Sin embargo, el impacto clínico de estas mutaciones ha sido limitado ya que normalmente se identifi can en pacientes con enfermedad de Parkinson de inicio precoz (p. e. con PARK2 y PINK1 [también denominada PARK6]) o con par-kinsonismo atípico (como con el MAPT).

En el estudio genómico de amplio espectro para la enfermedad de Par-kinson (GenePD) se investigó el efecto de las mutaciones del PARK2 he-terocigótico sobre la edad de inicio de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar. Se realizó el estudio genético de un miembro de cada una de las 183 familias, en busca de mutaciones del PARK2: el 12,6% de las familias dieron positivo. De éstas, el 43% fue-ron heterocigóticas compuestas, el 13% homocigóticas y el 10%, hetero-cigóticas. La edad de inicio de la enfermedad de Parkinson fue signifi cati-vamente inferior en los casos con mutación del PARK2, en comparación con los que no presentaban ninguna mutación (11,7 años antes), así como en los casos que presentaban 2 mutaciones (13,2 años antes). En el estudio se observó que la mutación en el PARK2 no es infrecuente, y que el carácter heterocigótico avanza la edad de inicio de la enfermedad. Sin embargo, clínicamente no es posible distinguir a los pacientes con un tipo de enfermedad de Parkinson ligada a la mutación Parkin, PINK1 y DJ1.

Estudios con gemelos Estos estudios se vienen realizando desde 1967. Ward y colaboradores realizaron un estudio con 43 parejas de gemelos monocigóticos y 19 parejas de dicigóticos. El resultado obtenido fue que la tasa de concordancia para el parkinsonismo no era más frecuente de la esperada en gemelos, dada la tasa general de la enfermedad. Concluyeron que los principales factores causantes probablemente no fuesen genéticos. Sin embargo, la enfermedad de Parkinson puede ser asintomática en el gemelo que no está afectado. En el estudio de Burn y colaboradores se analizaron 18 escáneres PET con fl uorodopa de parejas de gemelos, en las que uno de ellos presentaba enfermedad de Parkinson clínica. Con fre-cuencia, el gemelo que no mostraba síntomas clínicos presentaba una tasa baja de captación de 18-fl uorodopa. En el seguimiento de algunas de las parejas de gemelos se observó un empeoramiento de esta alteración, lo que sugiere un deterioro progresivo de la función nigroestriatal. Los ha-llazgos en los PET sugieren una tasa de concordancia del 45% en gemelos monocigóticos y del 29% en gemelos dicigóticos. Así, parece probable que exista cierta contribución genética en la enfermedad de Parkinson.


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• La enfermedad de Parkinson es una de las enfermedades neuro-de generativas más comunes, con una prevalencia aproximada de 200 casos por cada 100.000 individuos.

• La incidencia y la prevalencia de la enfermedad de Parkinson aumentan signifi cativamente con la edad.

• La probabilidad de desarrollar la enfermedad es 1,5 veces superior en hombres que en mujeres.

• Patológicamente, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por una neurodegeneración extensa, especialmente en las neuronas que contienen neuromelanina, así como por défi cits en los sistemas serotoninérgico, colinérgico y noradrenérgico, que se traducen en la manifestación de síntomas motores y no motores. La presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas que quedan en la sustancia negra son el distintivo patológico de la enfermedad tras la muerte.

• La causa de la degeneración neuronal es incierta.

• Braak sugiere que la enfermedad puede iniciarse en el haz olfatorio y en la base del tronco encefálico; se están realizando estudios para identifi car los biomarcadores específi cos de los síntomas no motores de la fase prodrómica de la enfermedad de Parkinson.

• Los factores de riesgo de la enfermedad de Parkinson son trastorno de conducta durante el sueño REM (TCR), hiposmia de inicio tardío, estreñimiento y depresión mayor.

• Actualmente no existe ninguna recomendación para las prue-bas genéticas en la enfermedad de Parkinson. Existen pruebas genéticas que pueden realizarse sobre mutaciones comunes, como la mutación Gly2019Ser del LRRK2 en personas con riesgo (europeas, norteafricanas y judías askenazíes), las mutaciones de la glucocerebrosidasa (GBA) o la mutación Parkin (autosómica recesiva), siempre y cuando se considere que serán clínicamente relevantes y necesarias. Siempre que sea posible, se recomienda consultar a un genetista especializado antes de realizar estas pruebas.

Puntos clave – epidemiología, fi siopatología y genética


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En 1817, cuando James Parkinson describió por primera vez las carac-terísticas de la parálisis agitante en 6 pacientes, no mencionó la típica rigidez en rueda dentada y confundió la bradicinesia con la parálisis. Sin embargo, las descripciones que realizó de los temblores, la postura (Figura 3.1) y el curso clínico de la enfermedad han resistido a la prue-ba del tiempo y actualmente siguen teniendo validez. La mayoría de casos de enfermedad de Parkinson son fácilmente detectables en fase temprana, aunque muchos otros no se detectan en ausencia del tem-blor; el enlentecimiento funcional gradual podría interpretarse errónea-mente como causa de la edad, molestias o dolores, y el défi cit funcional puede atribuirse a otras causas.

3 Diagnóstico

Figura 3.1 La parálisis agitante, tal como la describió James Parkinson por primera vez, representada por su característica postura rígida. El neurólogo Sir William Richard Gowers realizó esta ilustración en 1886 como parte de la documentación sobre la enfermedad de Parkinson en el libro “A Manual of Diseases of the Nervous System”.


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El parkinsonismo es un síndrome clínico (Tabla 3.1) y puede tener di-versas causas. Cuando la enfermedad parece ser idiopática y, especial-mente cuando responde al tratamiento con levodopa, se denomina en-fermedad de Parkinson.

Signos precoces motores y no motores

Los signos iniciales pueden ser sutiles en las primeras fases de la enfer-medad. En los casos en que se sospeche, es recomendable preguntar al paciente por las tareas en las que encuentra mayores difi cultades.

TABLA 3.1

Características que indican el diagnóstico de parkinsonismo

Características principales

• Bradicinesia y uno (o más) de los siguientes:

− Temblor (en reposo)

− Rigidez (en rueda dentada o en tubo de plomo; ver página 46)

− Inestabilidad postural

Características motoras adicionales

• Postura fi ja, inmóvil

• Posturas distónicas; p. e. mano/pie estriatal

• Hipomimia facial (facies en “máscara”)

• Arrastrar los pies, andar con pasos cortos (con o sin festinación)

• Episodios de inmovilidad o “congelación” (también denominados acinesia paradójica)

Características no motoras adicionales

• Hiposmia de inicio tardío

• Depresión y ansiedad

• Estreñimiento

• Síntomas vesicales

• Dolor (frecuentemente unilateral del lado afectado)

• Alteraciones mentales y cognitivas sutiles (deterioro cognitivo leve)


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Diagnóstico

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Indicadores de tipo motor

• Vestirse y otras actividades que requieren movimientos fi nos de los dedos pueden resultar complicadas y llevar más tiempo del normal.

• El balanceo de los brazos al caminar, un movimiento automático, puede estar disminuido en el lado afectado por la enfermedad de Parkinson.

• Puede resultar difícil caminar entre multitudes, ya que la persona no puede realizar los ajustes posturales necesarios con la sufi ciente rapi-dez, para no chocar con otras personas.

• Levantarse de una silla baja puede resultar problemático (es posible que el paciente se haya dado cuenta de ello, aunque no sepa explicar el por qué de la difi cultad).

• Es frecuente que se produzca un deterioro de la calidad de la caligra-fía, que típicamente se vuelve más pequeña; si se le pide al paciente que dibuje una espiral, ésta será más pequeña que la que haya dibu-jado el doctor o la enfermera en la consulta (Figura 3.2).

• La expresión facial presenta impasibilidad y el paciente puede parpa-dear con menor frecuencia de la normal; esta expresión tipo máscara oculta los pensamientos y emociones del paciente, que pueden ser normales.

Figura 3.2 Los dibujos de espirales pueden resultar útiles para diferenciar el temblor parkinsoniano del temblor esencial. Cuando se le pide al paciente que copie una espiral, (a) dibujada por el doctor o la enfermera, es más probable que el paciente con (b) temblor parkinsoniano dibuje una versión reducida de la misma, mientras que el paciente con (c) temblor esencial dibujará una espiral más o menos del mismo tamaño, aunque más irregular.

(a) (b) (c)

“¿Qué me hizo acudir al médico? Al principio tenía el hombro

agarrotado, pero luego mi escritura empeoró. En 6 meses había

pasado de hacer letras elegantes a poco más que garabatos.”


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• El habla puede ser suave y de bajo volumen, con pausas frecuentes. Los pacientes pueden presentar difi cultades al pronunciar sílabas o palabras separadas, así que mezclan los sonidos y su discurso puede resultar difícil de comprender.

Indicadores de tipo no motor

• Puede observarse un défi cit o disfunción olfativa muy temprana. En ausencia de cualquier otra causa, la hiposmia de inicio tardío puede anunciar el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

• Pueden desarrollarse trastornos específi cos del sueño, como el tras-torno de conducta durante el sueño REM (TCR).

• La hiposmia y el TCR pueden ir acompañados de depresión mayor, disfunción cognitiva, caídas y/o estreñimiento.

• Puede presentarse una ceguera específi ca a un color y sensibilidad al contraste.

Síntomas y signos

Existen diversas opciones para realizar un estudio de neuroimagen en la fase prodrómica: resonancia magnética potenciada en difusión (DWI, diffusion-weighted [RM] imaging) del tracto olfatorio, tomogra-fía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) con contraste de metayodobenzilguanidina (MIBG) [123I], SPECT de los transportadores de dopamina, tomografía por emisión de positrones (PET) con contras-te [18F]-dopa y ecografía transcraneal.

El temblor es un movimiento involuntario, casi rítmico y oscilante, de una o varias partes del cuerpo, causado por contracciones musculares repetitivas. Con frecuencia, la presencia de un temblor evidente hace que tanto el paciente como el cuidador sospechen que el primero tiene enfermedad de Parkinson. El temblor parkinsoniano es peor en reposo (4-7 Hz), y es típicamente unilateral. Afecta al 70 % de los pacientes con enfermedad de Parkinson y es el signo inicial en la mayoría de los casos. Sin embargo, es posible que los pacientes con parkinsonismo acinético-rígido nunca presenten un temblor signifi cativo.

Es frecuente que el temblor presente un componente rotatorio, que casi siempre indica enfermedad de Parkinson; por ejemplo, es posible ob-

“Sin duda, en la primera fase de la enfermedad, éste era el síntoma más vergonzoso. Tenía temblores principalmente en el brazo

izquierdo, y empeoraba cuanto más avergonzado o estresado me sentía. Lo sobrellevaba sentándome sobre la mano izquierda.”


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Diagnóstico

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servar que el paciente “cuenta monedas” o “hace bolitas” (movimiento circular de los extremos del pulgar y el índice, colocados en oposición, como si se contaran monedas, hicieran píldoras o rodar pequeñas esfe-ras). Algunos presentan temblor emergente, esto es, temblor que apare-ce tras un retraso inicial.

Temblor parkinsoniano versus temblor esencial. El temblor parkinso-niano no interfi ere con la actividad, mientras que el temblor esencial es postural y afecta a la función, como sostener una taza, y con frecuen-cia, causa el derrame de las bebidas. Además, el alcohol puede atenuar el temblor esencial en algunos casos, respuesta que no suele observarse en el temblor parkinsoniano.

Es importante diferenciar el temblor esencial del parkinsoniano (véase Figura 3.2), ya que el primero tiene mejor pronóstico y es el doble de frecuente, con una prevalencia de cómo mínimo 400 por 100.000 indi-viduos (Tabla 3.2). El temblor parkinsoniano, aunque resulta preocu-pante y embarazoso para el paciente, constituye en general una buena señal en la enfermedad de Parkinson, ya que puede pronosticar un cur-so más benigno. No obstante, el temblor en sí mismo puede responder sólo parcialmente al tratamiento dopaminérgico.

Temblor distónico. Asimismo, algunos pacientes con temblor esencial pueden presentar temblor distónico, que se asocia a posturas distónicas de las extremidades. La historia natural de esta enfermedad sigue sin estar clara. En estos pacientes, se puede confundir el diagnóstico con enfermedad de Parkinson, pero en estos casos el resultado de la explo-ración con DaTSCAN suele ser normal (véase pág. 56).

La bradicinesia o acinesia es la difi cultad para iniciar el movimiento, con lentitud en su ejecución. Es la manifestación motora más discapacitante de la enfermedad de Parkinson. En primera instancia afecta a la motrici-dad fi na necesaria para abrocharse los botones o escribir a mano. La ca-ligrafía suele iniciarse con un tamaño normal y se va empequeñeciendo y volviéndose más apretada de forma progresiva hasta desvanecerse (mi-crografía). Al andar, puede detenerse el balanceo de uno o ambos brazos.

Más adelante, también afecta a la marcha, con difi cultades para iniciar-la, realizando pasos cortos y arrastrando los pies. La “festinación” des-cribe la típica marcha apresurada, que puede verse interrumpida por paradas repentinas, como si el paciente se hubiese quedado clavado al suelo. Los cuidadores pueden dar un pequeño impulso al paciente para que empiece a moverse de nuevo. Es frecuente que un estímulo visual, como una puerta abierta, o la ansiedad causen estos episodios de inmo-vilidad (acinesia paroxística, “marcha congelada”). Muchos pacientes desarrollan trucos para superar el síntoma, como caminar con un ritmo


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TABLA 3.2

Comparación del temblor parkinsoniano, esencial y distónico

Caracterís ti ca Temblor par-kin soniano

Temblor esencial Temblor dis tónico

Edad de inicio Normalmente > 50 años

Cualquier edad Adulto joven (20-30 años) o mayor (50-70 años)

Antecedentes familiares

Inusual Común Temblor asociado a distonía ge né tica

Localización Con fre cuen-cia en manos, pero también en piernas, man díbula y cabeza (in fre-cuente)

Manos, cabeza (mo vimiento de sí-sí o de no-no), cuerdas vocales, len gua y piernas (infrecuente)

Normalmente en las extremidades o en la cabeza (tor tícolis), ma nos (calambre del escritor) y cuer-das vocales (infre cuente)

Caracterís-ti cas

En reposo; se reduce me-dian te supi na -ción/pro nación; aumenta con la con cen tra-ción mental

Postural; aumenta con acciones de fl exión/extensión

Aparece con dis tonía; puede de saparecer tem po ralmente con un truco sensorial, en reposo, en pos-turas sostenidas y en los mo vi mien-tos voluntarios

Frecuencia (Hz)

4–7 8–12 Irregular (ge ne-ral mente < 7)

Rigidez en tu-bo de plomo*

Sí No No

Rigidez en rue-da den tada*

Sí Raramente No

Alcohol Sin efectos Con frecuencia me jora

Con frecuencia me jora pero pue de aparecer efec to rebote

Tratamiento Dopaminérgi-cos†

Anticolinérgi -cos‡

Betabloqueantes, primidona (utilizar con precaución)

Inyección de to-xina botulínica, trihexifenidilo, benzodiacepinas

*Véase pág. 46 †La levodopa puede ser más efectiva que los agonistas de la dopamina. ‡Ya no se recomienda.


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Diagnóstico

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o por encima de un bastón invertido. Finalmente, algunos pacientes, aunque no todos, necesitan una silla de ruedas; no obstante, si ya ocu-rre en las primeras fases de la enfermedad, debe interpretarse como se-ñal de síndrome parkinsoniano atípico y replantearse el diagnóstico.

La característica imperturbabilidad de la expresión facial (hipomimia) es otro de los signos de la bradicinesia, y puede confundirse con la pa-rálisis facial. El tono del habla puede volverse bajo y adquirir un carác-ter monótono. La fatiga o las pausas durante la realización de movi-mientos repetitivos como tamborilear con los dedos o abrir y cerrar el puño es un indicio clínico importante.

Actualmente existen sensores que pueden llevarse en la muñeca, el tobi-llo o el pecho, y que sirven para medir objetivamente los periodos off, la bradicinesia y la discinesia (Figura 3.3). Con ellos puede mejorarse la medición objetiva de los síntomas motores. Los estudios recientes tam-bién indican que el Cinetígrafo del Parkinson (PKG; Parkinson’s Kine-tipgraph) puede proporcionar información muy valiosa sobre la fun-ción del sueño, especialmente en pacientes que se quedan dormidos de repente, lo que aumenta el riesgo de sufrir accidentes de tráfi co.

“He empezado a notar estos síntomas hace sólo unos meses y ya

me resultan más vergonzosos que el temblor. Puede llegar a ser

muy frustrante intentar abrochar y desabrochar los botones de

una camisa o atarme los zapatos, especialmente cuando en

otros momentos del día “vuelvo a la normalidad” y no tengo

ningún problema.”

Figura 3.3 Informe estándar del Cinetígrafo del Parkinson (PKG). La línea verde indica la discinesia, la azul indica la bradicinesia y los rombos rojos indican el momento en que se ha tomado la medicación. Este tipo de registros proporcionan al clínico una medición objetiva del síndrome motor para que pueda modifi carse la cantidad y la frecuencia de la medicación, o recomendar un tratamiento distinto en caso necesario.


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(a) (b)

La rigidez se defi ne como la presencia de mayor resistencia al movimien-to pasivo; por tanto, es un signo clínico que detecta el médico. No obs-tante, es frecuente que los pacientes se quejen de rigidez muscular y do-lor, que puede ser difuso o localizado en una de las extremidades o en el tronco. La rigidez parkinsoniana se detecta moviendo lenta y suavemen-te una parte del cuerpo del paciente (al contrario que los movimientos rápidos necesarios para detectar la espasticidad de origen piramidal). La rigidez parkinsoniana, que puede hacerse más evidente pidiendo al pa-ciente que realice movimientos con el miembro contralateral (signo de Froment, sincinesia o refuerzo), se presenta en uno de estos dos tipos:

• Rigidez en tubo de plomo o cérea – resistencia constante ante el mo-vimiento pasivo.

• Rigidez en rueda dentada – resistencia intermitente superpuesta (como un trinquete) que se atribuye al temblor subyacente.

Problemas posturales. La postura encorvada que se observa en la enfer-medad de Parkinson probablemente se debe a la rigidez y al espasmo muscular, aunque también pueden contribuir otros factores. En algu-nos pacientes, puede acabar siendo la postura habitual (camptocor-mia). En otros casos, el tronco puede tener tendencia a inclinarse hacia un lado (síndrome de “Pisa”) (Figura 3.4).

La fl exión se observa principalmente en el cuello y el tronco, y también cuando se traen los brazos hacia adelante. Si además se presenta en la cadera y en las rodillas, el paciente puede acabar caminando apoyán-dose en los dedos de los pies (marcha simiesca), cuando la enfermedad está completamente instaurada.

Figura 3.4 El síndrome de Pisa (a) se caracteriza por la inclinación lateral del tronco. La camptocormia (b) se caracteriza por la fl exión de la columna hacia adelante.


47

Diagnóstico

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El desequilibrio postural puede detectarse mediante la prueba del “ti-rón”. El doctor se sitúa detrás del paciente y, cogiéndolo por los hom-bros, tira rápidamente de él hacia atrás. Es típico que los pacientes con parkinsonismo se caigan hacia atrás o se balanceen hacia atrás sin rea-lizar ninguna acción correctiva, lo que produce una caída “en bloque” (de una pieza, sin fl exión).

Las caídas son comunes en la fase avanzada de la enfermedad de Par-kinson y constituyen la principal causa de morbilidad. Pueden ser con-secuencia del desequilibrio postural, el desplazamiento del centro de gravedad, la congelación de la marcha y/o la ausencia de detección del desplazamiento y de acciones correctivas necesarias.

Síntomas no motores. En la enfermedad de Parkinson se ha descrito un amplio abanico de síntomas no motores, todos los cuales pueden tener un efecto muy importante sobre la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes. Estos síntomas son depresión, demencia, tras-tornos del sueño, problemas intestinales y vesicales, fatiga, apatía, do-lor y disfunción autonómica (Tabla 3.3). Los síntomas no motores son frecuentes y pueden presentarse en cualquier fase de la enfermedad, in-cluso antes del diagnóstico (fase prodrómica) (Tabla 3.4).

Antes de iniciar cualquier tratamiento farmacológico, más del 45% de los pacientes pueden presentar una carga de síntomas no motores de grave a muy grave, independientemente de la disfunción motora. A pe-sar de ello, los profesionales de la salud no suelen detectar los síntomas no motores, ya que tienden a centrarse en los síntomas motores.

El desarrollo y validación de instrumentos de medición de estos sínto-mas ha sido de gran utilidad para la evaluación exhaustiva de los sínto-mas no motores que presentan los pacientes con enfermedad de Parkin-son. Entre ellos se encuentran el NMSQuest (Non-Motor Symptom [NMS] Questionnaire; Figura 3.5), la NMSS (NMS Scale), la SCOPA (SCale for Outcome in Parkinson’s disease), y la MDS-UPDRS (Move-ment Disorder Society’s Unifi ed Parkinson’s Disease Rating Scale). Las sociedades nacionales e internacionales como el Departamento de Salud británico, la IMDS (International Movement Disorders Society) y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos e Ictus norteameri-cano (US National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS), así como los grupos de pacientes como Parkinson’s UK reco-miendan que el NMSQuest se administre de forma rutinaria a los pa-cientes mientras esperan a que les atienda el médico.

En la Figura 3.6 puede observarse un plan para el empleo rutinario del NMSQuest en la práctica clínica.


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TABLA 3.3

Los síntomas no motores observados en la enfermedad de Parkinson* mediante el uso de herramientas validadas, como el NMSQuest (véase fi gura 3.5)

Síntomas neuropsiquiátricos• Depresión mayor• Ansiedad• Alucinaciones, delusiones,

ilusiones• Delirio (puede ser inducido por

fármacos o sustancias)• Disfunción cognitiva (demencia,

DCL)• Síndrome de disregulación de

dopamina (normalmente rela-cio nado con la levodopa)

• Trastorno de control de impulsos (relacionado con fármacos do-pa minérgicos)

• Ataques de pánico (pueden estar relacionados con los pe-riodos off)

Trastornos y disfunciones del sueño• Trastorno de conducta durante

el sueño REM (probablemente prodrómico)

• Somnolencia diurna excesiva, sueño repentino tipo nar colep-sia

• Síndrome de piernas inquietas, movimientos periódicos de las piernas

• Insomnio (de inicio y de mante-nimiento)

• Trastorno de la respiración du-rante el sueño

• Parasomnias fuera de la fase REM (vagabundeo confusional tipo sonambulismo, hablar du-rante el sueño)

Fatiga

• Fatiga central (puede es tar relacionada con la disautono-mía)

• Fatiga periférica

Síntomas sensitivos

• Dolor parkinsoniano (clasifi ca-ción de Chaudhuri-Schapira)

− Dolor musculoesquelético

− Dolor crónico relacionado con la EP (puede responder al tratamiento dopaminérgico)

➢ Dolor central

➢ Dolor visceral

− Dolor relacionado con las fl uctuaciones (responde al tratamiento dopaminérgico)

➢ Dolor discinético

➢ Dolor relacionado con la distonía en periodos off

➢ Dolor generalizado en pe-riodos off

− Dolor nocturno (suele res-ponder al tratamiento dopa-minérgico)

➢ Dolor relacionado con el SPI o MPP

➢ Dolor asociado a la acine-sia nocturna

− Dolor en cuello y hombros (“en percha”; infrecuente y relacionado a la hipotensión postural)

CONTINÚA


49

Diagnóstico

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TABLA 3.3 (CONTINUACIÓN)

− Dolor orofacial

➢ Dolor en la articulación tem poromadibular

➢ Dolor asociado al bruxismo

➢ Síndrome de boca ardiente (puede responder al trata-miento con levodopa)

− Dolor periférico abdominal o en las extremidades

➢ Inducido por fármacos

➢ Asociado a un edema periférico

➢ Dolor abdominal inferior asociado a una fi brosis re-troperitoneal

• Défi cits olfativos (hiposmia, anos mia funcional)

Disfunción del sistema autó-nomo• Urgencia urinaria, mayor fre-

cuencia, nicturia

• Disfunción sexual (puede ser pro ducida por fármacos)

• Disfunción eréctil

• Alteraciones de la sudoración (hiperhidrosis)

• Hipotensión ortostática o post-prandial

Síntomas gastrointestinales• Babeo, hipersalivación

• Disfagia

• Ageusia (alteración del sentido del gusto)

• Estreñimiento

• Náuseas, vómitos, refl ujo, in-con tinencia fecal

Síntomas conductuales se cun-da rios al tratamiento do pa mi-nérgico

• Alucinaciones, psicosis, delusio-nes

• Síndrome de disregulación dopaminérgica (normalmente asociado al tratamiento con levodopa)

• Trastornos del control de im-pulsos (p. e. juego compulsivo, hipersexualidad, atracones)

Otros síntomas secundarios al tratamiento dopaminérgico

• Edema en tobillos

• Disnea (puede estar asociada a insufi ciencia cardiaca/res-pi ratoria relacionada con los agonistas ergotamínico-do pa-mi nérgicos)

• Reacciones cutáneas

− Nódulos subcutáneos (apo-mor fi na)

− Erupción eritematosa (par-ches de rotigotina)

Síntomas observados durante los episodios de fl uctuaciones no motoras

• Ataque de pánico/ansiedad

• Hipersudoración brusca

• Dolor distónico/nocturno

• Lentitud del pensamiento

• Fatiga

• Acatisia

• Irritabilidad/cambios de humor

• AlucinacionesCONTINÚA


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TABLA 3.3 (CONTINUACIÓN)

Otros síntomas• Pérdida de peso (puede ser in-

di cativo de susceptibilidad a la discinesia)

• Aumento de peso (puede estar asociado a los atracones en los trastornos del control de impulsos)

Alteraciones visuales• De origen retiniano• Deterioro de la visión del co lor

azul-verde (puede ser un pró-dromo que acompañe al TCR)

• Insensibilidad al contraste visual• Hipersensibilidad visual al con-

tras te asociada a discinesia /fl uc tuaciones motoras (puede causar visión borrosa)

Problemas oculares/sensoriales

• Blefaritis

• Dolor ocular

• Fatiga ocular (astenopenia)

• Xeroftalmia

• Fotofobia

• Lagrimeo excesivo

• Visión borrosa y difi cultad para leer

• Diplopía (breve y selectiva, aso-ciada a periodos de fl uctuación)

• Problemas pupilares (respuesta alterada a la luz y al dolor)

*De media, un paciente con enfermedad de Parkinson presenta 8-12 síntomas no motores distintos. Nota: los síntomas en cursiva son los menos conocidos. DCL, deterioro cognitivo leve; EP, enfermedad de Parkinson, MPP, movimientos periódicos de las piernas; SPI, síndrome de las piernas inquietas; TCR, trastorno de conducta durante el sueño REM.

TABLA 3.4

Síntomas no motores que sugieren enfermedad de Parkinson antes del diagnóstico (fase prodrómica)

Evidencia importante Posible asociación (menor evidencia)

• Estreñimiento

• Défi cit olfativo (hi-pos mia)

• TCR

• Depresión mayor

• Síndrome de pier-nas inquietas

• Apatía

• Fatiga

• Somnolencia diur-na excesiva

• Ansiedad

• Dolor

• Deterioro visual

• Disfunción eréctil

• Episodios de TCR

TCR, trastorno de conducta durante el sueño REM.


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Diagnóstico

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Figura 3.5 Cuestionario de síntomas no motores (NMSQuest). Disponible online en www.pdnmg.com/imagelib/pdf/nms-quest.pdf y en www.parkinsons.org.uk/professionals/resources/non-motor-symptomsquestionnaire. Reproducido con permiso de Chaudhuri et al., 2007. Cuestionario validado en español, disponible en http://getm.sen.es/wp-content/uploads/2012/02/Cuestionario_de_Sintomas_no_Motores_en_E_Parkinson.pdf

Cuestionario PD-NMS Versión Final 24-08-07

Cuestionario de Síntomas no Motores en Enfermedad de Parkinson (PD NMS Quest)

Nombre: ........................................................................ Fecha: .................... Edad: ............. Centro: .......................................................................... Hombre Mujer ¿Ha tenido alguno de los siguientes problemas durante el mes pasado? Sí No Sí No1. Babeo durante el día........................................ 16. Sentirse triste, bajo/a de ánimo o decaído........ 2. Pérdida o alteración en la percepción de

sabores u olores .............................................. 17. Sentimientos de ansiedad, miedo o pánico.......

3. Dificultad para tragar comida o bebidas, o tendencia a atragantarse..................................

18. Pérdida o aumento del interés por el sexo........

4. Vómitos o nauseas........................................... 19. Dificultades en la relación sexual cuando lo

intenta................................................................ 5. Estreñimiento (hacer de vientre menos de 3

veces a la semana) o tener que hacer esfuerzos para hacer de vientre.......................

20. Sensación de mareo o debilidad al ponerse de pie después de haber estado sentado o tumbado.............................................................

6. Incontinencia fecal (se escapan las heces)...... 21. Caídas............................................................... 7. Sensación de no haber vaciado por completo

el vientre después de ir al servicio................... 22. Dificultad para mantenerse despierto/a

mientras realiza actividades como trabajar, conducir o comer...............................................

8. Sensación de tener que orinar urgentemente que le obliga a ir rápidamente al servicio.........

23. Dificultad para quedarse o mantenerse dormido por la noche.........................................

9. Necesidad de levantarse habitualmente por la noche a orinar...................................................

24. Sueños intensos, vívidos o pesadillas...............

10. Dolores sin causa aparente (no debidos a otras enfermedades, como la artrosis).............

25. Hablar o moverse durante el sueño como si lo estuviera viviendo..............................................

11. Cambio de peso sin causa aparente (no debido a un régimen o dieta)............................

26. Sensaciones desagradables en las piernas por la noche o cuando está descansando, y sensación de que necesita moverlas.................

12. Problemas para recordar cosas que han pasado recientemente o dificultad para acordarse de cosas que tenía que hacer.........

27. Hinchazón en las piernas..................................

13. Pérdida de interés en lo que pasa a su alrededor o en realizar sus actividades............

28. Sudoración excesiva..........................................

14. Ver u oír cosas que sabe o que otras personas le dicen que no están ahí..................

29. Visión doble.......................................................

15. Dificultad para concentrarse o mantener la atención............................................................

30. Creer que le pasan cosas que otras personas le dicen que no son verdad................................

Toda la información que proporcione en este cuestionario será tratada de forma confidencial y sólo se usará con la finalidad para la cual se recogió. La información aportada solo se utilizará de forma colectiva. Sus datos personales serán tratados y guardados de acuerdo con la Ley Orgánica 15/1999, de Protección de Datos de Carácter Personal y la Ley 41/2002, reguladora de la Autonomía del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Información y Documentación Clínica. Desarrollado y validado por el International PD Non Motor Group Para más información, contacte con: [email protected], [email protected] , o [email protected]

PROBLEMAS NO MOTORES en ENFERMEDAD de PARKINSON Los síntomas motores de la Enfermedad de Parkinson son bien conocidos. Sin embargo, algunas vecespueden aparecer otros problemas como consecuencia de la enfermedad o de su tratamiento. Es importanteque su médico los conozca, especialmente si resultan molestos para Ud. Abajo aparece una lista de problemas. Por favor, marque la casilla “Sí” si ha tenido alguno durante el mespasado. El médico o enfermero/a pueden hacerle algunas preguntas para ayudarle a decidirse. Si no hatenido ese problema durante el mes pasado, marque la casilla “No”. Si ha tenido el problema anteriormente, pero no durante el mes pasado, también debe responder “No”.


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Nuevos criterios diagnósticos

La Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS; Movement Disor-ders Society) ha revisado recientemente los criterios para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y ha incorporado una serie de síntomas no motores, manteniendo asimismo los signos motores centrales. Dado que no puede realizarse un diagnóstico de enfermedad de Parkinson con una certeza del 100%, y que la tasa de error puede variar del 75% al 95%, los nuevos criterios sugieren un proceso diagnóstico en dos di-recciones: primero, se defi ne el parkinsonismo según los síntomas mo-tores centrales, bradicinesia, temblor y rigidez; entonces éstos se eva-lúan en relación con los aspectos no motores y otros complementarios para determinar si es probable que el síndrome motor sea específi co de la enfermedad de Parkinson o no.

También se han sugerido ciertos criterios para la fase prodrómica de la enfermedad de Parkinson, aunque con el objetivo de que se empleen como marco teórico para la investigación.

Consulta clínica:El paciente y el cuidador rellenan el NMSQuest (véase Figura 3.5)

mientras esperan a ser atendidos por el profesional sanitario.

Se pide al paciente que determine los 3 o 4 SNM que le causan mayor

molestia y empeoran su calidad de vida

Se modifica el tratamiento y se deriva a un hospital especializado para tratar los SNM especificados.

0: Ausencia de SNM 1–5: Carga leve de SNM 6–9: Carga moderada de SNM10–13: Carga grave de SNM >13: Carga muy grave de SNM*Las puntuaciones se obtienen del número de ítems respondidos con “Sí” (“Sí, he experimentado este síntoma”)

Puntuación del NMSQuest*

Figura 3.6 Evaluación de los síntomas no motores (SNM) en la práctica clínica me-diante el cuestionario NMSQuest (véase Figura 3.5).


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Diagnóstico

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Confi rmación del diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson sigue siendo básicamente clínico; por el momento no existen pruebas específi cas. No se reco-mienda la práctica rutinaria del test de provocación dopaminérgico (véase más adelante) para propósitos de diagnóstico.

Test de provocación dopaminérgico. Se ha empleado la respuesta a la levodopa, o a otros agentes dopaminérgicos como la apomorfi na, como potencial prueba diagnóstica de la enfermedad de Parkinson, pero pre-senta ciertos inconvenientes. Muchos síndromes de Parkinson plus, como la atrofi a multisistémica (AMS) y la parálisis supranuclear pro-gresiva (PSP) también presentan una respuesta inicial al tratamiento con levodopa u otros agentes dopaminérgicos, así que no se recomien-da el empleo del test de provocación dopaminérgico para el diagnósti-co. También existe cierta preocupación ante el empleo de levodopa en pacientes vírgenes de tratamiento, ya que en modelos animales se ha demostrado que la levodopa puede producir un efecto de imprimación que contribuye al desarrollo de discinesia en el futuro. Los autores su-brayan la importancia de la información resaltada.

Es habitual que un paciente con enfermedad de Parkinson idiopática presente una respuesta signifi cativa al tratamiento dopaminérgico; cer-ca del 50% de los pacientes desarrollarán discinesia tras 2-5 años de tratamiento estándar con levodopa (en dosis superiores a 600 mg/día), aunque este porcentaje se reduce cuanto menor es la dosis de levodopa administrada (150-300 mg/día).

Aproximadamente el 20% de los pacientes con síntomas parkinsonia-nos muestran una respuesta pobre al tratamiento dopaminérgico. Muchos de ellos presentan otra enfermedad subyacente, como AMS, PSP, degeneración córticobasal o degeneración nigroestriatal primaria (Tabla 3.5). Los pacientes que no responden al tratamiento con le-vodopa presentan un pronóstico peor, probablemente con un curso progresivo y una reducción de la esperanza de vida.

Pruebas de imagen

Normalmente no es necesaria la TC ni la RM para el diagnóstico, pero se recomienda realizar un escáner cerebral si el parkinsonismo es puramente unilateral o atípico en alguna otra forma, o si se observan signos adicio-nales (p. e. piramidales). La TC y la RM pueden emplearse también para descartar lesiones ocupantes de espacio, enfermedad vascular e hidrocefa-lia normopresiva. Esta última enfermedad causa parkinsonismo en la mi-tad inferior del cuerpo, deterioro cognitivo y síntomas urinarios precoces.


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Se ha investigado y desarrollado el uso de pruebas de neuroimagen po-tenciadas con difusión (DWI) por resonancia magnética (RM) y con tensor de difusión (DTI, diffusion tensor [MR] imaging) por RM con el objetivo de diferenciar la enfermedad de Parkinson idiopática del par-kinsonismo por otras causas, como la AMS. Con la técnica DWI se obtiene un coefi ciente cuantifi cable, denominado coefi ciente de difu-sión aparente (ADC, apparent diffusion coeffi cient), que es signifi cati-vamente más elevado en los casos de EP idiopática que en los de AMS, según las investigaciones preliminares que se están realizando. También parece que la DWI permite diferenciar entre AMS y PSP. Actualmente se están llevando a cabo diversos estudios en los que se emplea esta técnica con amplio potencial y gran disponibilidad.

Ecografía transcraneal. En la última década, ha habido un creciente in-terés en la aplicación de la ecografía Doppler transcraneal (DTC; TCUS, transcraneal ultrasound scanning) en la enfermedad de Parkinson. Diversos estudios realizados principalmente en Austria y Alemania, en los que se ha empleado la DTC, han mostrado que existe una hipereco-genicidad (incremento del tamaño) de la sustancia negra en pacientes con enfermedad de Parkinson (Figura 3.7). En el estudio de Berg y cola-boradores se observó hiperecogenicidad de la sustancia negra en 103 de 112 pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson.

TABLA 3.5

Motivos para reevaluar el diagnóstico

• Respuesta al tratamiento con levodopa ausente, incompleta o de corta duración

• Alteraciones bulbares graves y de inicio precoz (al hablar y tragar)

• Problemas de equilibrio y caídas de inicio precoz (en los primeros 1-2 años desde el diagnóstico)

• El paciente termina necesitando una silla de ruedas relativamente rápido (en los primeros 5 años tras el diagnóstico)

• Afectación principal de la extremidad inferior, con función normal de las extremidades superiores

• Demencia o alucinaciones de inicio precoz (en menos de 2 años)

• Trastorno del movimiento ocular prominente (mirada supranuclear, parálisis, nistagmo)

• Alteraciones invasivas y precoces de la función autonómica

– Síntomas urinarios

– Disfunción sexual

– Hipotensión postural signifi cativa


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Diagnóstico

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Figura 3.7 La hiperecogenicidad de la sustancia negra observable por ecografía transcraneal, tal y como se muestra en la imagen, es un marcador típico de la en-fermedad de Parkinson. Reproducido con permiso de Berg, D. y colaboradores, 2005.

Para disipar las dudas sobre la naturaleza subjetiva de la prueba y el sesgo del investigador, Prestel y colaboradores realizaron un estudio de diseño ciego, en que el ecografi sta desconocía el diagnóstico clínico de 42 pacientes con enfermedad de Parkinson y 35 personas del grupo control. De esta manera, el diagnóstico debía basarse únicamente en la hiperecogenicidad de la sustancia negra. Los resultados obtenidos fue-ron un valor predictivo positivo del 85,7% y un valor predictivo nega-tivo del 82,9%, lo que sugiere que la DTC puede ser efectiva y útil como técnica diagnóstica en la enfermedad de Parkinson.

Se ha sugerido que la hiperecogenicidad de la sustancia negra que se ob-serva en más del 90% de los casos de enfermedad de Parkinson indica que hay una gran cantidad de hierro unido a otras proteínas diferentes de la ferritina. No se ha observado ninguna diferencia en la hiperecogeni-cidad de la sustancia negra entre los distintos subtipos clínicos de la EP idiopática. En un estudio longitudinal, llevado a cabo por Berg y colabo-radores, en que se examinaba a los pacientes al principio del estudio y al cabo de 5 años, la puntuación media (± DS) en la escala UPDRS (Uni-fi ed Parkinson Disease Rating Scale) aumentó de 26,3 (± 11,7) a 49,2 (± 21,3). Sin embargo, no se observó ningún aumento correspondiente en la hiperecogenicidad de la sustancia negra, lo que sugiere que este in-dicador no experimenta cambios a medida que progresa la enfermedad.

La guía clínica EFNS/MDS-ES (European Federation of Neurological So-cieties/ Movement Disorder Society–European Section) recomienda el uso de la ecografía transcraneal en el diagnóstico diferencial de la enferme-dad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos atípicos y secunda-


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Figura 3.8 Escáneres SPECT con DaTSCAN. Imágenes transversales del estriado donde se observa la recaptación del radiofármaco por parte de las neuronas productoras de dopamina. (a) Forma característica en “coma” que termina en “punto” circular (zona señalada en la imagen) en un cerebro sano, que corresponde a la captación en el putamen y en el caudado, respectivamente. (b) Défi cit de captación en el putamen a causa de la enfermedad de Parkinson; aunque se mantiene inicialmente la captación en el caudado (zona señalada en la imagen). Imágenes por cortesía de GE Healthcare.

(a) (b)

rios, así como para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson y para la detección de personas con riesgo de desarrollar esta enfermedad. No obstante, el uso de esta técnica todavía no está muy extendido, proba-blemente porque requiere un nivel considerable de práctica y experiencia.

Tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT) con DaTSCAN. El radiofármaco DaTSCAN, una solución etanólica que contiene un derivado de la cocaína marcado con yodo radiactivo, se administra por vía intravenosa unas 3-6 horas antes del escáner me-diante SPECT. El radiofármaco se acopla a los transportadores presi-nápticos de la dopamina, permitiendo realizar una evaluación de la de-generación neuronal (Figura 3.8). El SPECT puede utilizarse para confi rmar el examen clínico positivo, así como para diferenciar los ca-sos clínicos complicados: el temblor esencial (que suele mostrar una imagen normal), puede imitar el temblor parkinsoniano (que muestra una imagen alterada). La utilidad del escáner SPECT resulta evidente en los ensayos clínicos que incluyen pacientes con sospecha de enferme-dad de Parkinson; el 4-14% de éstos tienen escáneres en que no se ob-serva défi cit dopaminérgico. Estos pacientes no muestran un deterioro progresivo de los marcadores dopaminérgicos, lo que indica que no tie-nen enfermedad de Parkinson. Este tipo de neuroimágenes también co-rrelacionan con la progresión de la enfermedad. Sin embargo, actual-mente no permiten diferenciar entre EP, AMS y PSP.


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Diagnóstico

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Otras pruebas. Un escáner PET con fl uorodopa puede ser útil para loca-lizar el défi cit dopaminérgico en los ganglios basales (véase Figura 2.5), mientras que el examen de la función autónoma y la electromiografía del esfínter pueden sustentar el diagnóstico de AMS. Aunque el escáner PET es más sensible que el SPECT, solamente está disponible en estudios de investigación y no se recomienda su uso rutinario en la práctica clínica.

Aproximadamente el 10% de los pacientes con sospecha de enfermedad de Parkinson pueden obtener resultados normales de la función dopami-nérgica en las pruebas de neuroimagen – sujetos sin evidencia de défi cit dopaminérgico (SWEDD, subjects without evidence of dopaminergic de-fi cit). En algunos casos, puede ser porque el temblor distónico se ha diag-nosticado erróneamente como EP con temblor como síntoma dominante (véase páginas 42-3; Tabla 3.2). Es necesario que se realicen más estudios longitudinales que evalúen la historia natural de los casos de SWEDD.

En algunos centros se evalúa la función olfativa mediante un test con “lápices aromáticos” (sniffi n sticks) o mediante el test de identifi cación olfativa de la Universidad de Pensilvania (UPSIT, University of Pensyl-vannia smell identifi cation test); ambas son pruebas validadas para evaluar el olfato. El sentido del olfato presenta défi cits en casi todos los casos de EP idiopática, pero no está alterado en el temblor esencial, la PSP y algunas formas genéticas de la enfermedad de Parkinson. Además, puede ser útil para identifi car los posibles casos de EP en fases tempranas suscitando el examen de otros síntomas prodrómicos como deterioro cognitivo, depresión mayor, psicosis y TCR.

Existen otras evaluaciones que el clínico puede realizar, según su pro-pio criterio, en casos de EP atípica o de inicio precoz:

• Medición de los niveles de cobre y ceruloplasmina, del nivel de ex-creción urinaria de cobre y examen oftalmológico en busca de ani-llos de Kaiser-Fleischer, para descartar enfermedad de Wilson.

• Pruebas genéticas para enfermedad de Huntington.

• Pruebas para ataxia espinocerebelosa (especialmente tipo 3 y 17), neuroferritinopatía y otros síndromes neurodegenerativos con acu-mulación cerebral de hierro.

• Pruebas serológicas para la sífi lis.

• Medición de los niveles de manganeso si en la RM se observa una señal aumentada en el pálido o en las imágenes potenciadas en T1.

• Pruebas genéticas de los casos relevantes.

• Pruebas cromosómicas para el síndrome del cromosoma X frágil, que puede presentarse con temblor y ataxia, imitando la EP y la AMS.


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En algunos países, como Japón, puede ser de utilidad el escáner cardía-co con MIBG (metayodobenzilguanidina) para el diagnóstico diferen-cial de trastornos parkinsonianos, especialmente en la diferenciación temprana entre la EP idiopática y las sinucleinopatías, como la AMS. Si el escáner con MIBG muestra captación cardiaca, sugiere un diag-nóstico de EP atípica, como la AMS, mientras que la ausencia de capta-ción cardiaca sugiere un diagnóstico de EP idiopática (Figura 3.9).

Derivación y atención compartida

Las guías clínicas actuales recomiendan que, antes de iniciar ningún tra-tamiento, todos los pacientes con sospecha de enfermedad de Parkinson sean derivados a un especialista, que es quien mejor puede distinguir la EP de otros síndromes parkinsonianos. No se recomienda iniciar el tra-tamiento en atención primaria. Es importante que el paciente sea deri-vado a un especialista para asegurarse de que el diagnóstico es el más acertado posible (los centros especializados tienen un 96% de acierto,

Figura 3.9 (a) Visualización de la imagen del corazón 15 minutos después (izquierda) y 3 horas después (derecha) de la inyección intravenosa de metayodobenzilguanidina (MIBG) [123I], que muestra una actividad normal. (b) Ausencia de visualización del co-razón a los 15 minutos (izquierda) y a las 3 horas (derecha) tras la inyección intravenosa, lo que demuestra una reducción de la actividad MIBG cardíaca.

(a)

(b)


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Diagnóstico

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aproximadamente) y que se inicie cuanto el tratamiento por parte de un equipo multidisciplinar.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la EP pasa por descartar el temblor esencial, el parkinsonismo inducido por fármacos, el pseudoparkinsonismo vascular y los síndromes de Parkinson plus como la AMS, la PSP, la demencia con cuerpos de Lewy y la degenera-ción corticobasal gangliónica (véase Capítulo 8).

• La mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son de-tec tables en fase temprana, pero en ausencia de temblor puede realizarse un diagnóstico erróneo.

• Los síntomas motores característicos son temblor, bradicinesia, marcha apresurada arrastrando los pies, episodios de congelación de la marcha, rigidez y postura encorvada.

• Los síntomas no motores son depresión, demencia, trastornos del sueño, problemas urinarios e intestinales, fatiga, apatía y dolor; aunque son síntomas frecuentes, suelen pasar desapercibidos.

• No existen pruebas diagnósticas específi cas de la enfermedad de Parkinson, pero cada vez se utiliza más el escáner SPECT con DaTSCAN y puede ser de gran utilidad para fundamentar el diagnóstico clínico.

• Los pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática presentan una respuesta signifi cativa y continuada al tratamiento con agentes dopaminérgicos.

• Las técnicas de neuroimagen no se utilizan habitualmente para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, pero pueden resultar útiles para descartar tumores, enfermedad vascular e hidrocefalia normotensiva; en la ecografía transcraneal puede observarse la hiperecogenicidad de la sustancia negra, característica de la EP.

• Se recomienda que, antes de iniciar cualquier tratamiento, todos los pacientes con sospecha de enfermedad de Parkinson sean derivados a un especialista que pueda distinguir de forma fi able la EP de otros síndromes parkinsonianos. Entonces se recomienda implementar una estrategia de atención compartida con el especialista y una atención continuada por el equipo de atención primaria.

Puntos clave – Diagnóstico


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La puntuación del NMSQuest es útil para orientar la derivación al es-pecialista (esto es, según el número de síntomas marcados con un “sí”; véase Figura 3.5); la calidad de vida de los pacientes con una carga de síntomas no motores de grave a muy grave es pobre, independiente-mente del estadio motor, y es necesario proporcionarles una atención multidisciplinar centrada en esos síntomas.

Atención compartida. Una vez confi rmado el diagnóstico, se recomien-da seguir una estrategia de atención compartida, aunando la atención que el paciente ya recibe por parte del equipo de atención primaria con la atención especialista multidisciplinar. Esto es especialmente impor-tante en los casos con mayor carga de síntomas no motores según la puntuación del NMSQuest.

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Los primeros fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Parkin-son fueron los alcaloides de la belladona en la década de 1860. En la dé-cada de 1940 fueron sustituidos por fármacos anticolinérgicos sintéticos, benzhexol y benztropina, aunque el tratamiento farmacológico ha sido la base del tratamiento de la enfermedad de Parkinson desde la década de 1920, cuando las investigaciones se centraban en el desarrollo de una vacuna que previniese el parkinsonismo postencefalítico. En 1957, el Dr. Arvid Carlsson demostró que la dopamina no era únicamente un precursor de la noradrenalina, opinión dominante en esa época, sino un neurotransmisor cerebral como tal. También demostró que la L-dopa, precursora de la dopamina, era efectiva en el tratamiento de los síntomas del Parkinsonismo. En 2000, se le concedió el premio Nobel por su pri-mera descripción del tratamiento con levodopa en la enfermedad de Parkinson. Durante la década de 1960, Birkmayer y Hornykiewicz, Barbeau y colaboradores, y Cotzias y colaboradores, demostraron el es-pectacular efecto clínico del tratamiento oral con levodopa en altas do-sis, revolucionando el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Levodopa

La levodopa es un precursor de la dopamina que restaura el défi cit do-paminérgico secundario a la degeneración de las células nigroestriata-les. Ha contribuido sustancialmente a mejorar la calidad de vida de los pacientes y parece que ha producido una reducción de la mortalidad. La levodopa se convierte en dopamina mediante la dopa descarboxila-ción cerebral (Figura 4.1), aunque este proceso también puede ocurrir fuera de la barrera hematoencefálica, lo que conlleva la aparición de efectos secundarios como náuseas e hipotensión postural. La adición de un inhibidor de la descarboxilasa periférica que no atraviese la ba-rrera hematoencefálica, como carbidopa o benserazida, inhibe la dopa descarboxilasa en el resto del organismo, reduciendo los efectos secun-darios. La biodisponibilidad de la levodopa se ha mejorado aún más gracias a la aparición de fármacos como tolcapona y entacapona, que inhiben la catecol-O-metiltransferasa (COMT), la principal enzima res-ponsable de la metabolización de la dopamina.

Respuesta esperada. Los pacientes con enfermedad de Parkinson típica responden casi inmediatamente al tratamiento con levodopa, aunque en algunos casos se observa un retraso del efecto tras el tratamiento prolongado. La respuesta óptima a la levodopa puede evaluarse tras



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Tratamiento farmacológico

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un test de dosis única. No obstante, puede producirse un número sig-nifi cativo de falsos positivos, dado que los pacientes con síndromes de Parkinson plus como la atrofi a multisistémica (AMS) o la parálisis su-pranuclear progresiva (PSP) también pueden responder positivamente al tratamiento inicial con levodopa. Además, el test no detecta el efec-to prolongado positivo retardado a la levodopa. En casos de enferme-dad resistente, se recomienda intentar administrar la dosis máxima tolerada (hasta 2 g/día) durante 1 mes, como mínimo, antes de deter-minar que el paciente no responde al tratamiento.

Administración. El tratamiento con levodopa debe iniciarse a la dosis mínima efectiva (normalmente 50-100 mg/día), combinada con un in-hibidor de la descarboxilasa, tres veces al día.

Figura 4.1 Metabolismo de la dopamina y acción de diversos fármacos dopaminérgicos. COMT, catecol-O-metiltransferasa; DA, dopamina; DOPAC, ácido dihidroxifenilacético; AHV, ácido homovanílico; MAO, monoaminooxidasa.

Tirosina

DOPA-descarboxilasa

Depósitos de dopamina

Liberación de DA

Bloqueadores de la recaptación

Receptores postsinápticos de DA

Amantadina

DA- -hidroxilasa

Noradrenalina

Autorreceptor de DA

MAO

Inhibidores de la

MAO-B

COMT

Inhibidores de la COMT

Receptor de recaptación

AHV

DOPAC AHV

D1 D2D3–D5

Levodopa

DA

Apomorfina

RopinirolPramipexolRotigotina

Neurona nigroestriatal

Membrana postsináptica

SafinamidaSafinamida

(agonista parcial)


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Toxicidad de la levodopa. Anteriormente, los resultados de los estudios realizados con cultivos de neuronas dopaminérgicas de rata sugerían que la levodopa podía ser tóxica para las neuronas dopaminérgicas; se postuló que la levodopa se convertía en metabolitos tóxicos de dopa-mina, que causaban daño neuronal mediante la producción de radica-les libres como el peróxido de hidrógeno. Se creía que la sustancia ne-gra estaba en riesgo al contener altas concentraciones de catalizadores, como el hierro, para la producción de radicales libres, y bajas concen-traciones de neutralizadores (scavengers) de los mismos. Este asunto dio pie a una especie de “fobia a la levodopa” en muchos casos, pri-vando a los pacientes de los benefi cios del tratamiento con levodopa.

Sin embargo, no existen evidencias convincentes que sugieran que la levodopa es tóxica para la vía nigroestriatal humana, así que la mayor parte de ese temor ha quedado desacreditado. En un estudio postmór-tem realizado en 5 pacientes con temblor esencial, a quienes se les ha-bía administrado erróneamente un tratamiento continuado con levodopa, no se halló ninguna evidencia de lesión en las células de la sustancia negra. Además, en las autopsias de pacientes que reciben tratamiento prolongado con levodopa para el síndrome de piernas inquietas no se observan signos de daño cerebral en la sustancia negra. Estos hallazgos son motivo de tran-quilidad para los pacientes en tratamiento de larga duración con levodopa.

Discinesia secundaria a la levodopa. El tratamiento crónico con le-vodopa, no obstante, causa fl uctuaciones motoras y discinesias debidas a la progresión de la enfermedad de Parkinson junto a la vida media corta de la levodopa. El estudio ELLDOPA (véase más adelante) en paciente con EP temprana sugiere que una dosis más elevada de le-vodopa conlleva una mayor frecuencia de discinesias. El desarrollo de discinesias afecta de forma muy adversa a la calidad de vida de pacien-te y cuidador, y como mínimo duplica el coste de la atención. Para pre-venir o retrasar la discinesia, diversos estudios han examinado la posi-bilidad de iniciar el tratamiento con un agonista dopaminérgico, como ropinirol, pramipexol, cabergolina o pergolida. Estos agonistas dopa-minérgicos se han comparado con la levodopa en muchos estudios, en pacientes sin tratamiento durante un periodo previo de 4-5 años.

Los resultados deben compararse con prudencia, dado que se han utili-zado diferentes métodos de estudio, pero todos los estudios sugieren que se desarrollan hasta un 50% menos de discinesias en pacientes en tratamiento con un agonista dopaminérgico en lugar de con levodopa, cuyo uso puede reservarse para el momento en que los efectos del ago-nista dopaminérgico se desvanezcan.


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El estudio ELLDOPA (Early versus Late LevoDOPA in Parkinson’s disea-se) evaluó a pacientes no tratados previamente, asignados aleatoriamente a tres grupos con distinta dosis (150, 300 o 600 mg) de levodopa o pla-cebo. Los pacientes del grupo levodopa obtuvieron una mejoría signifi cati-va en los marcadores motores en los 3 escalones de dosis, en comparación con el grupo control. Los escáneres mediante tomografía computariza-da por emisión monofotónica (SPECT) sugieren un aumento de la tasa de deterioro de la captación estriatal de 123I-β-CIT en el brazo de tratamien-to con levodopa, en comparación con el placebo. Esta observación anóma-la contribuye aún más a la confusión sobre el empleo de los hallazgos en las neuroimágenes como marcadores sustitutos, sobre la relación entre los hallazgos en las neuroimágenes y los resultados clínicos, y sobre si real-mente pueden realizarse ensayos clínicos sobre neuroprotección en vivo.

Los efectos secundarios, como mareo o náusea, pueden evitarse toman-do la medicación con las comidas, o aumentando la dosis del agente inhibidor de la descarboxilasa. Con frecuencia, los efectos secundarios se resuelven, pero si persisten, pueden prevenirse mediante un agonista de la dopamina periférica, como domperidona. Sin embargo, algunas de las complicaciones pueden persistir a largo plazo (Tabla 4.1).

Formulaciones de la levodopa

Levodopa de liberación controlada, Las preparaciones de levodopa de liberación controlada de 200 o 100 mg no presentan ninguna ventaja sobre las formulaciones de liberación inmediata, aparte de su empleo en el tratamiento de la discapacidad nocturna. Estas preparaciones tie-nen una biodisponibilidad reducida y a muchos pacientes no les gusta que la mejoría tarde más en producirse. No se recomienda combinar los preparados de liberación controlada con los de liberación inmedia-ta ya que es difícil predecir su efecto.

Inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) añadido. En los ca-sos de enfermedad de Parkinson en un estadio avanzado que no se estabi-liza mediante el tratamiento con un preparado de levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa (carbidopa), actualmente se recomienda añadir un inhibidor de la COMT como entacapona a la combinación tradicional.

El estudio STRIDE-PD es un ensayo prospectivo de 134 semanas, con diseño doble ciego, en que se comparó el riesgo de desarrollar discine-sias en 747 pacientes con enfermedad de Parkinson, divididos aleato-riamente en dos grupos de tratamiento con levodopa más carbidopa (LC) o con levodopa, carbidopa, y entacapona (LCE). El tratamiento se administró en intervalos de 3,5 horas. En el grupo LCE se observó un


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menor tiempo hasta el inicio de la discinesia y una mayor frecuencia de la misma en la semana 134 (42% vs 32%; p < 0,02), en comparación con el grupo LC. No se observaron diferencias signifi cativas en el tiem-po transcurrido hasta el efecto de fi n de dosis, ni en los marcadores motores, aunque se observó una tendencia a favor del grupo LCE.

Aunque la dosis media de levodopa era comparable en ambos grupos, el grupo LCE estuvo expuesto a la levodopa un 30% más, a causa del efecto farmacocinético de la entacapona, que aumenta el nivel plasmá-tico de la levodopa en un 30%. El tratamiento con LCE produjo un aumento signifi cativo de la discinesia en pacientes en tratamiento con agonistas dopaminérgicos, pero no en pacientes que no tomaban estos

TABLA 4.1

Complicaciones relacionadas con la levodopa

A corto plazo Gastrointestinales: • Náuseas, vómitos, gastritis.Cardiovasculares: • Hipotensión postural

A largo plazo MotorasFluctuaciones • Fenómeno de “wearing off” (deterioro

de fi n de dosis) • Oscilaciones aleatorias on/off • Respuesta on retardada • Fenómeno off resistente al tratamiento

(fracaso de la dosis) • Acinesia matinal • Inmovilidad, congelación (freezing) • Discinesia difásica

Discinesia • Coreiformes en el pico de dosis “on”

No motoras (asociadas a periodos off) • Dolor, acatisia, piernas inquietas • Sudoración, taquicardia, disnea • Depresión, ataque de pánico, hiperven ti-

lación, histeria • Distonía en periodo off

Neuropsiquiátricas • Alucinaciones • Delirio y psicosis paranoide • Hipersexualidad

Alteraciones del sueño • Pesadillas/sueños vívidos • Sueño fragmentado


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agentes. De manera sorprendente, se produjo un aumento en la tasa de cáncer de próstata y de infarto de miocardio en los pacientes del grupo LCE. Actualmente no se recomienda el tratamiento con LCE como for-mulación inicial de la levodopa.

La infusión de levodopa por vía intraduodenal/intrayeyunal constituye una alternativa de administración del tratamiento en casos de EP muy avanzada, cuando otros tratamientos han fracasado y en pacientes que no cumplen los criterios para la estimulación cerebral profunda (véase Tabla 5.3) o para la administración de apomorfi na (véase páginas 73-4). El gel enteral se administra de forma continuada mediante una bomba de infusión portátil, a través de una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea insertada en el duodeno, donde se absorbe, manteniendo un nivel plasmático constante. Los estudios realizados han demostrado que esta infusión es efectiva para controlar las fl uctuaciones motoras en la EP avanzada, y reduce la discinesia. También permite al paciente aban-donar el tratamiento dopaminérgico oral y la infusión de apomorfi na. En diversos países está regulado como fármaco “huérfano”.

Actualmente, se están llevando a cabo diversos estudios sobre la levodo-pa intrayeyunal; algunos de ellos ya han concluido. Éstos son los estudios GLORIA y MONOTREAT (terminados), el DUOGLOBE (evalúa los síntomas no motores, en concreto el sueño) y el INSIGHTS (en progreso).

Carbidopa/levodopa de liberación prolongada. Recientemente se ha autorizado una novedosa formulación en cápsulas de liberación pro-longada (LP) de carbidopa y levodopa (CD-LD) en proporción 1:4 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Estas cápsulas con-tienen microesferas de liberación intermedia y prolongada. Este perfi l farmacocinético mejorado ofrece un control fi able de los síntomas mo-tores, además de la reducción de los periodos sin efecto de la medica-ción (“off time”) durante el día. Tres estudios han investigado la efi ca-cia de esta formulación en pacientes con enfermedad de Parkinson (véase más adelante); sin embargo, no se ha observado ningún benefi -cio sobre las alteraciones del sueño, y se desconocen las consecuencias a largo plazo de esta dosifi cación de la levodopa.

En el estudio APEX-PD, un ensayo aleatorizado y controlado de fase 3, con diseño doble ciego y de dosis fi ja, se investigó la seguridad y la efi ca-cia de CD-LD de LP en pacientes con enfermedad de Parkinson precoz y sin tratamiento previo con levodopa. Se dividió aleatoriamente a los pa-cientes en cuatro grupos de tratamiento de 30 semanas de duración: placebo o CD-LD de LP, en dosis de 145 mg o 390 mg, tres veces al día. Todos los grupos de tratamiento obtuvieron mejores resultados que


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los grupos control durante todo el estudio, y al cabo de 30 semanas (p<0,0001), con respecto al cambio desde el inicio, en las puntuaciones de las partes II y III de la escala UPDRS (Unifi ed Parkinson’s Disease Rating Scale). Los efectos secundarios más frecuentes fueron náuseas, cefalea y mareo, pero no se produjeron efectos secundarios graves e in-esperados. El ensayo demostró que el tratamiento con CD-LD de LP es seguro y efi caz en pacientes con enfermedad de Parkinson precoz.

En el estudio ADVANCE-PD, un estudio aleatorizado de fase 3, con di-seño doble ciego y control activo de grupos paralelos, se comparó la efi -cacia y seguridad del tratamiento con CD-LD de LP y el tratamiento con CD-LD de liberación inmediata (LI) en pacientes con enfermedad de Par-kinson en un estadio avanzado y con fl uctuaciones motoras. La variable principal del porcentaje de periodos sin efecto del tratamiento durante las horas de vigilia se redujo signifi cativamente en el grupo de tratamien-to con CD-LD de LP, en comparación con el grupo de CD-LP de LI. El tratamiento de LP produjo una mejoría signifi cativa en el control de los síntomas motores, en comparación con el otro grupo de tratamiento, en diversas medidas clínicas como la UPDRS, la escala CGI (Clinician Glo-bal Impression of Change), la PGI (Patient Global Impression of Chan-ge), el PDQ-39 (Parkinson’s Disease Questionnaire) y el test de Rankin modifi cado. La tolerancia de la CD-LD de LP fue buena en general.

En el estudio ASCEND-PD, un ensayo clínico aleatorizado transversal, de dos fases y con diseño doble ciego, se comparó el tratamiento con CD-LD de LP con la combinación de CD-LD y entacapona (CD-LD-E), un inhibidor de la COMT, en pacientes con enfermedad de Parkinson en un estadio avanzado y con fl uctuaciones motoras. La variable princi-pal fue el porcentaje de tiempo sin efecto de la medicación (“off time”) durante las horas de vigilia, en base a los diarios de los sujetos. El trata-miento con CD-LD de LP produjo una mejoría de los síntomas motores, en comparación con la combinación de CD-LD-E, lo que demuestra que puede resultar una opción útil para el tratamiento de estos pacientes.

Agonistas dopaminérgicos

Los agonistas de la dopamina estimulan directamente a los receptores dopaminérgicos, saltándose de esta manera las neuronas presinápticas de la sustancia negra que presentan degeneración. Hasta el momento, se han identifi cado cinco tipos de receptores dopaminérgicos (D1-D5). Se dividen en:

• Receptores dopaminérgicos tipo D1 (D1 y D5), se acoplan a la adeni-lato ciclasa.

• Receptores dopaminérgicos tipo D2 (D2, D3 y D4), no se acoplan a la adenilato ciclasa.


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Generalmente, la mejoría de la función motora se atribuye a la acción de los receptores D1 y D2, cuya densidad es muy elevada en el estriado (núcleo caudado y putamen). Los receptores D3 se localizan en áreas del sistema límbico que son relevantes para la regulación de la conduc-ta, del humor y de las emociones. La elección del agonista dopaminér-gico está determinada por su coste relativo, sus efectos secundarios y su facilidad de administración (Tabla 4.2).

Efi cacia. Actualmente, ya no se recomienda el uso de pergolida y caber-golina ya que los estudios han demostrado su asociación con la enfer-medad valvular cardiaca secundaria los agentes ergotamínicos. Si está totalmente indicada, puede emplearse la cabergolina únicamente tras una ecocardiografía previa al tratamiento y con un control por ecocar-diografía y radiografía torácica durante el mismo. La función cardio-pulmonar también debe registrarse de forma continuada.

En este sentido, son preferibles los agonistas dopaminérgicos no ergo-tamínicos como pramipexol, ropinirol y rotigotina en parches transdér-micos (véase Tabla 4.2). Los agonistas de acción prolongada como los parches dérmicos de rotigotina y pramipexol y ropinirol de dosis única diaria son más adecuados porque además proporcionan una mayor ad-herencia al tratamiento.

Los estudios comparativos sobre la efi cacia de estos nuevos agonistas dopaminérgicos son escasos. la vida media más prolongada de algunos agonistas dopaminérgicos, así como su especifi cidad por el receptor, pueden ayudar a predecir un efecto motor más sostenido y selectivo con menos efectos secundarios (Tabla 4.3).

La estimulación dopaminérgica continua (EDC) es un concepto relati-vamente reciente que ha demostrado que reduce la gravedad y la inci-dencia de la discinesia, y se basa en que la liberación pulsátil de dopa-mina en los receptores dopaminérgicos desaferenciados del estriado probablemente produce un efecto discinesogénico.

La EDC puede prevenir o revertir las complicaciones motoras porque no induce a los ganglios basales a desencadenar movimientos involuntarios, al contrario que los agentes que producen una estimulación pulsátil. La EDC también supone una mejoría en algunos aspectos del sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson. No obstante, Nutt insiste en que la EDC sigue siendo un concepto teórico y en que, hasta la fecha, no se ha realizado nin-gún ensayo clínico aleatorizado convincente para probar el efecto de la ECD sobre las discinesias. El estudio STRIDE-PD (véase páginas 66-7) fracasó en la consecución de una ECD al administrar los fármacos cada 3,5 horas.

En la práctica, los agonistas dopaminérgicos también son útiles para suavizar las fl uctuaciones on/off secundarias al tratamiento con levodopa y teóricamente pueden aportar diversos benefi cios, recogidos en la Tabla 4.4.


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Agonista* Ropinirol– Rop LI– Rop LP u.v.d.

Pramipexol– PPX LI– PPX LP

Rotigotina– Parche transdérmico

Apomorfi na

Selectividad al receptor

D2+++D3++++

D2++++D3++++

D1+++D3++

D1++++D2++++D3+

Dosis tí pi ca (mg/día)†

3–18(1–24)

1,5–4,5(0,75–6)

4–8¶

(2–16)10–80(3–120)

Indicaciones y ventajas

Adyuvante‡ o monoterapia§

Adyuvante‡ o monoterapia

Adyuvante o monoterapia

Adyuvante

Otras indicaciones

SPI SPI, depresión Síntomas nocturnos

SPI, discinesias, dolor (en periodos off), distonía, impotencia

Efectos secundarios establecidos/probables

Somnolencia, efectos secundarios neuropsiquiátricos

Somnolencia, insomnio, efectos secundarios neuropsiquiátricos

Náuseas, vómitos, irritación cutánea, hipotensión postural

Nódulos cutáneos, hipotensión postural, náuseas/vómitos (pueden prevenirse con domperidona)

*Preferiblemente, todos los agonistas deberían utilizarse tras el tratamiento previo con domperidona en dosis de 10 mg, tres veces al día. Con el empleo de todos los agonistas dopaminérgicos, puede aparecer somnolencia especialmente en pacientes de mayor edad (> 75 años) y en dosis altas. Existe una creciente preocupación sobre el síndrome de disregulación de la dopamina, las estereotipias y los trastornos sobre el control de impulsos, secundarios al tratamiento do pa mi nér gico en personas con antecedentes de juego patológico, abuso de sustancias y enfermedad de Parkinson precoz (véase páginas 75-7).†Los valores entre paréntesis indican el rango de las dosis empleadas ocasionalmente en la práctica clínica. El rango de dosis usual se presenta sin paréntesis.‡En la enfermedad de Parkinson avanzada.§ La monoterapia con ropinirol puede iniciarse con los envases de inicio y continuación que aumentan progresivamente la dosis hasta los 9 mg/día, evitando así la infradosis.

¶Dosis máxima en monoterapia–, acción antagonista en el receptor; +, acción agonista en el receptor; LI, liberación inmediata; u.v.d., una vez al día; LP, liberación prolongada; SPI, síndrome de las piernas inquietas.

TABLA 4.2

Agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos de uso común


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Los agentes ropinirol y pramipexol son agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos muy estudiados y de uso generalizado en la práctica clínica para el tratamiento de la EP avanzada. Ambos son efectivos en los estadios precoz y avanzado, tanto en monoterapia como coadyu-vantes. Además, se ha investigado el empleo de pramipexol en la en-fermedad de Parkinson por sus efectos ansiolíticos y antidepresivos. En un ensayo clínico de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego y con-trolado, se demostró el efecto benefi cioso directo de este fármaco, atribuyéndosele el 80% del efecto total del tratamiento, en 287 pa-cientes con enfermedad de Parkinson de leve a moderada con sínto-mas depresivos.

En la década de 1990, se observó que 8 pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con pramipexol o ropinirol se durmieron mientras conducían, causando el consecuente accidente. En Europa, es-tos acontecimientos supusieron la prohibición de conducir a los pacien-tes en tratamiento con cualquiera de los dos fármacos, aunque actual-mente esta prohibición se ha retirado. Desde entonces, se han detectado episodios similares de sueño involuntario en pacientes en tratamiento con otros fármacos dopaminérgicos. Es probable que la somnolencia diurna forme parte del propio proceso de la enfermedad, que podría agravarse a causa de los agentes dopaminérgicos. Este relevante efecto secundario se discute con mayor detalle en las páginas 136-7 (véase Trastornos del sueño).

Efecto de somnolencia.


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La rotigotina es el primer agonista dopaminérgico no ergotamínico ad-ministrado por vía transdérmica que ha demostrado ser efi caz en el tra-

TABLA 4.4

Benefi cios teóricos de los agonistas dopaminérgicos• Estimulación directa de los receptores dopaminérgicos, evitando las

neuronas nigroestriatales con degeneración• Potencial para la activación selectiva del receptor dopaminérgico

(D1, D2 o D3).• Vida media más larga en el estriado, en comparación con la levo-

dopa.• No es necesario ningún paso intermedio para la conversión enzimática

del fármaco a un agente activo.• No compiten con el transporte de aminoácidos neutros de mayor

tamaño a nivel intestinal ni en la barrera hematoencefálica.• Evidencia clínica controvertida de sus efectos potencialmente neu-

ro protectores y modifi cadores de la enfermedad.• Retrasan la aparición de los efectos secundarios asociados al tra ta-

miento con levodopa.

TABLA 4.3

Vida media de eliminación de los agonistas dopaminérgicos y de la levodopa

Fármaco Vida media de Régimen de eliminación (horas) dosifi cación

Pramipexol (liberación inmediata) 8–12 t.v.d.

Pramipexol (liberación prolongada) 8–12 u.v.d.

Ropinirol (liberación inmediata) 6 t.v.d.

Ropinirol (liberación prolongada) 6 u.v.d.

Cabergolina 63–68 u.v.d.

Rotigotina (transdérmica) 5–7 12–24 h/día

Lisurida 2–4 d.v.d. ó t.v.d.

Apomorfi na 0,5 s.c.; 12–24 h/día

Levodopa (liberación inmediata) 1 d.v.d. ó t.v.d.

Levodopa (liberación modifi cada) 1,5–2 u.v.d. ó d.v.d.

u.v.d., una vez al día; d.v.d., dos veces al día; t.v.d.; tres veces al día; s.c. subcutánea.


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tamiento de la enfermedad de Parkinson precoz y avanzada. A diferencia de los demás agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos, éste es efecti-vo en una dosis única diaria y constituye una opción teóricamente intere-sante para la EDC ya que mantiene un nivel plasmático constante durante 24 horas. En los modelos animales de primates y ratones con parkinso-nismo, el tratamiento con rotigotina prácticamente no produce discinesia.

Además de su actividad sobre los D3, la rotigotina también presenta una afi nidad considerable para los receptores D1, al contrario que otros agen-tes agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos como pramipexol y ropi-nirol. Este hecho es importante a nivel teórico, ya que parece ser que la actividad de los D1 mejora sinérgicamente el efecto mediado por los re-ceptores tipo D2. Se considera que la rotigotina no presenta afi nidad para los receptores 5-HT2b, que están implicados en la patogénesis de los efec-tos secundarios fi bróticos asociados al tratamiento con agonistas dopa-minérgicos ergotamínicos, especialmente la valvulopatía cardiaca.

La vía de administración transdérmica también representa una gran ven-taja al evitar la interacción con los alimentos y el metabolismo de primer paso que se producen con la vía de administración oral. Aproximada-mente, 1.200 pacientes de todo el mundo participaron en ensayos clíni-cos de fase 3, en los que se observó que la rotigotina proporciona un ali-vio efectivo de los síntomas, tanto de la EP precoz como de la avanzada.

En los ensayos clínicos, el parche de rotigotina se ha asociado a una reacción en el lugar de aplicación en el 39-44% de los pacientes, aun-que sólo una pequeña parte de ellos tuvieron una reacción cutánea gra-ve. El riesgo de este efecto puede reducirse cambiando el lugar de apli-cación cada día.

En los EEUU, los parches de rotigotina se retiraron del mercado a cau-sa de un problema de cristalización, pero se reintrodujeron en 2012. Las dosis aprobadas son distintas de las del Reino Unido.

La apomorfi na es un agonista muy potente de los receptores D1 y D2 que también actúa sobre los receptores D3, pero no posee propiedades opiáceas. Tiene una vida media corta y suele administrarse por vía sub-cutánea, ya sea como medicación de rescate o mediante una bomba de infusión durante 12, 18 o 24 horas. Los efectos de la apomorfi na admi-nistrada por vía oral o rectal no son tan fi ables; actualmente se están investigando otras vías de administración como la iontoforesis trans-dérmica, o las vías bucal, intranasal y rectal. En algunos casos puede interrumpirse el tratamiento con levodopa, pero la mayoría de pacien-tes necesitan dosis diarias además de apomorfi na.


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La infusión de apomorfi na es benefi ciosa para los pacientes con fl uc-tuaciones refractarias de la respuesta motora y con discinesia difásica. La administración subcutánea continua puede ser de gran utilidad en las fases más avanzadas de la enfermedad ya que produce un efecto an-tidiscinético continuado y suaviza las fl uctuaciones on/off. Si se adminis-tra por inyección, la respuesta se produce tras 10-15 minutos y sus efectos duran de 45 a 60 minutos. La auto-inyección de apomorfi na es ideal para rescatar al paciente de un periodo off discapacitante, de forma similar a las inyecciones de insulina que se autoadministran las personas con diabe-tes. El tratamiento puede ser muy laborioso y requiere atención especiali-zada por parte de un enfermero. En el Reino Unido, donde los protocolos de tratamiento están bien establecidos, se han desarrollado guías clíni-cas sobre atención compartida para dirigir el tratamiento con apomor-fi na, exponiendo claramente la responsabilidad compartida entre los pro-fesionales de atención primaria y secundaria. No es el mismo caso que en los EEUU, donde no se ha aprobado el empleo de la infusión de apomor-fi na. La rotación diaria del lugar de aplicación puede prevenir la forma-ción de nódulos cutáneos. Para el tratamiento de los nódulos ya existen-tes, se recomienda la terapia con ultrasonidos locales y el masaje cutáneo.

Efectos secundarios de los agonistas dopaminérgicos

Náuseas. Anteriormente se recomendaba el antiemético domperidona (no disponible en los EEUU) para la prevención de las náuseas en pa-cientes en tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Sin embargo, ahora ya no se recomienda su empleo, ya que se ha asociado con arritmia car-díaca relacionada con prolongación del intervalo QT. En consecuencia, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency), recomienda que se utilice la domperidona, en dosis de 10 mg, tres veces al día, úni-camente durante un periodo de una semana como máximo. En los EEUU, se emplean otros antieméticos como trimetobenzamida, en dosis de 250 mg, tres veces al día, junto con la apomorfi na para prevenir las náuseas.

Trastornos del sueño. El sueño involuntario y la somnolencia son efec-tos secundarios del tratamiento dopaminérgico potencialmente peligro-sos. Así como los incidentes observados en pacientes en tratamiento con ropinirol y pramipexol (véase página 71), se han registrado episo-dios similares en pacientes en tratamiento con pergolida, bromocripti-na, cabergolina, apomorfi na y levodopa. Sin embargo, también se ha descrito la somnolencia excesiva de los pacientes con enfermedad de Parkinson en el momento del diagnóstico, cuando no están bajo ningún tratamiento dopaminérgico. De este modo, es probable que la somno-


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lencia diurna sea un efecto combinado del proceso de la enfermedad y del tratamiento dopaminérgico, y no un evento nuevo únicamente rela-cionado con el empleo de los agonistas dopaminérgicos.

Un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson (al-rededor del 0,5-1%) con somnolencia diurna excesiva pueden sufrir un episodio de sueño repentino, similar a la narcolepsia. Por este motivo, es necesario evaluar a los pacientes de mayor edad que están en trata-miento con agentes dopaminérgicos mediante la Escala de Somnolencia Epworth (para la somnolencia diurna excesiva) y la escala del sueño para la Enfermedad de Parkinson (PDSS, Parkinson Disease Sleep Scale). En la práctica, un resultado de más de 10 sobre 24 en la escala Epworth, o una puntuación menor de 5 en el ítem 15 de la PDSS indican que es necesario concienciar al paciente de que esté muy alerta cuando conduzca, o prefe-riblemente que no conduzca durante la fase de titulación del tratamiento.

Los estudios sugieren que la somnolencia aumenta hasta su punto máximo cuando se inicia el tratamiento dopaminérgico o en la fase de titulación, especialmente si se emplean agonistas dopaminérgicos. En los pacientes más “somnolientos” la polisomnografía puede identifi car un subgrupo con un fenotipo similar al de la narcolepsia, o puede des-cubrir apneas del sueño como causa de la somnolencia diurna.

Síndrome de desregulación dopaminérgica (SDD). Se ha descrito este síndrome, que mimetiza la adicción, en la mayoría de pacientes varones y jóvenes con enfermedad de Parkinson. El SDD está típicamente rela-cionado con el tratamiento con levodopa, cuando se incrementan las dosis continuamente y se sobrepasa el nivel necesario para tratar la dis-capacidad motora. Se observa un patrón de abuso compulsivo de la medicación, con alteraciones cognitivas y conductuales. Además, los pacientes suelen desarrollar trastornos del control de impulsos o este-reotipias. Ansían la medicación (craving) y experimentan periodos “off” muy desagradables. Como resultado, se aumentan las dosis del fármaco que se les ha prescrito “a demanda” o se aumentan las dosis para los periodos “off” registrados. Además, es frecuente que busquen vías alternativas de conseguir el fármaco, como comprar medicamentos por internet, y es frecuente que escondan o acaparen medicación. Este cuadro se ha denominado de diversas maneras:

• desregulación homeostática hedonista

• desregulación de impulsos

• síndrome de comportamiento compulsivo

• conducta de búsqueda de recompensas

Puede observarse el comportamiento compulsivo y estereotipado sin fi nalidad o utilidad concreta (punding) como parte del SDD o de for-


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ma independiente. Consiste en una fascinación intensa por tareas re-petitivas. La realización compulsiva y repetitiva de conductas comple-jas sin fi nalidad se describió por primera vez en personas con adicción a los psicoestimulantes; el fenómeno es similar al que puede observar-se en animales con conducta estereotipada inducida por anfetaminas. Estas conductas pueden desarrollarse a partir de hábitos preexistentes, dependiendo de la ocupación e intereses previos de la persona. Algu-nos ejemplos son acaparamiento, manipulación, etiquetación y clasifi -cación de objetos, pasar tiempo excesivo ante el ordenador, escribir, dibujar y pasear sin rumbo fi jo. En varones, con frecuencia se obser-van conductas de manipulación y desmontaje de máquinas o herra-mientas.

Trastornos del control de impulsos. El DSM-V (Diagnostic and Statisti-cal Manual of Mental Disorders, 5ª ed.) de la APA (American Psychia-tric Association) defi ne los trastornos del control de impulsos (TCI) como la incapacidad de resistir un impulso, deseo o tentación de reali-zar una acción que es perjudicial para la propia persona o para otras. Cada vez se registran más TCI en la enfermedad de Parkinson, entre los que se encuentran diversos trastornos compulsivos (Tabla 4.5).

TABLA 4.5

Trastornos del control de impulsos asociados a la enfermedad de Parkinson

• Juego patológico

• Conducta sexual compulsiva

– hipersexualidad y parafi lias

– desinhibición

– adicción a la pornografía

• Abuso de Internet

• Atracones, comer compulsivamente, comer por la noche

• Deformación de las afi ciones

• Generosidad imprudente

• Adicción a las compras/gasto compulsivo

• Cleptomanía

• Piromanía

• Vagabundeo


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Típicamente, el síndrome se caracteriza por una combinación de impul-sividad, compulsividad y obsesión en relación a una conducta o estado de ánimo. Si no se detectan, los TCI pueden tener consecuencias graves como la ruptura de relaciones interpersonales y problemas fi nancieros. La preva-lencia vital de los TCI, tal y como se ha observado en pacientes que acu-den a clínicas especializadas, se sitúa entre el 3 y el 8%, aunque en el estu-dio DOMINION se obtuvo una tasa superior, del 13,7%, en personas con TCI que consistían en juego patológico (5%), conducta sexual compul-siva (3,5%), compras compulsivas (5,7%) y trastorno por atracón (4,3%).

Los pacientes varones con enfermedad de Parkinson de inicio precoz y antecedentes de abuso de alcohol, drogas o trastorno afectivo pueden tener predisposición a este síndrome. Se ha postulado la liberación anóma-la de dopamina en el núcleo accumbens en respuesta a una recompensa, como posible mecanismo responsable de este síndrome. El tratamiento es complejo y requiere una interrupción gradual del tratamiento con agonis-tas dopaminérgicos, el empleo de neurolépticos y/o antidepresivos atípicos, orientación terapéutica y asesoramiento por parte de un neuropsiquiatra.

Síndrome de abstinencia de los agonistas dopaminérgicos. La interrup-ción brusca del tratamiento con agonistas dopaminérgicos puede pro-ducir un síndrome de abstinencia de los agonistas dopaminérgicos (DAWS, dopamine agonists withdrawal syndrome). Se presenta con un amplio abanico de síntomas, entre los que se encuentran ataques de pánico, ansiedad, fobia social, depresión, vómitos e hipotensión ortos-tática sintomática. No suele responder al tratamiento con levodopa, antidepresivos o ansiolíticos. Sin embargo, puede mejorar con la rein-troducción progresiva de los agonistas dopaminérgicos a dosis bajas.

Fibrosis. En 1966 se describió por primera vez el riesgo de fi brosis se-rosa secundaria al tratamiento con fármacos ergotamínicos. Existen diversas evidencias de fi brosis cardiaca, retroperitoneal y pleuropulmo-nar en pacientes en tratamiento con agonistas dopaminérgicos ergo ta-mí nicos como pergolida, cabergolina y bromocriptina. La fi brosis sero-sa es una complicación grave y suele ser irreversible.

Se considera la elevada afi nidad de los agonistas dopaminérgicos ergo-tamínicos para los receptores 5-HT2b como el posible mecanismo de esta complicación. En la práctica, dada la amplia disponibilidad de fár-macos agonistas no ergotamínicos (véase arriba), ya no se recomienda el empleo de agonistas dopaminérgicos ergotamínicos.

Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT)

La COMT metaboliza la dopamina y la levodopa produciendo dos me-tabolitos inactivos, la 3-O-metil-dopamina y la 3-O-metildopa. Existen


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dos inhibidores de la COMT, tolcapona y entacapona, que prolongan la vida media plasmática de la levodopa, aumentando de esta forma la concentración cerebral de levodopa y dopamina (Tabla 4.6; Figura 4.2). La inhibición de la COMT amplía el periodo de efecto de la medicación (periodo “on”) en un 30-60%, con lo que puede aumentarse la dura-ción del efecto sin hacer que empeore la discinesia de pico de dosis.

La tolcapona bloquea la COMT tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. En noviembre de 1998, la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos retiró la tolcapona del mercado europeo a causa de tres casos de hepatitis fatal fulminante. También se suspen-dió su venta en Canadá y Austria. En los EEUU, la FDA (Food and Drug Administration) recomendó realizar pruebas de la función hepá-tica de forma regular. La tolcapona vuelve a estar disponible en el mer-cado europeo, pero su empleo debe ir acompañado de la práctica regular de análisis sanguíneos para controlar la función hepática. La FDA reco-mienda determinar al inicio los niveles de alanina y aspartato transamina-sa (ALT/AST), realizar controles cada 2-4 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento, y después continuar con ellos en los intervalos que se juzguen clínicamente necesarios. En los EEUU, debe interrumpirse el tratamiento con tolcapona si los niveles de ALT o AST se sitúan dos veces por encima del límite superior de la normalidad. Se ha sustituido el for-mulario de consentimiento del paciente por un formulario informativo.

TABLA 4.6

Inhibidores de la COMT en la enfermedad de Parkinson

• Jamás debe emplearse entacapona sin levodopa.

• El empleo de tolcapona debe ir acompañado de la realización regular de pruebas de la función hepática.

• Son agentes útiles para el tratamiento de enfermedad precoz o moderadamente avanzada, con fl uctuaciones motoras y efecto de fi n de dosis (wearing off).

• Se recomienda reducir la dosis de levodopa en un 20% en pacientes con discinesia, ya que su uso puede empeorar la discinesia difásica.

• La entacapona y la tolcapona pueden hacer que la orina se vuelva de color rojizo o anaranjado.

• La interrupción brusca del tratamiento puede causar una crisis acinética.


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La dosis usual para iniciar el tratamiento es de 100 mg/día, aumentándo-se progresivamente hasta 200 mg tres veces al día. La discinesia y las náu-seas son efectos secundarios frecuentes, pero la diarrea es el síntoma más común para el abandono del tratamiento. Es necesario informar al pa-ciente de que el fármaco puede producir cambios en el color de la orina.

La entacapona, administrada en dosis de 200 mg con cada dosis de le-vodopa, actúa únicamente a nivel periférico, a diferencia de la tolcapona. No se han registrado efectos secundarios hepatobiliares, así que no se considera necesario realizar pruebas rutinarias de la función hepática. La incidencia de diarrea es también menos frecuente que con tolcapona. Pueden producirse otros efectos secundarios como hipotensión, seda-ción, cefalea y discinesia. Es necesario informar al paciente de que este fármaco puede hacer que la orina se vuelva de color rojizo o anaranjado.

Está autorizada la formulación combinada de entacapona, inhibidor de la descarboxilasa y levodopa para su uso en los EEUU, Europa y ciertas regiones de Asia; esta combinación facilita la adherencia al tratamiento de los pacientes que toman entacapona y puede administrarse para el tratamiento de los síntomas tempranos del efecto de fi n de dosis. Según Stacy y colaboradores, se puede ajustar mejor la dosifi cación mediante la administración de una nueva escala /cuestionario que evalúa el efec-to de fi n de dosis.

3-OMD

Levodopa

Dopamina

Inhibición de la COMT

Inhibición de la DDC mediante un inhibidor de la descarboxilasa

Cerebro

Barrerahematoencefálica

Periferia

COMT

COMTMAO-B

MAO-BCOMT

DDC

COMT ✗

✗

✗

3-OMD

Levodopa

Dopamina

AHV

DOPAC 3-MT

✗

✗

✗✗

DDC

Figura 4.2 Mecanismo de inhibición de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). DDC, dopa descarboxilasa; DOPAC, ácido dihidroxifenilacético; AHV, ácido homovanílico; MAO-B, monoaminooxidasa tipo B; 3-MT, 3-metoxitiramina; 3-OMD, 3-O-metildopa.


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Inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (IMAO-B)

La selegilina se administra por vía oral en dosis de 10 mg una vez al día o 5 mg dos veces al día (o 1,25 mg una vez al día por vía sublingual). Es un bloqueante selectivo irreversible de la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B) intra y extraneuronal que reduce el metabolismo de la dopa-mina (Figura 4.3). La formulación de selegilina para administración sublingual (1,25-2,5 mg/día) puede emplearse como coadyuvante de la levodopa en pacientes con fl uctuaciones.

En modelos animales se ha observado que la selegilina bloquea la con-versión del MPTP en MPP+, que es tóxico para las neuronas dopami-nérgicas (véase Figura 2.4). En base a ello, se pensó que la inhibición de la MAO-B mediante la administración de selegilina podría ralenti-zar el deterioro que se produce en la enfermedad de Parkinson en hu-manos por su efecto de neuroprotección. Sin embargo, el estudio pros-pectivo DATATOP (Deprenyl And Tocopherol Antioxidant Therapy for Parkinsonism), doble ciego y controlado con placebo, realizado en 1993, no consiguió confi rmar las propiedades neuroprotectoras de la selegilina. Además, a mediados de los noventa, un informe del Grupo británico de Investigación en la Enfermedad de Parkinson (Parkinson’s Disease Research Group) sugirió que se había producido un aumento

Figura 4.3 Acción de los fármacos presinápticos

Neurona de la sustancia negra

Hendidura sináptica

DOPA descarboxilasa

Membrana postsináptica

Inhibidores de la MAO-BMAO-B

Metabolización de la dopamina

Amantadina

Levodopa

Dopamina


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del 60% en la mortalidad de los pacientes en tratamiento continuado con selegilina, aunque este dato no ha sido confi rmado.

Los efectos secundarios de los IMAO-B son alucinaciones, trastornos del sueño, agitación, hipotensión postural y síndrome de abstinencia. Aunque existe una formulación de selegilina a dosis baja (2,5 mg) con un mejor perfi l de seguridad, su papel clínico sigue siendo indetermina-do: no tiene efecto neuroprotector y su seguridad en el tratamiento de los pacientes ancianos no está clara. Sin embargo, puede resultar útil por su efecto ahorrador de dopa y por su efecto estimulante en pacien-tes con somnolencia excesiva (Tabla 4.7).

La rasagilina es un IMAO-B de segunda generación con efecto selectivo e irreversible que se administra por vía oral en dosis de 0,5-1 mg, una vez al día. La dosis aprobada del fármaco varía entre los diferentes paí-ses: en Europa, la dosis aprobada es de 1 mg, de modo que si se emplea como coadyuvante en dosis inicial de 0,5 mg, ésta puede incrementarse hasta 1 mg si su efectividad con la primera dosifi cación es insufi ciente. La rasagilina es aproximadamente 5 veces más potente que la selegilina y, en modelos animales, se ha observado que incrementa la actividad celular antioxidante y de los factores antiapoptósicos.

En los ensayos clínicos, la puntuación motora de los pacientes que ini-cian el tratamiento con rasagilina más tarde es peor que la de los que comienzan el tratamiento con este fármaco desde el principio, por lo que se ha sugerido que la rasagilina podría tener un efecto modifi cador de la enfermedad en la EP (véase Neuroprotección, páginas 89-91). Se ha demostrado la efi cacia de la rasagilina en diversos ensayos clínicos de diseño aleatorizado y controlado, tanto en monoterapia como coadyu-vante del tratamiento con levodopa en la enfermedad de Parkinson.

TABLA 4.7

Inhibidores de la monoaminooxidasa en la enfermedad de Parkinson

• Pueden administrarse en monoterapia o en combinación con otros fármacos en estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson.

• Prolongan la efi cacia de la dopamina.

• Reducen la dosis necesaria de levodopa.

• Son útiles para reducir las fl uctuaciones

• No deben combinarse con fármacos antidepresivos que aumentan el nivel de serotonina (síndrome serotoninérgico)


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La safi namida es un antagonista glutamatérgico, inhibidor de la MAO-B y agonista parcial de la dopamina. Los ensayos sugieren que este agente puede mejorar la función motora y reducir la discinesia en pacientes con enfermedad de Parkinson, además de tener cierto efecto benefi cioso so-bre los síntomas no motores. En la UE se ha aprobado el uso de la safi na-mida como tratamiento oral coadyuvante de la levodopa, administrado una vez al día, y en combinación con otros tratamientos en pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio intermedio o avanzado.

Los ensayos clínicos de fase 3 han demostrado que el tratamiento con safi namida produce una mejoría signifi cativa de la función motora en pa-cientes con EP precoz que están en monoterapia con un único agonista do-paminérgico en dosis estable (estudio MOTION), y también produce una mejoría signifi cativa de las fl uctuaciones motoras en pacientes con EP en estadio intermedio y avanzado en tratamiento con levodopa y otros fárma-cos para el Parkinson en dosis estables (estudio SETTLE). Asimismo, se ha demostrado que la safi namida produce una mejoría estadísticamente signi-fi cativa en la calidad de vida de los pacientes a corto plazo (6 meses) y largo plazo (hasta 2 años), evaluada mediante la escala PDQ-39 (Parkinson’s Di-sease Quality of Life) y/o la EuroQoL, EQ-5D (European Quality of Life).

Agentes anticolinérgicosLos fármacos anticolinérgicos bloquean la acción de la acetilcolina contra la dopamina en los ganglios basales (Figura 4.4). Actualmente no hay datos disponibles sobre la efi cacia comparativa entre los distin-tos agentes anticolinérgicos.

Históricamente, estos fármacos se empleaban como coadyuvantes del tratamiento con levodopa, ya que ayudan a controlar el temblor en reposo y la distonía. Sin embargo, en la práctica clínica moderna ya no se recomienda su uso, especialmente en pacientes ancianos con parkinsonismo, porque conllevan el riesgo de inducir un estado confu-sional y de agravar o acelerar la demencia.

Entre sus efectos secundarios se encuentran retención urinaria, estreñi-miento, visión borrosa, producción de un glaucoma de ángulo agudo, boca seca, problemas de memoria y confusión. Si se hace necesaria la inte-rrupción del tratamiento anticolinérgico a causa de la presencia de efectos secundarios neuropsiquiátricos, esta interrupción debe realizarse de forma gradual para evitar el síndrome de abstinencia, que de por sí ya se acom-paña de un estado confusional asociado con acinesia y desorientación.

Otros fármacosLa amantadina es un agente antiviral que se administra en dosis de 100-400 mg/día y que tiene un efecto antiparkinsoniano. Sus mecanis-mos de acción son:


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ACH

DA

Reserpina, fenotiazinas

Colinolíticos

Fisostigmina

Levodopa, anfetamina, apomorfina

Empeoramiento Temblor, rigidez, acinesia Mejoría

Figura 4.4 Desequilibrio dopamina-acetilcolina en la enfermedad de Parkinson. ACH, acetilcolina; DA, dopamina.

• incremento de la síntesis de dopamina.

• acción tipo anfetamina que produce la liberación de catecolaminas desde los depósitos presinápticos.

• bloqueo de la recaptación de dopamina y noradrenalina

• acción ligeramente anticolinérgica

• efecto antiglutamatérgico por antagonismo a los receptores del N-metil-D-aspartato.

El efecto antiparkinsoniano de la amantadina es ligero, pero resulta útil para retrasar el inicio del tratamiento con levodopa en pacientes jóve-nes. Su efecto es duradero y si se interrumpe el tratamiento, los pacien-tes pueden mostrar un deterioro notable.

La amantadina debe administrarse en dosis única por la mañana para evitar problemas de sueño. En dosis altas, la amantadina tiene un efec-to antidiscinético que puede durar hasta 9 meses, aunque las dosis altas pueden causar alucinaciones visuales, confusión y agitación. El trata-miento con amantadina puede producir una discoloración específi ca en las piernas denominada livedo reticularis.

Cuándo iniciar el tratamiento

Existe cierta controversia sobre cuál es el momento adecuado para ini-ciar el tratamiento (Tabla 4.8). Algunos expertos defi enden el tratamiento temprano para proporcionar a los pacientes el máximo benefi cio clínico,


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mientras que otros prefi eren retrasar el inicio del tratamiento para mi-nimizar el riesgo de efectos secundarios de la medicación, como es el caso de las complicaciones motoras asociadas al tratamiento con levodopa. La idea equivocada de que los benefi cios del tratamiento con levodopa están limitados a un periodo fi nito ha llevado a muchos clínicos a retrasar inadecuadamente el inicio de un tratamiento sintomático. Con el desarro-llo de agentes farmacéuticos que ofrecen seguridad y buena tolerancia, y con el potencial de infl uir en los resultados de la enfermedad, se recomien-da la reconsideración del valor potencial de la intervención temprana.

El estudio PDLIFE. El argumento que defi ende iniciar el tratamiento en el momento del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se ha forta-lecido gracias a la publicación del estudio prospectivo PDLIFE, llevado a cabo en el Reino unido. Consiste en una revisión a nivel nacional de la calidad de vida de los pacientes con EP. Los hallazgos indican que se produce un deterioro progresivo signifi cativo del estado de salud au-toinformado de los pacientes con EP a los que no se les administra un tratamiento inmediatamente después del diagnóstico, en comparación con los que inician el tratamiento lo antes posible. Este trabajo ha rea-vivado el debate sobre si es mejor iniciar el tratamiento de la enferme-dad en el momento del diagnóstico o, por el contrario, es preferible adoptar una estrategia de “conducta expectante”. Si hubiese un agente neuroprotector disponible para su empleo, podría adminis-trarse lo an-tes posible, incluso antes de la aparición de los síntomas motores. Sin embargo, el área de la neuroprotección en la enfermedad de Parkinson sigue siendo controvertida (véase páginas 89-92).

TABLA 4.8

Factores a tener en cuenta al iniciar el tratamiento

• Afectación de la mano dominante en relación a la no dominante.

• Efecto sobre la vida laboral/ocupación.

• Subtipo concreto de la enfermedad de Parkinson (un paciente con bradicinesia como síntoma dominante puede requerir tratamiento más temprano que uno con temblor como síntoma dominante).

• Opinión del paciente y del cuidador (elección informada)

• Evaluación mediante el NMSQuest (mayor puntuación en el área no motora puede indicar la necesidad de tratamiento temprano)

NMSQuest, Cuestionario de Síntomas No Motores. *Los intervalos de pun tuación en el NMSQuest son útiles para determinar la carga de síntomas no motores. Véase Figura 3.6 para la descripción de las puntuaciones del NMSQuest.


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Elección del tratamiento

Se recomienda que todos los pacientes con enfermedad de Parkinson que necesitan tratamiento farmacológico tengan la oportunidad de rea-lizar una elección informada entre el abanico de opciones disponibles, a saber, agonistas dopaminérgicos, otros agentes moduladores de la le-vodopa, levodopa y terapia combinada.

Los objetivos principales deben ser:

• que el régimen farmacológico sea el más simple posible

• que contribuya a la adherencia

• que reduzca las probabilidades de que aparezcan efectos secundarios.

En teoría, debería intentarse que el régimen elegido se parezca lo máxi-mo posible a la EDC. En este sentido, puede resultar útil el empleo de agentes de acción prolongada, sistemas de administración continua como el parche transdérmico de rotigotina, o formulaciones de libera-ción controlada de otros agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos.

Es esencial tener en cuenta el estilo de vida, la red de apoyo en el hogar y las preferencias individuales del paciente, así como explicarle las dis-tintas opciones terapéuticas, con sus ventajas potenciales y sus posibles efectos secundarios.

El tratamiento moderno de la enfermedad de Parkinson no puede reali-zarse sin la participación de un equipo de atención multidisciplinar. Un equipo multidisciplinar estándar consistiría en un enfermero especialis-ta en EP, un psicoterapeuta, un terapeuta ocupacional y un terapeuta del habla y el lenguaje con experiencia, con acceso a los servicios de neuropsicología y de cuidados paliativos.

Guías clínicas actuales. Las distintas guías clínicas internacionales (NICE, AAN, EFNS/MDS-ES) coinciden en que no existe un único fár-maco universal de primera elección para el tratamiento de la enferme-dad de Parkinson, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad. La elección individual del fármaco se verá infl uida, por ejemplo, por el gra-do de discapacidad motora (si ésta es grave, el tratamiento de primera elec-ción será probablemente levodopa), las necesidades ocupacionales, el riesgo de complicaciones motoras (más comunes en pacientes jóvenes, las cua-les pueden retrasarse mediante la administración de agentes agonistas), las complicaciones neuropsiquiátricas (más frecuentes en pacientes ancianos y en pacientes con deterioro cognitivo, casos en que hay que evitar el empleo de fármacos agonistas), las preferencias del paciente y del clínico y las cues-tiones relativas a la adherencia. Por estos motivos, muchos pacientes jó-venes se decantan por una estrategia ahorradora de levodopa, mientras que los de más edad prefi eren el tratamiento con levodopa (véase más adelante).


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Las guías clínicas sobre el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, publicadas por el NICE (National Institute for Health and Care Excellen-ce) en el Reino Unido en junio de 2006, contienen recomendaciones basadas en la evidencia redactadas por parte de un comité multidisciplinar. Las reco-mendaciones principales son implicar al paciente y al cuidador en la elección del tratamiento y que éste se adecúe a las necesidades y preferencias del pa-ciente. Esta guía clínica está siendo actualizada. Los siguientes puntos clave constituyen las prioridades en relación a la implementación del tratamiento:

• Cualquier paciente con sospecha de enfermedad de Parkinson debe ser visitado por un especialista en las primeras 6 semanas desde la derivación por parte del médico de atención primaria. El especialista se defi ne como un profesional con experiencia en el diagnóstico diferencial de la EP.

• Es necesario revisar el diagnóstico de enfermedad de Parkinson cada 6-12 meses. No deben emplearse los tests de provocación con apomorfi na y levodopa para distinguir la EP de los síndromes parkinsonianos atípicos.

• Los pacientes deben poder acceder a los servicios de un enfermero espe-cialista, fi sioterapia, terapia ocupacional y terapia del habla y el lenguaje.

• Debe darse la posibilidad al paciente y al cuidador de discutir las cuestiones relativas a los cuidados paliativos. No hay ningún agente específi co que se haya identifi cado como tratamiento de primera lí-nea, ni en la fase temprana ni en la fase avanzada de la enfermedad.

Las guías también subrayan la necesidad de considerar los síntomas no motores en todos las fases de la enfermedad de Parkinson.

En líneas generales, las guías clínicas sobre el tratamiento de la enfer-medad de Parkinson en otros países son similares a la guía NICE. Entre ellas se encuentran la de la AAN (American Academy of Neurology), pu-blicada en 2002 y actualizada en 2006, y las guías clínicas publicadas en 2006 conjuntamente por la EFNS (European Federation of Neurologycal Societies) y la MDS-ES (Movement Disorder Society’s European Section).

La guía clínica de la SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Net-work), publicada más recientemente, subraya las siguientes cuestiones como fundamentales en el tratamiento moderno y holístico de la enfer-medad de Parkinson:

• comunicación durante todo el proceso de la enfermedad.

• actitud ante el tratamiento farmacológico.

• necesidades informativas en relación a las áreas multifacetarias.

• necesidades de los familiares cuidadores

• síntomas no motores

• importancia del trabajo multidisciplinar en equipo.


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El esquema terapéutico recomendado por la guía SIGN se muestra en la Figura 4.5.

Agonista dopaminérgico frente a levodopa. En pacientes más jóvenes, se recomienda tener en cuenta las cuestiones relativas a la neuroprotección y las discinesias. Se han publicado los resultados de cuatro ensayos clínicos controlados de monoterapia con agonistas dopaminérgicos, que sugieren que iniciar el tratamiento con un agonista resulta benefi cioso en las fases tempranas de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, es probable que se genere cierta controversia a partir de los resultados del estudio PD Med, un estudio de práctica en la vida real que evaluó las valoraciones de la calidad de vida tanto de pacientes jóvenes como ancianos con EP en función del uso de agonistas dopaminérgicos y la elección del tratamiento de primera línea. En el estudio se incluyeron un total de 1.620 pacientes con EP tem-prana y se les administró uno de estos tres regímenes de tratamiento inicial:

Figura 4.5 Esquema de tratamiento de la enfermedad de Parkinson de la SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network; 2010).

Diagnóstico de enfermedad de Parkinson

Enfermedad avanzada con complicaciones motoras (éstos fármacos suelen emplearse en terapia combinada)

Agonista dopaminérgico (no ergotamínico)

Inhibidor de la cate-col-O-metitransferasa (prolonga la duración de los efectos bene-

ficiosos del trata-miento con levodopa)

Inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B (potencia la

dopamina extrínseca e intrínseca en el sistema nervioso

central)

Agonista dopaminérgico (tiene una vida media y una duración de la acción superiores a las de la levodopa: suaviza la respuesta motora)

Apomorfina (inyección subcutánea intermi-tente, que reduce el periodo de tiempo

sin efecto de la medi-cación (“off”), pero tiene una duración

de la acción más corta)

La elección del fármaco depende de la experiencia clínica, la comorbilidad

y la preferencia del paciente. No existen desencadenantes clínicos convincentes para

el tratamiento coadyuvante.

Levodopa (con un inhibidor de la dopa descarboxilasa)

Inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B

Diagnóstico y tratamiento por el especialista

Decisión clínica de iniciar el tratamiento farmacológico conjunta con el paciente

Factores que determinan la elección inicial: eficacia relativa del fármaco, efectos secundarios,

comorbilidad y preferencia del paciente.


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• formulación de levodopa (528 pacientes)

• estrategia de ahorro de levodopa – agonista dopaminérgico (632 pa-cientes)

• estrategia de ahorro de levodopa – IMAO-B (selegilina; 460 pacientes).

El estudio se inició en el año 2000, con un periodo medio de seguimien-to de 3 años y máximo de 7 años. Durante este tiempo, se variaron los agonistas dopaminérgicos empleados, entre ellos ciertos agonistas ergo-tamínicos que ya no se utilizan en la práctica clínica general. La asigna-ción aleatoria al tratamiento con levodopa o con los regímenes alterna-tivos se realizó a discreción del clínico, y una gran parte del estudio se llevó a cabo en centros geriátricos. Los hallazgos sugieren que existe un benefi cio pequeño pero persistente si se inicia el tratamiento con levodo-pa en vez de con cualquiera de las otras dos alternativas. Resulta intere-sante que el tratamiento inicial con un IMAO-B mostró una efi cacia al menos tan efectiva como el tratamiento con un agonista dopaminérgico.

Los pacientes asignados al brazo de tratamiento con levodopa obtuvie-ron una puntuación media 1,8 puntos superior (IC del 95% 0,5-3,0) en la subescala de movilidad del PDQ-39 (Parkinson’s Disease Question-naire), en comparación con los pacientes asignados a los tratamientos ahorradores de levodopa; no obstante, no quedan claros los efectos so-bre los aspectos no motores de la escala. Se publicará independiente un análisis de coste-utilidad del estudio.

Si se emplea la levodopa y se va incrementando progresivamente la do-sis hasta alcanzar el nivel óptimo de respuesta, la mayoría de los pa-cientes suelen necesitar una dosis inicial de 50-100 mg tres veces al día para conseguir un efecto consistente sin fl uctuaciones. En la mayoría de los casos será necesario aumentar la frecuencia de las dosis en los pri-meros 2-3 años, para evitar las fl uctuaciones; la administración de do-sis menores pero con más frecuencia (cada 2-3 horas) generalmente se traduce en un incremento de la dosis global. Sin embargo, se puede in-troducir un inhibidor de la COMT o un agonista dopaminérgico en vez de aumentar la frecuencia de la administración de levodopa.

Seguimiento. Las escalas que se utilizan para el seguimiento del pacien-te con enfermedad de Parkinson y de su respuesta al tratamiento son:

• La escala UPDRS de la Sociedad de Trastornos del Movimiento.

• La escala de estadiaje de la enfermedad de Hoehn y Yahr (Tabla 4.9)

• El cuestionario PDQ-39 (Parkinson’s Disease Questionnaire; escala completa PDQ-39; escala abreviada PDQ-8).

• EuroQoL (calidad de vida del paciente)

• El Índice de Estrés del Cuidador (CSI, Carer Strain Index)


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• Escala de Somnolencia Epworth (ESS, Epworth Sleepiness Scale)

• Escala del Sueño para la Enfermedad de Parkinson (PDSS, Parkinson Disease Sleep Scale)

• Cuestionario de síntomas no motores (NMSQuest, Non-Motor Symptoms Questionnaire; véase Figura 3.5)

• Escala de síntomas no motores (NMSS, Non-Motor Symptoms Scale)

• Escala de Fatiga para la Enfermedad de Parkinson

NeuroprotecciónLa neuroprotección defi ne el concepto por el que un tratamiento puede afectar a la fi siopatología subyacente a la enfermedad de Parkinson y ralentizar o detener su inexorable progresión. Los tratamientos con efecto neuroprotector que se han estudiado o que se están investigando actualmente son la cafeína, la minociclina, la nicotina, los estrógenos, la creatina, los lazaroides, las sustancias bioenergéticas, los fármacos an-tiapoptósicos (CEP-1347, TCH-346), el gangliósido GM-1 y el fármaco ex-perimental GPi-1485. Se ha investigado la aplicación clínica de los IMAO-B y de los agonistas dopaminérgicos por sus propiedades neuroprotectoras, en base a los resultados positivos que se han observado en modelos animales.

A principio de siglo, los estudios CALM-PD (Comparison of the Ago-nist pramipexole vs Levodopa on Motor complications in Parkinson’s Di-

TABLA 4.9

Clasifi cación de Hoehn y Yahr de la enfermedad de Parkinson

Estadio Características

0 Ningún signo de la enfermedad

1 Solamente afectación unilateral; deterioro funcional ausen-te o mínimo

1,5 Enfermedad unilateral más afectación axial

2 Enfermedad bilateral, sin alteración del equilibrio

2,5 Enfermedad bilateral leve con recuperación en el test del empujón

3 Enfermedad bilateral leve a moderada; cierta inestabilidad postural; físicamente independiente

4 Discapacidad grave; aún capaz de caminar o estar de pie sin ayuda

5 Permanente sentado en silla de ruedas o encamado sin ayuda


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sease) y REAL-PET (Ropinirole as EArly therapy versus Levodopa – PET study) generaron mucha especulación sobre el posible papel neuroprotector de los agonistas dopaminérgicos ropinirol y pramipexol. Los resultados se presentaron como parcialmente positivos, aunque estos estudios contenían sesgos metodológicos y logísticos por los cuales estos fármacos fi nalmen-te no se recomendaron como agentes específi camente neuroprotectores. En el diseño de los ensayos no se tuvieron en cuenta los síntomas no motores y no pudo excluirse el efecto regulador de los fármacos en los hallazgos de las neuroimágenes. Además, la evaluación de los pacientes mediante escalas clínicas demostró que los pacientes en tratamiento con levodopa tenían me-jores resultados que los pacientes en tratamiento con los agentes agonistas.

Los ensayos clínicos con CEP-1347, TCH-346 y, más recientemente, con esmilagenina han sido negativos. Se ha demostrado que la coenzi-ma Q10 a dosis altas tiene gran potencial como agente neuroprotector, pero los datos de los ensayos clínicos han sido negativos. En los EEUU, el NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) y la Fundación Michael J. Fox han impulsado pequeños “estudios de fu-tilidad” para investigar ciertos agentes con potencial para ralentizar la progresión de la enfermedad. Para más información sobre terapias emergentes en esta área, véase el capítulo 9 (páginas 155-8).

El estudio ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect Once-daily). Este estudio sobre el retraso del tratamiento con rasagili-na comprendía dos fases, de 36 semanas de duración cada una. En la fase 1, se asignó aleatoriamente a los pacientes a uno de los siguientes cuatro grupos: rasagilina en dosis de 1 o 2 mg/día (grupo de inicio tempra-no del tratamiento), o placebo a las dosis correspondientes. En la fase 2, los pacientes asignados al grupo de inicio temprano del tratamiento continua-ron con el mismo régimen farmacológico, mientras que los pacientes asig-nados al grupo control iniciaron el tratamiento con rasagilina en dosis de 1 o 2 mg/día (grupo de inicio retrasado del tratamiento). Al fi nal del estu-dio, los pacientes del grupo de inicio temprano del tratamiento, a quienes se les había administrado rasagilina en dosis de 1 mg/día durante 72 semanas, obtuvieron un resultado positivo, mientras que no fue así en el grupo que había recibido el tratamiento con rasagilina en dosis de 2 mg/día duran-te todo el periodo de estudio. El motivo de esta discrepancia no está claro, pero puede explicarse en parte por un benefi cio sintomático más potente de la dosis de 2 mg que enmascaró el efecto modifi cador de la enfermedad. El análisis post-hoc de subgrupos mostró un resultado positivo tanto para la dosis de 1 mg como para la de 2 mg para aquellos pacientes que al princi-pio del estudio obtuvieron las puntuaciones del cuartil superior de la escala UPDRS. Aunque esto no hace que el estudio sea positivo, sí sugiere la nece-sidad de realizar futuras investigaciones sobre este aspecto, esto es, estudios sobre el inicio retrasado del tratamiento más amplios y de mayor duración que evalúen la dosis de 2 mg/día en pacientes con EP en fase más avanzada.


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Cabe destacar que la diferencia en las puntuaciones de la escala UPDRS entre los grupos de inicio temprano y retrasado fue pequeña (1,7 puntos) y su signifi cación clínica es difícil de determinar. Sin em-bargo, el objetivo de este estudio no era determinar la signifi cación clínica del tratamiento modifi cador de la enfermedad, sino establecer si el benefi cio del tratamiento era secundario a la modifi cación de la enfermedad, esto es, algo más que una mera mejoría sintomática.

El estudio ADAGIO constituye un importante ensayo clínico de referen-cia que sugiere que el tratamiento temprano con rasagilina en dosis de 1 mg/día aporta un benefi cio que no se obtiene con el mismo agente si se retrasa el tratamiento. No obstante, a partir de los resultados obtenidos no pueden realizarse recomendaciones o guías clínicas defi nitivas. El clí-nico tendrá que decidir en base a cada caso particular si el paciente se benefi ciará o no del tratamiento con rasagilina. El médico y el paciente tendrán que realizar un proceso de toma de decisiones en el que se tenga en cuenta el coste, la medicación concomitante y el posible efecto modi-fi cador de la enfermedad que puede obtenerse con el tratamiento.

En el estudio ADAGIO Follow-Up (AFU) se investigaron los efectos a largo plazo del tratamiento con rasagilina en los participantes del estu-dio ADAGIO, así como los benefi cios a largo plazo del tratamiento temprano en comparación con los efectos del inicio retrasado del trata-miento con rasagilina. Aunque se observó una mejoría clínicamente re-levante en muchos pacientes, el estudio no consiguió demostrar la exis-tencia de diferencias signifi cativas entre los grupos del estudio ADAGIO original. Sin embargo, la interpretación de estos resultados debe reali-zarse con prudencia dado el lapso de tiempo y la pérdida de participan-tes que se produjo entre los estudios ADAGIO y AFU.

El estudio PROUD (PRamipexole On Underlying Disease) es otro ensa-yo que investigó el efecto del retraso en el inicio del tratamiento, además del posible efecto modifi cador de la enfermedad de pramipexol en la en-fermedad de Parkinson temprana. En la fase 1 y con un diseño doble cie-go, se asignó aleatoriamente a 535 pacientes al grupo placebo o al grupo de tratamiento con pramipexol en dosis de 1,5 mg/día durante 6-9 meses. En la fase 2, se administró el tratamiento con pramipexol en dosis de 1,5 mg/día a todos los pacientes del estudio, durante 15 meses. La va-riable principal de resultado fue el cambio entre la puntuación inicial total en la escala UPDRS y la puntuación obtenida tras los 15 meses de tratamiento. Además, se realizó un subestudio para evaluar el cambio en la tasa de captación de DaTSCAN al cabo de los 15 meses. En total, en la primera evaluación se incluyeron 411 pacientes. Tras 15 meses, no se ob-servaron diferencias entre los grupos de tratamiento temprano y retrasado; la tasa de captación de DaTSCAN también fue similar. Estos resultados no indican que pramipexol ejerza un efecto modifi cador de la enfermedad.


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Tratamiento de los síntomas no motores

El documento redactado por el grupo de trabajo de la AAN y la MDS sobre el tratamiento de los síntomas no motores de la enfermedad de Par-kinson reconoce la necesidad de realizar estudios clínicos en esta área, ya que existen pocos ensayos clínicos de buena calidad que aporten una base de evidencia de nivel 1 para el tratamiento de los síntomas no motores.

En la Tabla 4.10 se presenta un resumen de la base de evidencia para el tratamiento de un pequeño número de síntomas no motores sobre los que se han realizado ensayos clínicos. A continuación se resumen los po-cos estudios clínicos con diseño aleatorio y grupo control que han eva-luado los aspectos no motores de la enfermedad de Parkinson.

El estudio RECOVER (Randomized Evaluation of the 24-hour COVe-rage: Effi cacy of Rotigotine) es un estudio multinacional, doble ciego y grupo control, con una muestra de 287 pacientes con EP cuyos sínto-mas matutinos no estaban controlados satisfactoriamente. Los pacien-tes recibieron un tratamiento con un parche transdérmico de rotigotina en dosis de 2-16 mg/día (n = 190) o placebo (n = 97). Éste es el primer ensayo clínico internacional cuyo protocolo contempla como variables co-principales del estudio la evaluación de los síntomas no motores, como el desajuste del sueño nocturno mediante la PDSS-2 (Parkinson’s Disease Sleep Scale), junto con la puntuación de la función motora ma-tutina obtenida en la Parte III de la escala UPDRS (examen motor). También se midió el efecto global del tratamiento sobre los síntomas no motores mediante la escala NMSS (Non-Motor Symptoms Scale).

Además de la mejoría motora signifi cativa que se observó en el grupo de tratamiento con el parche de rotigotina (p = 0,0002), también se produjo una mejoría altamente signifi cativa en la puntuación media to-tal en la PDSS-2 (un descenso de –5,9 puntos en pacientes tratados con rotigitina, en comparación con –1,9 puntos en el grupo placebo, p < 0,0001). Asimismo se registró una mejoría signifi cativa en el estado de ánimo y el sueño mediante las puntuaciones de la NMSS.

El análisis post-hoc en mayor detalle de los datos obtenidos en el estu-dio RECOVER ha demostrado que el tratamiento es efi caz en pacientes con EP con un nivel de dolor de leve a moderado, así como para mejo-rar el estado de ánimo y el sueño. Actualmente, se está investigando la aplicación del parche transdérmico de rotigotina para el dolor en la EP, mediante la escala King de Dolor en la enfermedad de Parkinson.

El ensayo PANDA es un estudio multicéntrico de grupos paralelos, do-ble ciego y controlado, en el que se incluyeron pacientes de ambos se-xos con diagnóstico de EP confi rmado y con dolor intenso, evaluado mediante un nuevo sistema de clasifi cación del dolor en la enfermedad


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de Parkinson. En el estudio se evaluó el efecto del tratamiento de oxi-codona de liberación prolongada combinado con naloxona (OXN LP). Se asignó aleatoriamente a los pacientes a los grupos de tratamiento con OXN LP o placebo durante 112 días. No se alcanzó la variable principal de mejoría en la puntuación media de dolor diario tras 16 se-manas de tratamiento en la población de análisis completo, pero en la población de análisis por protocolo reveló que la adherencia al trata-

TABLA 4.10

Base de evidencias para el tratamiento de los síntomas no mo-to res en la enfermedad de Parkinson*

• Disfunción sexual

– Sildenafi lo citrato, 50 mg (EP con DE; nivel C)

• Estreñimiento

– Macrogol isosmótico (polietilenglicol; nivel C)

• Sialorrea y babeo

– Inyección de toxina botulínica (nivel B)

• Somnolencia diurna excesiva

– Modafi nilo (para mejorar la percepción subjetiva del paciente sobre éste síntoma; nivel A)

• SPI/PLMS

– Considerar el tratamiento con levodopa/carbidopa para los PLMS (nivel B)

– No existe evidencia sufi ciente para determinar la idoneidad del tratamiento del SPI y de los PLMS con agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos (nivel U)

• Fatiga

– Considerar el tratamiento con metilfenidato en pacientes con fatiga (nivel C)

– Potencial de abuso*Informe del Subcomité de Estándares de Calidad de la Academia Americana de Neurología (Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology).Nivel A, comprobada su efectividad, inefectividad o nocividad; Nivel B, probable efectividad, inefectividad o nocividad; Nivel C, posible efectividad, inefectividad o nocividad; Nivel U, datos insufi cientes o controvertidos.DE, disfunción eréctil; EP, enfermedad de Parkinson; PLMS, movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (periodic limb movements of sleep); SPI, síndrome de piernas inquietas.


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miento con OXN LP produjo una mejoría signifi cativa en la puntua-ción del dolor diario medio al cabo de las 16 semanas de estudio, en comparación con el grupo placebo (p = 0,010). Además, se observó una mejoría signifi cativa en la puntuación del dolor diario medio tras 4 semanas (p = 0,018), 8 semanas (p = 0,011) y 12 semanas (p = 0,021) de tratamiento. Este es el primer estudio con diseño aleatorio y grupo control que evalúa el dolor asociado a la EP como variable primaria.

En el estudio EuroInf, un estudio multicéntrico, observacional, pros-pectivo, abierto y de 6 meses de duración, se comparó el tratamiento con apomorfi na, administrado a 43 pacientes, con la infusión intraye-yunal de levodopa (IIYL), administrada a 44 pacientes. Éste es el pri-mer estudio en el que se considera la puntuación en síntomas no moto-res como variable primaria del estudio. Los pacientes en tratamiento con IIYL mostraron una gran mejoría (tamaño del efecto = 0,83) en la puntuación total de la NMSS. Los pacientes en tratamiento con apo-morfi na obtuvieron una mejoría moderada (tamaño del efecto = 0,53) en la puntuación total de la NMSS, con una mejoría signifi cativamente superior en las puntuaciones de la NMSS sobre el estado de ánimo y la apatía, en comparación con el grupo de tratamiento con IIYL.

Globalmente, el 75% de los pacientes tratados con IIYL mostraron me-joría en la calidad de vida relacionada con la salud y en los síntomas motores; un porcentaje similar de pacientes en tratamiento con apomor-fi na mostraron mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud. Los efectos secundarios observados fueron peritonitis en el grupo de tratamiento con IIYL y nódulos cutáneos en el grupo de apomorfi na.

Estudio IMPACT. Este ensayo clínico controlado no aleatorizado se lle-vó a cabo en seis hospitales holandeses para evaluar el efecto de un enfo-que multidisciplinar del tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las variables principales fueron las actividades de la vida diaria, evaluadas a partir de la puntuación lineal en discapacidad del AMC (Academic Medical Center) y la calidad de vida, evaluada mediante el cuestionario de calidad de vida para la EP. Se analizaron los resultados a los 4, 6 y 8 meses. Las variables secundarias del estudio fueron la función motora (evaluada mediante la Parte III de la UPDRS a los 4 meses), la carga del cuidador y los costes (durante todo el periodo de estudio). Según los re-sultados obtenidos, el enfoque de atención multidisciplinar solamente aporta un pequeño benefi cio, en comparación con la atención integral habitual en Holanda. El estudio no alcanzó la signifi cación estadística. Sin embargo, los autores concluyen que es necesario diseñar y explorar enfoques alternativos para obtener benefi cios más notables sobre la sa-lud de los pacientes.


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• La levodopa restaura el défi cit dopaminérgico causado por la degeneración de las neuronas nigroestriatales; los pacientes con enfermedad de Parkinson típica responden casi inmediatamente al tratamiento con levodopa.

• Algunos pacientes parecen tener fobia a la levodopa a causa de la preocupación por su toxicidad; no obstante, no existen evidencias convincentes que indiquen que la levodopa resulta tóxica para la vía nigroestriatal humana, así que este miedo ha quedado desacreditado.

• Los agonistas dopaminérgicos resultan de utilidad para suavizar las fl uctuaciones “on/off ”secundarias al tratamiento con levodopa. Algunos de estos agentes, como la rotigotina, pueden producir un efecto continuo de estimulación dopaminérgica y ofrecen benefi cios específi cos nocturnos y matutinos.

• La decisión del tratamiento debe basarse en el grado de discapacidad, las necesidades ocupacionales, la edad, las preferencias del clínico y del paciente y en aspectos relativos a la adherencia; la neuroprotección sigue siendo un concepto teórico, así que, en pacientes jóvenes es necesario tener en cuenta las discinesias y el efecto de fi n de dosis.

• Los datos obtenidos en ensayos clínicos indican que el tratamiento de la EP puede iniciarse con levodopa, agonistas dopaminérgicos por vía oral o con inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (IMAO-B). El estudio PD MED sugiere que iniciar el tratamiento con levodopa puede ofrecer un benefi cio pequeño pero persistente, en comparación con las otras alternativas y que el tratamiento inicial con IMAO-B tiene, como mínimo, una efectividad equi va-lente al tratamiento con agonistas dopaminérgicos.

• Los hallazgos del estudio PDLIFE sugieren que el inicio temprano del tratamiento puede conferir benefi cios en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud.

• Los trastornos del control de impulsos constituyen una com pli-cación importante en la mayoría de tratamientos con agonistas dopaminérgicos, de forma que es imprescindible realizar un se-gui miento adecuado.

• El tratamiento de los síntomas no motores es esencial en todas las fases de la EP. Los resultados del estudio PANDA pueden ser útiles para el tratamiento del dolor asociado a la enfermedad de Parkinson.

Puntos clave – Tratamiento farmacológico


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Historia

Durante la década de 1930, los neurocirujanos intentaron aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP) mediante cirugía cerebral abierta. Se practicó la cirugía en el tracto motor a raíz de la observa-ción de que el ictus hemipléjico aliviaba el temblor de la EP en el lado hemipléjico (Tabla 5.1). Aunque mediante estas operaciones se conse-guía controlar con éxito el temblor, conllevaban la parálisis inevitable del lado afectado y por eso dejaron de practicarse.

Vale la pena comentar la serendipia notable de Irving Cooper. Mientras intentaba realizar una pedunculotomía para tratar el parkinsonismo se produjo una hemorragia. La operación se detuvo, pero el paciente me-joró de forma signifi cativa. Cooper había realizado un clipaje de la ar-teria coroidea anterior, el suministro principal del aporte sanguíneo del

5 Neurocirugía

TABLA 5.1

Historia de la cirugía aplicada a la enfermedad de Parkinson (se excluye la estimulación pedúnculopontina)

Intervención Referencia

Tracto piramidal

Tractotomía piramidal de la médula cervical Putnam, 1940

Excisión del córtex cerebral Bucy and Buchanan, 1932; Klemme, 1940.

Incisión en el pedúnculo cerebral Walker, 1952.

Ganglios basales

Lesiones en el núcleo caudado Meyers, 1942.y el globo pálido

Ligadura de la arteria coroidea anterior, Cooper, 1954.quimiopalidectomía, quimiotalamotomía

Talamotomía (núcleo ventral intermedio) Narabayashi and Ohye 1978

Palidotomía Laitinen et al. 1992

Subtalamotomía (dorsolateral) Gill et al. 1997


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globo pálido. A partir de entonces, inició una serie de operaciones en las que creaba lesiones que afectasen al globo pálido y al tálamo.

Mediante el registro fi siológico del tálamo se estableció que el origen del temblor se localizaba en el núcleo ventral intermedio (NVI). A principio de la década de 1960, la talamotomía estereotáctica se convirtió en la intervención quirúrgica más frecuentemente realizada para el tratamien-to de la enfermedad de Parkinson a causa de su profundo efecto sobre el temblor. Sin embargo, hacia la mitad de la década de 1960, se dejó de emplear la neurocirugía de la EP gracias a la introducción de la levodo-pa. Cuando se hicieron evidentes las complicaciones a largo plazo del tratamiento farmacológico, como las discinesias y las fl uctuaciones “on/off” secundarias a los medicamentos, se reevaluó el mérito de la neuroci-rugía. En 1992, Laitinen contribuyó en gran medida a esta reevaluación al presentar sus resultados tras utilizar la palidotomía (cirugía del globo pálido) durante 20 años, y habiendo obtenido un benefi cio sostenido.

Además de la cirugía funcional de “destrucción selectiva”, durante la década de 1980 también se intentó practicar el trasplante neuronal, y actualmente siguen realizándose programas experimentales en esta área. Más recientemente se ha introducido la estimulación cerebral profunda mediante electrodos de profundidad.

¿En qué pacientes está indicada la neurocirugía?

Normalmente se emplea la cirugía cuando no se ha conseguido un con-trol óptimo de los síntomas “off”, el temblor, las fl uctuaciones motoras y las discinesias mediante las diversas modifi caciones del régimen farma-cológico. La intervención quirúrgica tiene una tasa de morbilidad del 2%, aproximadamente, a causa de ictus o infección, y una tasa de mortalidad alrededor del 0,5%, además de resultar una experiencia desagradable. Sin embargo, en pacientes cuidadosamente seleccionados, la cirugía consigue controlar los síntomas “off”, las fl uctuaciones motoras y las discinesias.

Es necesario que el paciente, sus familiares y cuidadores comprendan los límites del benefi cio que puede aportar la intervención quirúrgica, y que ésta no constituye una cura. En ocasiones, los pacientes tienden a concentrarse en una “cura” aparente, como la cirugía, cuando en reali-dad, los aspectos fundamentales que afectan a su calidad de vida son el défi cit psicosocial y las relaciones familiares disfuncionales. La cirugía puede ser benefi ciosa en casos seleccionados, particularmente en pacien-tes con EP de inicio precoz que llevan muchos años con la enfermedad y presentan síndromes “on/off”. En estos casos, la intervención de elec-ción es la estimulación cerebral profunda del subtálamo, que permite la reducción del tratamiento dopaminérgico y el control de las discinesias.


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Neurocirugía

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Los pacientes con temblor unilateral grave y resistente al tratamiento pueden someterse a la estimulación talámica unilateral. La estimula-ción bilateral del pálido puede ser una opción de tratamiento en casos con discinesia grave y resistente que presentan limitaciones para la esti-mulación subtalámica por edad o por tener un perfi l neuropsiquiátrico de riesgo. En algunos países se emplea la cirugía funcional en el subtá-lamo, pero es necesario que se evalúen los resultados a largo plazo an-tes de recomendar este procedimiento.

Actualmente, la mayoría de centros especializados en trastornos del movimiento ofrecen un programa quirúrgico asociado. Todavía no es posible determinar con certeza qué pacientes se benefi ciarán más de la cirugía y qué intervenciones deberían realizarse. Idealmente, los centros quirúrgicos deberían participar en ensayos colaborativos que evalúen el potencial de la cirugía funcional y que comparen esta antigua técnica con la estimulación cerebral profunda.

Cirugía funcional (lesional)

La cirugía funcional puede ser preferible a la estimulación cerebral pro-funda cuando se realiza un procedimiento simple sin necesidad de se-guimiento complejo, especialmente cuando se sospecha que el paciente no asistirá a las consultas de seguimiento, que son imprescindibles tras la inserción de un estimulador, o si el paciente tiene que realizar viajes largos. En algunas partes del mundo, el elevado coste del estimulador (sobre los $32.000/£20.000 por el aparato y el seguimiento) puede ser la razón por la que se prefi ere la cirugía funcional.

La cirugía funcional se practica mediante estereotaxia (Figura 5.1). La resonancia magnética y otras técnicas de neuroimagen resultan insu-fi cientes para localizar con precisión la lesión y es necesario combinarlas con una evaluación fi siológica. Por eso, al paciente se le despierta en el momento de practicar la lesión para estimularlo fi siológicamente y reali-zar el registro con microelectrodos. Normalmente, la lesión se crea por termocoagulación; sin embargo la criocirugía es una alternativa.

La palidotomía es un procedimiento que implica la destrucción de una parte del globo pálido y está indicada en casos de discinesia grave (Tabla 5.2). La discinesia contralateral a la lesión puede mejorar en gran medida. Tras la operación se realiza el ajuste de la medicación para maximizar el tiempo de efecto del fármaco (“on”). Se produce una reducción del 70% en el temblor contralateral y una reducción del 30% en la puntuación sobre las actividades de la vida diaria, lo que permite que el paciente recupere la independencia funcional.


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No se recomienda la palidotomía bilateral, ya que existe un riesgo ele-vado (≥10%) de que se produzcan trastornos de la memoria y del ha-bla. Si fuese necesaria una segunda intervención en el otro lado, debe realizarse pasado un tiempo y debe emplearse la estimulación cerebral profunda para prevenir los efectos secundarios permanentes. Actual-mente, la palidotomía se realiza con muy poca frecuencia ya que existe una base considerable de evidencia sobre la seguridad y efi cacia de la estimulación del núcleo subtalámico (NST) en pacientes con enferme-dad de Parkinson (véase páginas 103-8).

TABLA 5.2

Palidotomía (realizada con poca frecuencia)

Indicaciones

• Discinesia unilateral grave

Contraindicaciones

• Deterioro cognitivo

• Problemas neuropsiquiátricos, p. e. alucinaciones persistentes, de-pre sión

• Neurocirugía previa

• Problemas médicos, p. e. enfermedad cerebrovascular

Figura 5.1 Equipamiento este-reo táxico en posición. El marco actúa como una referencia tri-di men sional externa para la lo calización de las estructuras cerebrales profundas.


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Neurocirugía

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La talamotomía, intervención quirúrgica sobre el NVI del tálamo, es el procedimiento más efectivo para el control del temblor. Puede realizarse en casos en que el temblor es el principal síntoma incapacitante de la enfermedad de Parkinson y en casos de temblor atáxico (de Holmes). La estimulación cerebral profunda es el mejor método para su realiza-ción, especialmente si es necesaria una intervención bilateral. La tasa de complicaciones es similar a la de la palidotomía. La talamotomía alivia el temblor de forma efectiva en el 90% de los casos, pero es necesario tener en cuenta que el temblor no suele ser una característica incapaci-tante de la EP, y la talamotomía no tiene efectos sobre la bradicinesia.

La subtalamotomía es la intervención quirúrgica sobre el NST, el prin-cipal tracto eferente de los ganglios basales y cuya actividad está altera-da en la enfermedad de Parkinson. La cirugía funcional del NST puede mejorar el temblor, la bradicinesia y la rigidez. Su efecto es comparable al de la infusión continua de apomorfi na, pero causa menos discinesias. Es necesario tener cuidado de no provocar discinesias o hemibalismo. La subtalamotomía tiene una tasa de complicaciones muy superior a la de las otras cirugías lesionales que se practican en los ganglios basales y no suele recomendarse su práctica.

Estimulación cerebral profunda

Se postuló la hipótesis de que la estimulación cerebral profunda (ECP) (Tabla 5.3) podía inhibir el temblor y la discinesia al descubrirse que los impulsos eléctricos aplicados en el preoperatorio tenían ese efecto. La tecnología necesaria ya estaba disponible gracias a las técnicas de estimulación de las vías del dolor. En Francia, el grupo de investigación de Alim Benabid es pionero en la aplicación de esta estrategia de trata-miento a distintos trastornos del movimiento desde 1987. La estimula-ción cerebral profunda se emplea para inducir la despolarización eléc-trica de las neuronas en cualquier área de los ganglios basales.

Procedimiento. Mediante cirugía estereotáctica, se colocan los electro-dos en la zona de los ganglios basales a tratar. Primero, los cables que salen del cráneo se conectan a un estimulador externo (Figura 5.2). Se determina el nivel óptimo de estimulación cuando se consigue el con-trol de los síntomas contralaterales a la localización de los electrodos, con efectos secundarios mínimos (como fl uctuaciones del campo visual o parestesias). Entonces se inserta un estimulador subcutáneo interno bajo la clavícula y se conecta a un cable subcutáneo tunelizado desde el cráneo (Figura 5.3). Las baterías no recargables tienen una duración de hasta 5 años, que puede alargarse apagando el estimulador por las no-


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ches; puede hacerlo el propio paciente utilizando un imán. Las baterías recargables pueden durar hasta 25 años. Los pacientes que se someten a la ECP tienen que realizar el seguimiento con un equipo especializado que pueda registrar y ajustar sus efectos.

Resultados. Para el temblor, ya sea parkinsoniano, esencial o atáxico (de Holmes) se emplea la estimulación en áreas del tálamo (NVI) y sus

TABLA 5.3

Estimulación cerebral profunda

Indicaciones

• Estimulación subtalámica

– Fluctuaciones motoras resistentes

– Discinesias resistentes al tratamiento

– Complicaciones motoras precoces ? (estudio EARYSTIM)

• Estimulación talámica

– Temblor: parkinsoniano, esencial/familiar, atáxico (de Holmes)

• Estimulación del pálido

– Las mismas que para la estimulación subtalámica

Contraindicaciones

• Deterioro cognitivo/alteraciones neuropsiquiátricas

• Problema médico grave

• No adherencia del paciente o del cuidador

• Parkinsonismo atípico

• Congelación de la marcha e inestabilidad postural en periodo “on”

• Depresión no controlada

Figura 5.2 Caja y cable del estimulador.


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Neurocirugía

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resultados pueden ser espectaculares. El temblor cesa a los pocos se-gundos de iniciar la estimulación y reaparece rápidamente si la estimu-lación se detiene. La edad no afecta a la estimulación cerebral profun-da del NVI del tálamo. La frecuencia del temblor apendicular distal y del temblor mayor indica un buen control del temblor mediante la ECP del NVI. No obstante, actualmente se prefi ere aplicar la estimula-ción al NST para controlar los síntomas parkinsonianos. La ECP pue-de revertir la acinesia, la rigidez y el temblor, pero no muchos de los síntomas axiales. La estimulación del globo pálido no tiene efectos so-bre el temblor pero sí sobre la acinesia, la rigidez y la discinesia, y tie-ne menor riesgo de efectos secundarios neuropsiquiátricos que la esti-mulación del NST.

En el meta-análisis realizado sobre los resultados de cohortes de pa-cientes que se sometieron a la ECP del NST se ha observado que la discinesia se reduce en un 69,1% (IC del 95%: 62-76,2%), el periodo “off” diario se reduce en un 68,2% (IC del 95%: 58-79%) y la calidad de vida relacionada con la salud mejora en un 34,5 ± 15,3%. La mayo-ría de estudios excluían a los pacientes mayores de 75 años.

Efectos secundarios. El efecto secundario más grave y frecuente es la hemorragia intracraneal (en el 3,9% de los pacientes), y las secuelas psiquiátricas son habituales. La tasa de infección tiene una incidencia

Figura 5.3 Estimulador colocado en su lugar con el cable subcutáneo visible.


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del 1,6%. En el 4,4% de los casos es necesario recolocar algunas partes del dispositivo.

En el ensayo de la VA se comparó la estimulación del NST con la del globo pálido en pacientes con EP. Se observó que la mejoría motora era similar en ambos casos, aunque ciertas funciones cognitivas y la depresión empeoraron tras la estimulación del NST. Los investigado-res concluyen que deben tenerse en cuenta los síntomas no motores al elegir la localización de la ECP en la enfermedad de Parkinson; hasta el momento, la ECP se ha centrado principalmente en los síntomas motores. La presencia de síntomas no motores es frecuente tanto en fases tempranas como en avanzadas de la EP y tienen un enorme efec-to sobre la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes. Por eso, cualquier tratamiento que se ofrezca a los pacientes con EP debe abordar también estos síntomas.

Efecto sobre los síntomas no motores. El seguimiento a largo plazo de pacientes específi camente seleccionados indica que la ECP del NST es un procedimiento seguro en lo relativo a la mayor parte de la sintoma-tología no motora. La cantidad y gravedad de algunos de estos sínto-mas se reduce signifi cativamente tras la ECP del NST, lo que resulta en una mejoría signifi cativa en la calidad de vida de los pacientes y en su desempeño de las actividades del día a día.

Sin embargo, no mejoran todos los síntomas no motores; de hecho, al-gunos pueden empeorar tanto transitoria como permanentemente. Este empeoramiento, especialmente en los dominios neuropsicológico y psi-quiátrico, se observa con frecuencia de forma transitoria en el periodo postoperatorio inmediato de la estimulación cerebral profunda del NST, y posiblemente esté relacionado con los cambios en la terapia sustitutiva de dopamina o con la propia cirugía.

Calidad de vida y mortalidad. El amplio estudio con diseño aleatoriza-do de Deuschl y colaboradores demuestra que la neuroestimulación subtalámica produce una notable mejoría clínicamente signifi cativa en la calidad de vida de los pacientes menores de 75 años con EP avanza-da y fl uctuaciones graves de la movilidad y las discinesias. Los pacien-tes sometidos a neuroestimulación experimentaron periodos más lar-gos con menos discinesia y una mejor calidad de la movilidad. En el estudio EARLYSTIM (véase más adelante), la ECP del NST produjo los mismos efectos positivos sobre la función motora, las fl uctuaciones y la calidad de vida de los pacientes en un estadio mucho más temprano de la enfermedad.


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Neurocirugía

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Los cambios en la función motora en pacientes con EP avanzada tam-bién conllevan una mejoría en el desempeño de las actividades diarias y en la calidad de vida (bienestar emocional, estigmatización y malestar físico). No se produjeron cambios en la cognición, el estado de ánimo y el funcionamiento psicológico general. Los autores concluyen que, en pacientes cuidadosamente seleccionados, la neuroestimulación del NST constituye un potente tratamiento que reduce la carga de la EP. Es ne-cesario sopesar el potencial de una mejor calidad de vida frente al ries-go de complicaciones derivadas de la cirugía en pacientes tratados me-diante neuroestimulación.

En otro estudio, realizado por Schupbach y colaboradores se evaluó el efecto de la ECP sobre la mortalidad en la enfermedad de Parkinson mediante la valoración del registro de 171 casos consecutivos en los que se empleó el tratamiento con ECP del NST. Parece ser que una fun-ción cognitiva pobre previa a la operación es un factor predictivo de la mortalidad, mientras que la tasa de supervivencia de los pacientes que se sometieron a la cirugía no fue mejor que la de los que no fueron so-metidos a la intervención quirúrgica.

EARLYSTIM. En el estudio EARLYSTIM de 2 años de duración, se in-cluyó una muestra de 251 pacientes con enfermedad de Parkinson y complicaciones motoras tempranas (media de edad 52; duración media de la enfermedad 7,5 años). Se asignó aleatoriamente a los pacientes a dos grupos de tratamiento, estimulación del NST más tratamiento médico o sólo tratamiento médico. La variable principal del estudio fue la calidad de vida, determinada según el índice sumatorio del PDQ-39 (Parkinson’s Disease Questionnaire) (una mayor puntuación indica una peor función).

Las puntuaciones sobre la calidad de vida mejoraron en 7,8 puntos en el grupo quirúrgico y empeoraron en 0,2 puntos en el grupo médico (diferencia media intergrupos desde el inicio hasta los 2 años: 8,0 pun-tos; p = 0,002). Se observó que la neuroestimulación es superior al tratamiento médico en relación al grado de discapacidad motora (p < 0,001), a las actividades de la vida diaria (p < 0,001) y a las com-plicaciones motoras secundarias a la levodopa (p < 0,001).

Efectos secundarios. Se registraron efectos secundarios graves en el 54,8% de los pacientes del brazo quirúrgico y en el 44,1% del brazo médico. Los autores concluyen que la estimulación del NST es superior al tratamiento médico convencional en pacientes con EP con complica-ciones motoras tempranas. Sin embargo, todavía existe cierta contro-versia en relación a la selección de pacientes en los grupos del estudio, y si a los pacientes asignados al brazo médico se les administró el mejor


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tratamiento disponible o no, como apomorfi na o infusión intrayeyunal de levodopa.

Trasplante de células nerviosas

Desde 1980 se han realizado diversos intentos de trasplante de tejido nervioso en animales (Tabla 5.4). En 1987 se consiguió realizar con éxito el trasplante de neuronas dopaminérgicas mesencefálicas fetales (Figura 5.4). Actualmente, más de 500 pacientes han recibido un tras-plante cerebral de células nerviosas.

Las células dopaminérgicas del mesencéfalo se extraen de fetos prove-nientes de abortos de 6-10 semanas. Las células se dispersan en una so-lución enzimática o se inyectan en agrupaciones celulares. Se necesitan las células de hasta 4 fetos para realizar una inyección estereotáctica en ocho localizaciones de ambos hemisferios (núcleos del caudado y del putamen).

TABLA 5.4

Historia del trasplante de células nerviosas

Intervención Referencia

Trasplante sin éxito de córtex entre gato Thompson, 1890.y perro.

Trasplante con éxito de tejido fetal en ratas. Dunn, 1917.

Supervivencia del injerto de tejido nervioso May, 1955.de rata.

Reversión de los cambios conductuales Björklund y Stenevi, en el modelo animal parkinsoniano en ratas. 1979.

Trasplante sin éxito de médula adrenal Backlund et al., 1985.en un paciente humano con enfermedad de Parkinson.

Reversión de parkinsonismo en monos. Redmond et al., 1986.

Implantación de mesencéfalo fetal en un Henderson et al., 1991.paciente humano con enfermedad de Parkinson.

Resultado negativo de estudios de Freed et al. 2001,simulación de trasplante fetal en humanos. Olanow et al. 2003

Alotrasplante neuronal con tejido fetal del Estudio abierto enmesencéfalo ventral (TRANSEURO) progreso.


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Neurocirugía

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Aunque no se ha establecido la necesidad de tratamiento inmunosupre-sor en estos casos, a los pacientes se les administra ciclosporina y pred-nisolona (prednisona) durante 6 meses, con el objetivo de restaurar el défi cit de células dopaminérgicas. Hasta el momento, los resultados in-dican que las células implantadas pueden sobrevivir, desarrollarse y for-mar conexiones dendríticas con las neuronas del receptor del trasplante.

En las autopsias se observa la diferenciación dopaminérgica de estas células y en la práctica clínica se han obtenido éxitos individuales, con reversión de los signos motores y interrupción del tratamiento con fár-macos dopaminérgicos. Sin embargo, en el primer ensayo clínico con-trolado, llevado a cabo en 2001 por Freed y colaboradores, en el que se asignó aleatoriamente a 40 pacientes a dos grupos de tratamiento, con-sistentes en un trasplante de células nerviosas fetales o una cirugía si-mulada, la variable principal del estudio no mostró ninguna diferencia signifi cativa entre los dos grupos. Además, cerca del 15% de los pa-cientes a los que se les practicó el trasplante desarrollaron distonía fa-cial grave y discinesias incapacitantes descontroladas.

En un estudio con diseño doble ciego y controlado, realizado en 2003 por Olanow y colaboradores, se asignó al azar a 34 pacientes a recibir un trasplante de tejido neural fetal de dos donantes o a cirugía simula-da. En este caso, la variable principal del estudio tampoco consiguió alcanzar diferencias signifi cativas entre ambos grupos, y el 56 % de los pacientes del grupo de trasplante desarrollaron discinesias. Los autores concluyen que no puede recomendarse el trasplante de tejido fetal de la sustancia negra como tratamiento para la enfermedad de Parkinson.

Existe la esperanza de que la implantación de células pueda sustituir al tratamiento con L-dopa, aunque todavía no es una realidad. Es necesa-rio encontrar otras fuentes de células si se pretende que la técnica se generalice. Actualmente están en desarrollo otras vías de obtener célu-las madre neurales inmortalizadas y se están estudiando las células fe-tales porcinas como opción, pero pueden conllevar el riesgo adicional de que se contagien virus porcinos a los seres humanos.

Figura 5.4 Escáner de TC tras un trasplante de tejido fetal mesencefálico en la cabeza del núcleo caudado derecho en un paciente con enfermedad de Parkinson.


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El problema continúa siendo que incluso las células trasplantadas con éxito pueden morir de la misma forma que las células reemplazadas. La investigación se centra en la reconexión del sistema nervioso central, pero pueden pasar décadas hasta que se consiga diseñar un tratamiento reconocido. Además, ciertas evidencias sugieren que existe la posibili-dad de que se transmita una patología contagiosa tipo prión.

Estudio TRANSEURO. Esta investigación europea se centra en desa-rrollar una metodología de tratamiento efi caz y segura para la enferme-dad de Parkinson mediante el uso de terapias basadas en células fetales. Se ha iniciado un estudio con diseño abierto para evaluar la seguridad y la efi cacia del alotrasplante neural de tejido del mesencéfalo ventral fetal en pacientes con enfermedad de Parkinson; los resultados todavía no se han publicado.

Factor neurotrófi co derivado de células de la glía

El factor neurotrófi co derivado de células de la glía (GDNF, glial cell-li-ne-derived neurotrophic factor) es una proteína que estimula las vías eléc-tricas de las células que regulan la supervivencia, diferenciación, desa-rrollo y regeneración in vitro de las neuronas dopaminérgicas. En modelos animales, se ha demostrado que el GDNF tiene un efecto protector so-bre las neuronas dopaminérgicas. Diversos estudios han demostrado que la infusión de GDNF en el cerebro de ratones con parkinsonismo, trata-dos con MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), mejora la fun-ción motora. En el examen postmórtem del cerebro de los ratones se ob-servó una restauración parcial de la dopamina en el cuerpo estriado y de las fi bras dopaminérgicas en la sustancia negra. Sin embargo, no se dispo-ne de evidencias sobre la seguridad y efectividad del GDNF en humanos.

En 1999, Kordower y colaboradores publicaron el caso de 1 paciente con EP de 23 años de duración que desarrolló efectos secundarios tras la infusión intraventricular de GDNF, sin mejoría de los síntomas parkinso-nianos ni evidencia de regeneración en el examen postmórtem. En un ensayo clínico de fase 1, con diseño abierto, sobre la seguridad del GDNF en 5 pacientes con EP, se observó una mejoría del estado “off” y de las discinesias al cabo de 1 año, con un aumento del 28% en la capta-ción de la 18-fl uorodopa en el putamen, observable en la tomografía por emisión de positrones (PET). Sin embargo, no se observó ningún benefi -cio clínico en un estudio posterior de fase 2, con diseño doble ciego y grupo placebo, en el que se incluyeron 34 pacientes con EP avanzada.

En la actualidad, existe el riesgo de que la infusión de GDNF pueda causar lesiones en el cerebelo, tal y como se ha observado en modelos


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Neurocirugía

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animales. Sin embargo, en el Reino Unido se ha iniciado un ensayo clí-nico con diseño aleatorio, doble ciego y grupo control, para evaluar la seguridad y efi cacia de la infusión bilateral intermitente de GDNF en el putamen, mediante un dispositivo de administración mejorada por convección (CED, convection enhanced delivery) en pacientes con en-fermedad de Parkinson.

Factor de crecimiento derivado de plaquetas

El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor), también denominado sNN0031 (becaplermina) es un factor de crecimiento recombinante humano derivado de plaquetas tipo BB (rhPDGF-BB) que se administra mediante infusión continua a corto plazo en el lumen ventricular tras el implante de una bomba de infusión y un catéter cerebral. Se han detenido los ensayos clínicos pre-liminares en los que se evaluaba la tolerabilidad y la efi cacia de la ad-ministración intracerebroventricular del sNN0031 en pacientes con EP idiopática, pero este tratamiento puede tener una aplicación clínica en futuros ensayos.

Trasplante de células retinianas

El epitelio pigmentario de la retina (EPR) es una fuente de dopamina, y su trasplante a los ganglios basales podría constituir un nuevo trata-miento con potencial en la enfermedad de Parkinson. En modelos ani-males de rata in vitro, en los que se ha utilizado un medio adaptado derivado del EPR, se ha observado un aumento del 78% en el creci-miento neurítico de las neuronas del estriado. Esto sugiere que el tras-plante de EPR tiene potencial como tratamiento de la EP.

En un pequeño estudio abierto realizado con 6 pacientes, en el que se practicó el trasplante unilateral por estereotaxia de células del EPR en el putamen, unidas a microtransportadores biocompatibles, se observó una mejoría del 34% en la variable principal del estudio. En un ensayo aleatorizado que incluía 72 pacientes no se observaron diferencias esta-dísticamente signifi cativas en el estado “off” entre los pacientes a los que se les practicó el trasplante de células del EPR y los que se sometie-ron a cirugía simulada, al cabo de 12 meses. Tampoco hubo diferencias en las variables secundarias, que consistían en la puntuación en la Parte III de la UPDRS (Unifi ed Parkinson’s Disease Rating Scale), relativas al estado “on”, el tiempo de duración de los estados “on” y “off”, la re-ducción de la dosis necesaria de levodopa o la puntuación en la UPDRS relativa a las actividades de la vida diaria.


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• Se recomienda la cirugía cuando no se ha conseguido el control óptimo de los síntomas mediante diferentes opciones de tra ta-miento farmacológico.

• La neurocirugía puede resultar una experiencia desagradable para el paciente; las principales complicaciones son el ictus y la infección.

• Para los pacientes con enfermedad de Parkinson de inicio tem prano que han experimentado síntomas ‘on/off’ durante muchos años, el procedimiento de elección es la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico, para reducir la terapia dopaminérgica y mejorar el control de las discinesias.

• La cirugía funcional es una alternativa a la estimulación cerebral profunda para los pacientes que no pueden asistir a un seguimiento regular o que tienen que viajar largas distancias, o en casos en los que el coste de un estimulador es demasiado elevado.

• La palidotomía está indicada en la discinesia grave.

• La cirugía cerebral profunda del tálamo (NVI) es el procedimiento más efi caz para controlar el temblor parkinsoniano.

• En el futuro, el trasplante de células nerviosas podría sustituir al tratamiento dopaminérgico si se encuentran fuentes de células dopaminérgicas alternativas a los fetos de 6 a 10 semanas; se están realizando ensayos con células de fetos porcinos, células madre dopaminérgicas y otras (p. e. células de la retina).

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Puntos clave – Neurocirugía

Referencias clave


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Neurocirugía

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El enfoque multidisciplinar resulta esencial para proporcionar una atención óptima al paciente con enfermedad de Parkinson (EP). En etapas tempranas, la principal necesidad es la de informar y acon-sejar. En las etapas más avanzadas de la enfermedad, a menudo es di-fícil coordinar a los diversos organismos implicados en la atención y, a medida que pasa el tiempo, el clínico tendrá que solicitar el acceso a otros servicios adicionales (Tabla 6.1). Muchos pacientes creen que el apoyo por parte de ciertas organizaciones, como la de la enfermedad de Parkinson en el Reino Unido (Parkinson’s UK) es de utilidad (véa-se recursos útiles, páginas 161-3). El enfermero especialista en enfer-medad de Parkinson (PDNS, Parkinson’s disease nurse specialist) puede dedicar más tiempo que sus colegas al paciente y ofrecerle atención telefónica. Algunos pacientes pueden necesitar terapia espe-cializada para asumir el diagnóstico.

Enfermero especialista en EP. El PDNS es un miembro fundamental del equipo de atención a la EP; normalmente es la primera persona de con-tacto del paciente, tanto en el hospital como a domicilio.


TABLA 6.1

Agencias y profesionales implicados en la atención a pacientes con enfermedad de Parkinson

• Red de apoyo al cuidador

• Médico de familia, geriatra o neurólogo

• Enfermero especialista en enfermedad de Parkinson

• Terapeuta comunitario u hospitalario, p. e., fi sioterapeuta, terapeuta del habla y del lenguaje, terapeuta ocupacional, dietista, asesor de continencia.

• Enfermero de la comunidad (distrito)

• Psiquiatra, psicólogo, consejero especializado (p. e. terapeuta sexual)

• Farmacéutico

• Hospital local (urgencias)

• Residencia geriátrica, si la atención en casa no es posible


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El PDNS tiene experiencia en la evaluación del paciente y del cuidador, en el diagnóstico diferencial de la EP y en el tratamiento farmacológico óptimo, posee un buen conocimiento de los medicamentos relacionados y tiene habilidades comunicativas. Se ha estudiado su importante papel en la atención al paciente con EP en tres ensayos clínicos controlados aleato-rizados (ECA), aunque los métodos empleados difi eren bastante entre sí. Estos estudios concluyen que la atención del PDNS permite la implemen-tación de las buenas prácticas clínicas para la EP, incluso en la atención a domicilio, con un elevado nivel de satisfacción por parte de paciente.

Apoyo continuado

En las fases tempranas, el tratamiento farmacológico suele ser el principal foco de atención. Éste debe iniciarse según las indicaciones de un especia-lista, pero el médico de familia o el PDNS pueden realizar un seguimien-to continuado, siempre que mantengan contacto con el especialista (neu-rólogo o geriatra). Los terapeutas tienen un papel muy útil en todas las fases de la enfermedad y deben formar parte del equipo multidisciplinar.

El fi sioterapeuta puede proporcionar consejo sobre ejercicio, estira-mientos, correcciones posturales, supervisión de la marcha y estrategias para evitar o reducir las caídas. Las ayudas para la deambulación no sue-len resultar útiles, pero cuando se produce alguna caída o el paciente tiene miedo de caerse, suele recomendarse el uso de un bastón o muleta. Cuan-do se produce más de una caída, el uso de un caminador, con ruedas y fre-no, suele ser mejor que un andador estático, ya que permite un movimien-to fl uido al caminar. A pesar de esto, en algunos casos es necesario utilizar una silla de ruedas fuera de casa. Sin embargo, la necesidad de una silla de ruedas demasiado temprano puede indicar un diagnóstico alternativo.

Existen estudios aleatorizados controlados que han evaluado, hasta cierto punto, el papel del fi sioterapeuta en la EP, aunque todavía no se dispone de una base robusta de evidencia. En una revisión Cochrane de los datos provenientes de 11 ensayos aleatorizados se observó que 4 de ellos obtuvieron un resultado de mejoría signifi cativa en 280 pa-cientes tras emplear fi sioterapia en las extremidades y el tronco, duran-te 8-30 horas a lo largo de 3-52 semanas.

“Las sesiones regulares de fi sioterapia me ayudan a mantenerme

móvil y a combatir la rigidez.”


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Otros tratamientos y terapia de apoyo

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Se han realizado otros estudios con muestras más pequeñas; por ejem-plo, en un ensayo aleatorizado se evaluó el resultado de un programa de ejercicio aérobico de 16 semanas de duración en 8 pacientes. En otro estudio, se asignó aleatoriamente a 88 pacientes a someterse a la técnica de Alexander, a masajes o al grupo control. Al cabo de 6 meses, se observó una mejoría signifi cativa de los pacientes de los grupos de tratamiento en las variables primarias del estudio, en comparación con los del grupo control.

Los programas de ejercicio en casa son populares entre los pacientes con EP, ya que pueden adaptarse a sus necesidades individuales y pue-den practicarse en la seguridad y comodidad de su hogar. Recientemen-te se ha publicado un estudio que indica que la adherencia a los ejerci-cios prescritos es del 79%, aproximadamente.

Actualmente, se recomienda la fi sioterapia en la EP para la reeducación de la marcha, de la iniciación del movimiento y del equilibrio, así como para proporcionar consejo sobre la seguridad en el entorno del propio hogar. Estas intervenciones tienen en sí mismas una gran utilidad a me-dida que progresa la enfermedad y aparecen los problemas con el equi-librio y el miedo a las caídas.

El terapeuta del habla y el lenguaje puede aconsejar la práctica de ejer-cicios del habla y estimular la comunicación en los casos en que los pacientes se sienten ignorados y no participan en las conversaciones. En estadios más avanzados, puede ser necesaria la intervención en rela-ción a las difi cultades de deglución, así como en la composición y con-sistencia de los alimentos. Si el riesgo de aspiración es un problema, se recomienda espesar los líquidos y triturar los alimentos.

La base de evidencias sobre la terapia del habla y el leguaje (THL) es li-mitada ya que en los ensayos clínicos realizados se han incluido pocos pacientes: existen tres estudios en los que se ha evaluado una muestra total de 63 pacientes. En uno de los estudios se investigó el uso de la te-rapia vocal de Lee Silverman (LSVT, Lee Silverman Voice Treatment), una terapia del habla que comprende 16 sesiones de 1 hora cada una y que fue desarrollada en Norteamérica con el objetivo de recuperar la comunicación oral en pacientes con EP. La mayoría de resultados positi-vos obtenidos tras la intervención con THL implican el uso de la LSVT.

“Sin duda, el programa de LSVT me ha ayudado mucho a mantener

el volumen y la claridad del habla.”


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Si las actividades de la vida diaria representan una difi cultad para el paciente, es necesaria la intervención del terapeuta ocupacional. Con frecuencia, es necesaria la adaptación del hogar a medida que aumenta el grado de discapacidad del paciente. Por ejemplo, si el paciente va en silla de ruedas, es necesario instalar rampas y ampliar las puertas. Tam-bién puede reconvertirse la bañera en una ducha para que el paciente pueda sentarse en un taburete y lavarse.

El terapeuta ocupacional evalúa la seguridad del entorno en el hogar, especialmente cuando el paciente es propenso a caerse. Se pueden insta-lar barandillas y proteger las esquinas. Además el paciente puede utili-zar un protector de cadera para prevenir una posible fractura. Puede ser necesario contactar con los servicios sociales para realizar estas adaptaciones y evaluar la necesidad de solicitar una ayuda económica.

Anteriormente no existía una gran cantidad de evidencia que apoyase la implantación de intervenciones de terapia ocupacional en pacientes con EP; sin embargo, los nuevos estudios han demostrado su efi cacia. Recientemente, en un estudio se observó una mejoría en la autopercep-ción del desempeño en las actividades diarias en pacientes que partici-paban en una terapia ocupacional individualizada en el hogar. También se ha realizado una revisión Cochrane sobre la efi cacia de la terapia ocupacional en 84 personas asignadas aleatoriamente a dos ensayos clínicos de grupos paralelos. En uno de los ensayos se observó un man-tenimiento continuado en la puntuación del Índice de Barthel (una me-dida sobre las actividades de la vida diaria) durante 1 año en pacientes implicados en una terapia ocupacional.

Cuidador. Con frecuencia, la parte más dura de la atención recae sobre el cónyuge o pareja del paciente. Puede ser necesaria una colaboración adicional para ayudar al paciente a vestirse, ir al baño o asearse. Se re-comienda incluir al cuidador en las consultas con el paciente y prestar atención a la salud física y mental del mismo, así como evaluar si es necesario introducir alguna ayuda adicional.

Los pacientes con alucinaciones o demencia suelen provocar crisis so-ciales y llamadas de ayuda por parte del cuidador. Las alucinaciones pueden ser temporales y estar asociadas a una farmacoterapia excesi-va, aunque suelen pronosticar el deterioro cognitivo, con alteración de la memoria y desorientación. Estos son los principales problemas para los pacientes con EP y sus cuidadores y suelen presentarse en el 30% de los casos. Es necesario actuar con rapidez, de modo que resulta de gran valor la disponibilidad de un PDNS.

El primer paso es racionalizar el tratamiento farmacológico, suprimien-do los fármacos que sean menos efectivos o con mayor probabilidad de causar alucinaciones. La mejor estrategia suele ser el tratamiento con


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levodopa más un inhibidor de la descarboxilasa. Deben evitarse los neurolépticos que puedan agravar el parkinsonismo.

Es fundamental el apoyo del enfermero y de los servicios sociales para que el paciente pueda continuar en su hogar el mayor tiempo posible, ya que en estas situaciones, la hospitalización puede agravar todavía más el deterioro. A pesar de esto, es frecuente que los pacientes con demencia no puedan ser tratados en su casa y sea necesario que ingresen en una residencia geriátrica, ya sea como descanso familiar o de forma perma-nente. El PDNS puede recomendar al centro geriátrico el tratamiento óp-timo del paciente con EP y demencia y resaltar la importancia de regular su medicación. Puede ser necesario que los pacientes con demencia con tendencia a deambular sin rumbo estén en instalaciones cerradas.

Dieta

Se recomienda una dieta saludable que en general sea nutritiva y rica en fi bra. En las primeras fases de la enfermedad, se recomienda que la die-ta sea rica en fruta y verdura para estimular el tránsito intestinal. Puede ser necesario el asesoramiento por parte de un dietista en caso de que la ingesta nutricional del paciente sea pobre. Un signo temprano de esto es que el paciente no se termine las comidas. Puede ser necesario tritu-rar los alimentos y añadir suplementos nutricionales, aunque esto se considera como última alternativa.

Estreñimiento. El estreñimiento puede producir molestias; las dietas con mucho residuo pueden empeorar este síntoma. La primera opción de tratamiento es la lactulosa u otro laxante osmótico. Estos agentes ablandan las deposiciones, aunque pueden causar incontinencia. Puede resultar útil la estimulación del intestino mediante senósidos, pero pue-de ser necesario utilizar fármacos más potentes, supositorios o micro-enemas. En un ensayo clínico con diseño doble ciego y grupo control se confi rmó la efi cacia del Movicol para el tratamiento del estreñimiento en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Interacciones entre fármacos y alimentos. Una de las preguntas fre-cuentes de los pacientes es si la comida interfi ere con el tratamiento farmacológico. En teoría, la ingesta de grandes cantidades de proteínas compite con la absorción de la levodopa y por tanto reduce la acción del fármaco, aunque generalmente no es necesario realizar cambios sig-nifi cativos en la dieta. Incluso sin la farmacoterapia, los pacientes se encuentran peor por las tardes, lo que puede deberse, en parte, a un descenso de la presión arterial tras una comida abundante.

Si se aprecia una relación clara entre la ingesta de comida abundante y el deterioro del paciente, puede ser útil aplazar la comida principal del


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día hasta la hora de cenar o realizar comidas más frecuentes y de me-nor cantidad.

No se recomienda que se restrinja la ingesta total de proteína a no ser que el paciente presente una sensibilidad inusual a las proteínas (p. e. interfe-rencia con la respuesta al tratamiento con levodopa tras una comida rica en proteínas). El objetivo general es que el paciente siga una dieta equilibrada.

Síntomas urinarios

La disfunción vesical tiene un gran efecto sobre el nivel de calidad de vida. Con una tasa del 50% de pacientes con síntomas urinarios signifi cativos, resulta fundamental diseñar un tratamiento adecuado. En varones, los síntomas imitan el prostatismo con la excepción de que no se aprecia alte-ración del fl ujo ni goteo postmiccional. En hombres ancianos, estos sínto-mas suelen ser el resultado combinado de la EP y la hipertrofi a de próstata.

La resección transuretral de la próstata puede causar incontinencia, así que es necesario que el urólogo realice una evaluación completa y un estudio urodinámico antes de considerar esta intervención.

El tratamiento con agentes anticolinérgicos, como la oxibutinina en dosis de 2,5 mg dos veces al día, puede reducir la urgencia y la frecuen-cia urinarias. Sin embargo, los síntomas pueden ser resistentes en fases más avanzadas y este tratamiento puede causar efectos secundarios como confusión y boca seca, y agravar los problemas de obstrucción prostática.

Es necesario descartar la infección urinaria adicional antes de iniciar cualquier tratamiento. El tratamiento con hormona antidiurética antes de irse a la cama puede reducir la incontinencia y la frecuencia urinaria nocturnas.

El enfermero especialista en continencia puede proporcionar consejo, asesoramiento sobre absorbentes de orina y otros productos adecua-dos. Se pueden tomar medidas más prácticas y simples como tener un orinal o una cuña cerca de la cama.

Cuidado de la piel

Aunque son frecuentes los problemas cutáneos asociados al parkinsonis-mo, los pacientes raramente se quejan de ello. La dermatitis seborreica

“El cuidador puede hacer que comer sea más agradable para el

paciente, asegurándose de que la comida es relativamente fácil de

ingerir y que no hay grandes trozos de carne para evitar problemas

de deglución. Hay que dar al paciente el tiempo necesario para que

coma y hay que hacerle compañía en la mesa.”


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puede producir costras en el cuero cabelludo y puede tratarse con prepa-rados antifúngicos. Pueden emplearse las cremas que contienen una com-binación de antifúngicos e hidrocortisona para tratar las lesiones cutá-neas. Los episodios de sudoración pueden producir molestias y no son fácilmente tratables, aunque se puede probar el tratamiento con agentes anticolinérgicos como el benzhexol (trihexifenidilo). La erupción cutá-nea no es infrecuente, especialmente si se usan agonistas dopaminérgi-cos, y puede ser necesaria la interrupción del tratamiento causante.

Problemas sexuales

Los problemas sexuales son frecuentes y normalmente afectan a los pa-cientes de sexo masculino; es esencial abordar estas difi cultades con el paciente ya que afectan a la calidad de vida global. La disfunción eréctil de inicio temprano puede ser indicativa de un diagnóstico alternativo, como atrofi a multisistémica (AMS), aunque también puede ocurrir en el parkinsonismo. Los problemas sexuales también pueden derivarse de la disfunción relacional (p. e. causados por el miedo a la enfermedad), de la apatía que se presenta como parte del deterioro cognitivo o de la exci-tación sexual inadecuada secundaria al tratamiento farmacológico (espe-cialmente en el caso de los agonistas dopaminérgicos y la apomorfi na).

Por otra parte, los problemas neuropsiquiátricos secundarios al dete-rioro cognitivo y al tratamiento farmacológico pueden causar creencias irracionales en relación a la infi delidad de la pareja, que pueden no responder a los ajustes de la farmacoterapia, a la terapia cognitiva o a los neurolépticos atípicos.

Si se confi rma que la disfunción eréctil es la causa de las difi cultades sexuales (esto es, si no hay erección matutina), puede tratarse con silde-nafi lo en su administración habitual, siempre y cuando no exista ningu-na contraindicación médica o se observe hipotensión postural, y ha-biendo comentado ampliamente el tema con la pareja del paciente.

Cuidados paliativos (no terminales)

Los cuidados paliativos en la EP están indicados cuando el paciente ya no tolera bien la farmacoterapia, no es un candidato adecuado para la cirugía y presenta una considerable comorbilidad. En la fase avanzada de la enfermedad, la carga de síntomas motores y no motores es eleva-da, de forma que el paciente puede necesitar una atención especializada en cuidados paliativos para mejorar su calidad de vida.

Con los cuidados paliativos se tratan problemas físicos como dolor, disnea, pérdida del apetito, inmovilidad y estreñimiento, así como cier-tas necesidades personales, psicosociales y espirituales del paciente y de


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sus familiares. Por norma general, es el enfermero o el especialista quien reconoce esta fase de la enfermedad e inicia el proceso de aten-ción adecuada contactando con los profesionales especializados en cui-dados paliativos. En este estadio, es muy importante el tratamiento no invasivo no oral con agentes dopaminérgicos. A muchos pacientes se les administra rotigotina en parches transdérmicos o infusiones de apo-morfi na, con precaución y control continuo, para aliviar el dolor cau-sado por el estado de inmovilidad, rigidez u otros problemas como el riesgo de aspiración.

Actualmente, en el Reino Unido se está llevando a cabo un ensayo rápi-do aleatorizado para evaluar la efectividad clínica y el coste de los ser-vicios integrados de cuidados paliativos a corto plazo para pacientes con enfermedad neurológica avanzada de larga duración, como la EP. El objetivo es desarrollar una escala pronóstica de cuidados paliativos (IPOS Neuro-S8) específi ca para la enfermedad de Parkinson. Las ini-ciativas “End of Life” (“Final de la Vida”), como la que ha implemen-tado el Departamento de Salud del Reino Unido, sirven para entrenar a los profesionales de la salud en las necesidades y cuidados paliativos de los pacientes. No obstante, cabe destacar que aunque la intervención temprana con cuidados paliativos puede ser muy benefi ciosa en térmi-nos de calidad de vida del paciente, la necesidad de cuidados paliativos en la EP no implica un fallecimiento inminente.

Planifi car el futuro. En los casos en que el fi nal de la vida está cerca (probabilidad de morir en los siguientes 12 meses), se recomienda reali-zar una evaluación holística en la que se tengan en cuenta las necesida-des y preferencias cambiantes, así como la oportunidad de discutir el resultado de la progresión de la enfermedad y su posible pronóstico y desarrollar y revisar un plan individualizado de atención para el trata-miento y apoyo actuales y futuros.

Las decisiones complejas deben tomarse cuando todavía se dispone de sufi ciente tiempo para una evaluación clara. El documento de volunta-des anticipadas (DVA) es una declaración legal que informa a los profe-sionales de la salud de los deseos del paciente en diversas situaciones; por ejemplo, en relación a la alimentación parenteral, cateterización, tratamiento de infecciones y reanimación. Estas decisiones deben to-marse de forma anticipada ya que puede llegar un momento en que la persona ya no esté capacitada para tomar decisiones sobre su propia atención médica. Por otra parte, el paciente puede dar poder legal al cónyuge, pareja o familiar, para que tome las decisiones en lo relativo a la atención médica cuando el propio paciente ya no puede hacerlo.


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Descanso del cuidador. La fase avanzada de la EP puede ser un periodo especialmente difícil para el cuidador. Es importante informarle sobre los programas de apoyo y descanso que existen actualmente (véase Re-cursos útiles, páginas 161-3).

• Al principio de la enfermedad, la mayoría de pacientes necesitan información clara, asesoramiento y orientación.

• Se recomienda el tratamiento multidisciplinar y la participación de un enfermero especialista en la enfermedad de Parkinson (PDNS) para todos los pacientes y en todas las etapas de la enfermedad. La posición del PDNS le permite reconocer cuándo son necesarios los cuidados paliativos, e iniciar y aconsejar la atención indicada.

• La fi sioterapia es particularmente útil cuando se hacen evidentes los problemas de equilibrio.

• En la fase inicial de la enfermedad de Parkinson, se recomienda a los pacientes que sigan una dieta rica en fruta y verdura para estimular el tránsito intestinal.

• Si bien un consumo elevado de proteínas puede competir con la absorción de la levodopa, no se recomienda que los pacientes restrinjan la ingesta global de proteínas.

• Con frecuencia, las alucinaciones pronostican el inicio del deterioro cognitivo, que se presenta con alteraciones de la memoria y desorientación, y constituyen la mayor difi cultad para pacientes y cuidadores; es necesario interrumpir de inmediato la administración de los fármacos con mayor probabilidad de causar alucinaciones.

• Es frecuente que se observen síntomas urinarios, problemas de sueño y disfunción sexual, y es necesario abordarlos adecuadamente.

• Los problemas cutáneos son comunes, pero los pacientes rara vez se quejan de esto; en caso de erupción cutánea secundaria al tratamiento farmacológico, debe interrumpirse la administración del fármaco causante.

• Se recomienda ofrecer al paciente y al cuidador la oportunidad de discutir cuestiones relativas al proceso del fi nal de la vida en el momento adecuado, en compañía de profesionales con formación específi ca en este tema.

Puntos clave - otros tratamientos y terapia de apoyo


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Referencias clave


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Prácticamente todos los pacientes en tratamiento continuado con le-vodopa desarrollan complicaciones a largo plazo. Aunque la levodopa es el fármaco más efectivo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), el benefi cio inicial tiende a disminuir con el tiempo y suelen presentarse discinesia y fl uctuaciones en la respuesta motora (Figura 7.1). Existen dos factores determinantes del desarrollo de fl uc-tuaciones y discinesias:

• gravedad de la enfermedad

• estimulación pulsátil crónica de los receptores dopaminérgicos post-sinápticos causada por el uso de fármacos dopaminérgicos con una corta vida media.


Figura 7.1 Los estadios de progresión de la enfermedad de Parkinson y su relación con las complicaciones motoras.

En el momento del diagnóstico /EP estable

Periodo “luna de miel” (2-5 años)

Tratamiento dopaminérgico

EP inestable

EP inestable (avanzada)

Avanzada

Muy avanzada/paliativos

Excelente y predecible

Fluctuaciones por efecto fin de dosis (”wearing off”)

Efecto fin de dosis predecibleDiscinesias leves

Discinesias predecibles (pico de dosis/de beneficio)

Discinesias impredecibles (difásicas/continuas)

Estadio de la enfermedad Efecto del tratamiento


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TABLA 7.1

Clasifi cación de los indicadores más importantes a nivel clínico en pacientes en los que se sospecha un diagnóstico de enfermedad de Parkinson avanzada

Clasifi cación Síntomas motores

Síntomas no motores

Impacto funcional

1 Nivel moderado de fl uctuaciones problemáticas

Nivel leve de demencia

Caídas repetidas a pesar del tra ta-miento óptimo

2 Presencia de sín-tomas de efe cto de fi n de do sis durante al me-nos 2 horas tras despertarse.

Alucinaciones no transitorias problemáticas

Necesita ayuda con las actividades de la vida diaria, al me-nos durante una par te del tiempo

3 Discinesia pro ble -mática du ran te al menos 1 hora al día

Nivel mo de ra-do de psi cosis

No es capaz de rea-lizar tareas com-plejas, al menos du-rante una parte del tiempo

4 Nivel moderado de discinesia

Fluctuaciones Deterioro mode ra-do de la movilidad

5 Disfagia proble-mática

Nivel mode ra-do de altera-cio nes del sue ño

6 Toma la dosis dia ria de levo do-pa oral “5 veces al día”

La Tabla 7.1 contiene una lista de los indicadores clínicos más impor-tantes, tanto motores como no motores, para defi nir la EP avanzada y el impacto funcional que estos síntomas pueden tener sobre el paciente.

Fluctuaciones motoras

El tratamiento inicial con levodopa revierte los síntomas parkinsonia-nos de forma consistente y sin fl uctuaciones durante el día, a pesar de que la levodopa tiene una vida media corta (2-3 horas). Este efecto su-puestamente refl eja la capacidad de las neuronas dopaminérgicas ni-groestriatales de almacenar dopamina antes de su liberación en el espa-cio sináptico. La administración concomitante de un inhibidor de la descarboxilasa como carbidopa o benserazida, evita la metabolización


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Complicaciones a largo plazo

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de levodopa en dopamina en el torrente circulatorio. Estos fármacos no traspasan la barrera hematoencefálica, de forma que la dopa se descar-boxila en dopamina en el interior de la neurona sin limitación de la tasa.

Enfermedad de Parkinson establecida/inestable. Al cabo de 2-3 años, la mayoría de pacientes empieza a experimentar fl uctuaciones (Tabla 7.2). En la EP avanzada, la mejoría en los síntomas parkinsonianos correla-ciona positivamente con el nivel de levodopa en sangre (Tabla 7.3). El défi cit progresivo de neuronas dopaminérgicas en el estriado es uno de los factores subyacentes a la aparición de las fl uctuaciones, ya que este défi cit causa una reducción de la capacidad de almacenamiento de la dopamina: la levodopa que llega a la neurona se metaboliza inmediata-mente en dopamina y se libera en el espacio sináptico. Los factores postsinápticos también actúan, como lo demuestra la rápida desapari-ción de la respuesta a la apomorfi na en los pacientes con fl uctuaciones.

TABLA 7.2

Tipos de fl uctuaciones

Fluctuaciones motoras de larga duración

• Empeoramiento matutino relacionado con la dosis

• Fracaso del inicio/fi nal de la dosis (el fármaco no consigue hacer efecto lo sufi cientemente rápido tras su administración y/o sus efectos desaparecen antes de la siguiente dosis)

• Fluctuaciones “on/off” (véase Tabla 7.3)

• Fluctuaciones circadianas o diurnas (buena respuesta a la levodopa por la mañana pero peor respuesta por la noche)

• Movimientos yo-yó (impredecibles)

• Empeoramiento postprandial (tras una comida rica en carbohidratos/proteínas)

Fluctuaciones de corta duración (tardías en la enfermedad)

• Bloqueo motor; p. e. “congelamiento” de la marcha: asociado a efecto “on/off” o impredecible

• Cinesia paradójica (alivio repentino de la enfermedad de Parkin so-nis mo en respuesta a un estímulo estresor)

Fluctuaciones no clasifi cadas

• Empeoramiento premenstrual (el mecanismo no está claro)

• Deterioro motor tardío tras un periodo prolongado de interrupción del tratamiento con levodopa (hasta 2 semanas después)

• Empeoramiento transitorio después de cada dosis de levodopa


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TABLA 7.3

Factores subyacentes a la aparición de fl uctuaciones motoras

Síntoma clínico Posibles causas

Efecto de fi n de dosis (“wearing off”)

Disfunción del almacenamiento presináptico

Efecto “off” retrasado Vaciamiento gástrico retardado; problemas de absorción intestinal; posibilidad de sobre cre ci-miento bacteriano en el intestino delgado.

Asociadas al fracaso de la dosis (no “on”)

Vaciamiento gástrico retardado; problemas de absorción intestinal; barrera hematoencefálica

Efecto “on-off” aleatorio

Cambios farmacodinámicos en el estriado

“Para la familia, amigos y compañeros de trabajo nuestros periodos on/off pueden resultar aterradores. Al igual que nosotros, se

preguntan si nuestro “off” se convertirá en un estado permanente.”

La farmacocinética es otro de los factores: el nivel plasmático de le-vodopa cada vez es más errático a causa de las variaciones en la absor-ción gástrica y duodenal (puede implicar una interacción con la dieta), junto con una mayor capacidad de metabolizar la levodopa en áreas periféricas. Si se emplean dosis bajas en terapia combinada es posible que no se produzca el bloqueo efectivo de la descarboxilasa: en ese caso es necesario administrar carbidopa a dosis de 75 mg al día. Es to-davía más importante la O-metilación periférica de la dopa en 3-O-metildopa por parte de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), ya que su resultado es un metabolito inactivo que no puede atravesar la barre-ra hematoencefálica (véase Figura 4.2).

Enfermedad avanzada. Al cabo de los años, las fl uctuaciones se vuelven cada vez más impredecibles y es complicado ajustar la dosifi cación de la dopa en relación a las mismas. El fracaso de la dosis puede estar relacio-nado con una absorción pobre de la levodopa a causa del fenómeno de “internalización” de los receptores dopaminérgicos anteriormente espe-cifi cado, de forma que el fármaco no es efectivo durante un periodo de tiempo. Los pacientes presentan un deterioro signifi cativo y les cuesta planifi car su vida al no poder saber cuando tendrán movilidad (“on”) o inmovilidad (“off”). El síndrome “on/off” se convierte en el centro de su vida y es un problema que representa un reto para el clínico (Tabla 4.7). La aparición de este síndrome está asociada a la gravedad de la enferme-dad y a la apoptosis subyacente de las neuronas dopaminérgicas.


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TABLA 7.4

Estrategias de tratamiento para las fl uctuaciones y las discinesias

Tipo de fl uctuación Tratamiento

Respuesta subóptima en el momento del pico de dosis/no ocurre el periodo “on”

• Aumentar la dosis de levodopa• Añadir un inhibidor de la COMT; p. e. en ta ca-

pona• Añadir un agonista dopaminérgico

Distonía matutina • Administrar una dosis de levodopa de li be-ración controlada o un agonista do pa mi nér-gico de acción prolongada por la tarde-noche o por la noche

• Inyección de apomorfi na• Inyección de toxina botulínica

Efecto fi n de dosis • Acortar el intervalo de dosifi cación• Administrar levodopa antes de las comidas

(hasta 60 minutos antes)• Levodopa dispersable• Inhibidor de la COMT• Agonista dopaminérgico (de acción inmediata

o prolongada)• Levodopa de liberación controlada (se reco-

mienda administrarla antes de dormir)• IMAO-B

Periodos “on/off” impre-decibles

• Terapia combinada con levodopa y un ago-nista dopaminérgico

• Disminuir el número de dosis de levodopa y combinarla con apomorfi na en inyecciones in termitentes o por vía subcutánea de forma continua, o con la infusión intrayeyunal de levodopa.

• Distribución dietética de proteínas (tomar pequeños tentempiés y una comida completa por la noche)

• Estimulación cerebral profunda Congelamiento relacio-na do con periodos off

• Aumentar la dosis del tratamiento dopami-nérgico

• Apomorfi na (inyección de rescate)Aleatoria o relacionada con periodos “on”

• Pistas sensoriales

Asociada a la ansiedad • Ansiolíticos, p. e. amitriptilinaCONTINÚA


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TABLE 7.4

Momento de apari-ción de la discinesia

Tratamiento

En el pico de dosis (nor-mal mente coreica)

• Reducir la dosis individual de levodopa• Administrar dosis menores con más fre-

cuencia, sin alterar la dosis total• Reducir la dosis de levodopa y administrar

un agonista dopaminérgico de acción pro-longada como coadyuvante

• Considerar la cirugía

Al principio o al fi nal de la dosis

• Administrar levodopa soluble antes de las comidas

• Inhibidores de la COMT

Discinesa difásica • Infusión de apomorfi na• Añadir cabergolina • Considerar la cirugía

COMT, catecol-O-metiltransferasa; IMAO-B, inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B.

Discinesias

La discinesia es un estado hipercinético que se observa principalmente en pacientes con EP en tratamiento con levodopa. En las primeras fases de la enfermedad, los pacientes no suelen notar estos estados y es un signo de que la respuesta a la levodopa es buena. Existe un amplio cuerpo de investigaciones realizadas en modelos animales que sugiere que la discinesia aparece a causa de la alteración del tono dopaminérgi-co en el estriado denervado, junto con la administración del tratamien-to por estimulación pulsátil no fi siológica de los receptores dopaminér-gicos. Esto provoca adaptaciones celulares, como la activación de factores de transcripción y la alteración de la expresión génica en cas-cada, como la que se produce en los genes precoces inmediatos.

Las discinesias pueden estar relacionadas con los periodos “on” u “off”, pero a medida que progresa la enfermedad, pasan a ser conti-nuas y es difícil clasifi carlas. Las discinesias en el pico de dosis son las más frecuentes. Consisten en movimientos coreicos o balísticos y pue-den estar asociadas a un amplio abanico de síntomas no motores como dolor, alteraciones del estado de ánimo y cambios cognitivos.

Las discinesias pueden resultar socialmente inaceptables para los cuida-dores, mientras que los pacientes suelen preferir que ocurran en perio-dos “on”. La mayoría de las discinesias progresan y causan una dismi-

(CONTINUACIÓN)


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nución de la calidad de vida del paciente y pérdida de peso. La reducción del tratamiento dopaminérgico produce una reducción de las discinesias, pero también puede conllevar la recidiva de los síntomas de la EP. Puede ser útil aumentar la frecuencia de administración y reducir las dosis, pero es probable que el problema reaparezca (véase Tabla 7.4). los hallazgos de un gran número de ensayos clínicos y preclínicos indican que la estimulación dopaminérgica continua (EDC) puede ser la estrategia más útil en el tratamiento de las discinesias.

DemenciaLa demencia es una causa importante de comorbilidad en el parkinsonis-mo; cuando aumenta el deterioro cognitivo, aumenta la mortalidad. La demencia es un mal signo y suele conllevar el colapso de las redes de apoyo. Los pacientes con estado confusional y alucinaciones se vuelven difíciles de manejar en el hogar y es habitual que ingresen en una residen-cia geriátrica. En este estadio, la esperanza de vida se sitúa en 1-2 años.

La estimación de la incidencia de la demencia ha demostrado ser difícil. La mayoría de pacientes con EP presentan problemas cognitivos leves cuyos cónyuges y familiares no detectan. El 90% de los pacientes tie-nen défi cits en las pruebas de la función frontal, como en los tests de clasifi cación (test de clasifi cación de cartas de Wisconsin). Este resulta-do indica una rigidez de pensamiento que puede manifestarse de forma premórbida durante varios años.

Una de las características es que los pacientes presentan difi cultades para cambiar de opinión y lentitud de pensamiento, con alteraciones en el tiempo de reacción central. Esto puede provocar que la estimación de la función cognitiva no se realice adecuadamente si no se dedica el tiempo sufi ciente a la evaluación exhaustiva del paciente.

El deterioro intelectual global (demencia) es una característica frecuen-te en el parkinsonismo en ancianos, con una tasa de incidencia del 30% de pacientes mayores de 70 años. Las alteraciones de la memoria pue-den ser un signo de alarma, aunque los pacientes más jóvenes pueden pasarse varios años quejándose de problemas de memoria a corto pla-zo. Esto puede deberse en parte al efecto de la farmacoterapia, particu-larmente con el tratamiento anticolinérgico, o a la depresión.

Las alucinaciones son un síntoma especialmente preocupante y suelen pronosticar la demencia (Tabla 7.5).

El tratamiento dopaminérgico excesivo o los fármacos anticolinérgicos pueden causar alucinaciones en las primeras fases de la enfermedad, pero en estadios más avanzados pueden presentarse alucinaciones en ausencia de farmacoterapia y son difíciles de controlar. Con frecuencia, el siguiente estadio implica la aparición de estados confusionales carac-terizados por la desorientación.


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La demencia asociada a la EP también se denomina demencia subcorti-cal, que indica que predominan los trastornos de memoria, la bradifrenia y la desorientación, en contraposición a la enfermedad de Alzheimer, en la que las difi cultades del lenguaje y otros problemas de origen cortical, como la dispraxia, son los síntomas preponderantes (Tabla 7.6). Sin em-bargo, esta diferenciación es teórica en su mayor parte y no se ha confi r-mado en estudios postmórtem.

La causa de la demencia parkinsoniana es indeterminada. Los estudios en autopsias indican que existe una contribución sustancial de la pato-logía tipo Alzheimer. Los cuerpos de Lewy de la sustancia negra produ-cen el síndrome motor parkinsoniano en vida y se cree que su disemi-nación hacia el córtex causa las alucinaciones (córtex temporal y occipital) y otros trastornos cognitivos.

La enfermedad por cuerpos de Lewy difusa (actualmente denominada demencia con cuerpos de Lewy, DLB: dementia with Lewy bodies) pue-de presentarse con características parkinsonianas, pero el deterioro cog-nitivo y las alucinaciones son manifestaciones tempranas de la enferme-dad: el 60% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer desarrollan signos extrapiramidales/parkinsonianos en las fases más avanzadas.

El tratamiento de la demencia es complicado y requiere la intervención de un equipo multidisciplinar (véase FastFacts: Demencia). Se recomien-da que el régimen farmacológico empleado en el tratamiento de la en-fermedad de Parkinson sea lo más simple posible, con el objetivo de con-seguir la máxima movilidad posible con la menor alteración psicológica (especialmente las alucinaciones). Es posible que deba interrumpirse el tra-tamiento con anticolinérgicos, amantadina e incluso agonistas dopaminér-gicos, manteniendo la mínima dosis posible de levodopa. Pueden emplear-se antipsicóticos atípicos como la quetiapina y clozapina a dosis bajas.

TABLA 7.5

Estadios de las alucinaciones en la enfermedad de Parkinson

Estadio Tipo

1 Sueños vívidos (posiblemente predicen el desarrollo de alu-cinaciones fl oridas)

2 Se preserva la conciencia de la realidad (visiones de fi guras familiares, mascotas/parientes fallecidos)

3 Se perciben como reales (alucinaciones visuales de con te-nido amenazador o aterrador, raramente acústicas)


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TABLA 7.6

Diferencias entre la demencia parkinsoniana, la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la enfermedad de Alzheimer

Característica Demencia parkinsoniana

DLB Enfermedad de Alzheimer

Síndrome motor parkinsoniano

Presentación Precoz Tardía Tardía

Curso Progresivo Progresivo Progresivo

Respuesta a la levodopa

Sensorial Menguante Ausencia

Demencia

Presentación Tardía Precoz Característica inicial

Características Pérdida de memoria

Alucinaciones Pérdida de memoria

Desorientación Desorientación Disfasia

Alucinaciones Pérdida de memoria

Dispraxia, desorientación

Respuesta al tratamiento colinérgico

Mejoría Posibles cambios conductuales

Mejoría en la memoria durante el primer año

Es habitual que los cuidadores prefi eran pacientes con menor movili-dad y menor confusión, porque la atención resulta más sencilla. La deambulación puede resultar un problema si el paciente presenta con-fusión; en ese caso es necesaria una supervisión constante. En esta si-tuación es esencial el apoyo al cuidador y en caso de no poder propor-cionárselo, será necesario el ingreso del paciente en una residencia.

Depresión y ansiedad

La depresión y la ansiedad son acompañantes frecuentes de la enferme-dad de Parkinson (≥ 50%, 2,7-70% depresión, 50-66% ansiedad) que pueden aparecer junto con el impacto que produce el diagnóstico o más a delante, a medida que va aumentando el grado de discapacidad. También existen evidencias de que la depresión es de carácter endóge-no, intrínseca a la enfermedad y forma parte del perfi l neuroquímico.


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En pacientes ancianos, la presencia de depresión/ansiedad constituye un marcador de demencia. Sin embargo, no se debe confundir la depre-sión con la demencia. La pseudodemencia puede confundirse con la demencia de la EP. Es importante detectar las características depresivas e iniciar el tratamiento antidepresivo (con antipsicóticos tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina). Actualmente existe cierto debate sobre los benefi cios de varios agentes antidepresi-vos (véase FastFacts: Depresión).

Apatía

Cada vez se observan más casos de síndrome de apatía distinta de la depresión, ansiedad y fatiga en los pacientes con EP. Se han diseñado escalas distintas para evaluar la apatía; es importante reconocer este síndrome, que puede imitar a la depresión.

Psicosis

La psicosis causa un grado elevado de deterioro en los tests de realidad. Los pacientes con psicosis realizan una evaluación alterada de sus per-cepciones, interpretando incorrectamente la realidad externa. La psico-sis se compone de creencias irracionales (creencias falsas sobre la reali-dad) y alucinaciones (percepción sensorial en ausencia de estímulos externos) y sus causas pueden ser diversas (Tabla 7.7).

TABLA 7.7

Causas de la psicosis en la enfermedad de Parkinson

• Fármacos dopaminérgicos

• Demencia asociada a la EP

• Desarrollo de demencia con cuerpos de Lewy

• Estado confusional en la EP secundario a sustancias toxicas, inducido por:

– infección (especialmente urinaria o de las vías respiratorias superiores)

– colapso metabólico/endocrino (p. e. cetoacidosis diabética)

– desnutrición

– deshidratación

– interrupción súbita del tratamiento con fármacos dopaminérgicos o amantadina


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La psicosis secundaria a los fármacos parece estar causada por una altera-ción de la función en el interior de las neuronas dopaminérgicas de pro-yección que se originan en el área tegmental ventral. La sobreestimulación de los receptores dopaminérgicos del área mesencefálico-límbica causa la disfunción del sistema límbico, lo que produce la psicosis. El tratamiento de la psicosis inducida por fármacos se resume en la Figura 7.2.

Los antipsicóticos típicos (p. e. haloperidol, clorpromacina) ejercen un efecto antagonista sobre los receptores dopaminérgicos D2 y pueden cau-sar efectos secundarios extrapiramidales, como discinesia tardía y par-kinsonismo. Al parecer, los antipsicóticos atípicos (p. e. quetiapina, clo-zapina) pueden controlar la psicosis sin comprometer signifi cativamente la función motora, así que son más adecuados para el tratamiento de la psicosis en la EP (Tabla 7.8). Estos agentes tienen una afi nidad más selec-tiva por los receptores serotonirérgicos y dopaminérgicos mesolímbicos que por los receptores dopaminérgicos estriatales. Sin embargo, no se debe utilizar la olanzapina ya que puede empeorar signifi cativamente la EP, incluso a dosis bajas. En algunos casos, también puede ser útil el on-dansetrón, un antiemético con acción a nivel de los receptores serotoni-nérgicos.

Figura 7.2 Estrategia de interrupción del tratamiento dopaminérgico en pacientes con psicosis inducida por fármacos. COMT, catecol-O-metiltransferasa.

Estadio 1

Estadio 2

Estadio 3

Estadio 5

Interrupción del tratamiento con amantadina/selegilina

Interrupción del tratamiento con anticolinérgicos

Psicosis continuadaInterrupción del tratamiento

con agonistas dopaminérgicos

Interrupción del tratamiento con inhibidores de la COMT

Interrupción/reducción del tratamiento con levodopa

Considerar la adición de un neuroléptico atípico

Estadio 4


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Trastornos del sueño

Los problemas del sueño son frecuentes en la enfermedad de Parkinson y pueden afectar al 60-98% de los pacientes, tanto en la fase temprana como en las fases más avanzadas de la enfermedad. Los problemas varían entre las alteraciones asociadas a la enfermedad, como el trastorno de la conducta durante el sueño REM (TCR), el insomnio de mantenimiento, la somnolencia diurna excesiva y la nicturia, y los problemas secundarios al tratamiento, como la distonía matutina y la acinesia nocturna.

La causa del síndrome de piernas inquietas en la EP sigue sin estar de-terminada, aunque se presenta con el doble de frecuencia que en la po-blación general.

Las alteraciones del sueño son uno de los factores clave que determinan la calidad de vida del paciente con EP, de modo que es fundamental realizar evaluaciones clínicas frecuentes mediante las escalas de sueño específi cas, como la Escala de Sueño en la Enfermedad de Parkinson (PDSS, Parkinson’s Disease Sleep Scale) o la escala SCOPA de resulta-dos de la EP (SCale for Outcomes in Parkinson’s disease).

En concreto, el TCR se ha destacado por ser un síntoma importante que puede predecir el diagnóstico motor de la EP con varios años de antela-ción. La enfermedad puede causar lesiones a uno mismo o la pareja, ya que el paciente tiende a representar con conductas reales el contenido violento de los sueños que experimenta durante la fase REM. La fi siopa-

TABLA 7.8

Características del tratamiento con antipsicóticos atípicos (neurolépticos) en la enfermedad de Parkinson• Cualquier tratamiento de este tipo debe iniciarse en dosis muy bajas.• Es frecuente el mareo a causa de la acción antihistamínica y antisero-

toninérgica.• Es necesario interrumpir el tratamiento anticolinérgico antes de

iniciar este tratamiento, de otra forma puede precipitarse la apa-rición de delirio.

• En la mayoría de casos, la quetiapina es el fármaco de elección.• Es imprescindible hacer un control periódico (semanal) de la fórmula

leucocitaria durante el tratamiento con clozapina.• El ondansetrón (un nuevo antagonista de los receptores 5-HT3 con

un potente efecto antiemético) es caro, pero en ocasiones es un tratamiento útil.

• La hipotensión postural es un efecto secundario frecuente.• Si se emplea un neuroléptico atípico, p. e. sulpirida, puede ser necesario

realizar un incremento compensatorio en la dosis de levodopa.


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tología puede afectar a varios núcleos del tronco del encéfalo, como el nú cleo pedúnculopontino y el locus cerúleo, que están implicados en el estadio 2 de la enfermedad (según los estadios de Braak; véase páginas 20-1; Figura 2.3), siendo el estadio 3 el momento del diagnóstico motor.

Alteraciones autonómicas

Las alteraciones autonómicas se producen con una frecuencia creciente en las fases avanzadas de la enfermedad, tal y como se ha observado en estudio del cuestionario de síntomas no motores (NMSQuest, Non-Mo-tor Symptoms Questionnaire). Estas alteraciones consisten en síntomas gastrointestinales (estreñimiento, hipersalivación, disfagia), hipotensión ortostática, exceso de sudoración o hiperhidrosis, disfunción vesical como la hiperactividad del musculo detrusor, y disfunción sexual.

Alteraciones sensoriales

Las alteraciones sensoriales asociadas a la enfermedad consisten princi-palmente en síndromes de dolor y acatisia, que suelen ocurrir durante el estado “off”. El alivio del dolor es una necesidad fundamental que no se ha conseguido cubrir en la EP. El dolor que se presenta puede ser

• Prácticamente todos los pacientes en tratamiento prolongado con levodopa experimentan complicaciones a largo plazo en los primeros 2-3 años de tratamiento.

• La mayoría de las discinesias son progresivas; puede ser útil reducir las dosis de levodopa y aumentar su frecuencia, o en combinación con un agonista dopaminérgico, pero es probable que los problemas reaparezcan más adelante.

• La depresión debe tratarse con antidepresivos; la presencia de depresión/ansiedad constituye un marcador para la aparición de demencia en pacientes ancianos.

• Los pacientes en estado confusional o con alucinaciones pueden ser difíciles de manejar en el hogar y su esperanza de vida suele reducirse a 1-2 años.

• Los trastornos del sueño pueden afectar al 60-98% de los pacientes con enfermedad de Parkinson; el trastorno de conducta durante el sueño REM (TCR) suele presentarse varios años antes del diagnóstico motor.

• La causa más frecuente de muerte en pacientes con enfermedad de Parkinson es un trastorno comórbido secundario.

Puntos clave - complicaciones a largo plazo


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de varios tipos. Recientemente se ha validado la escala de King del do-lor en la EP (KPP, King’s Parkinson Pain); es la primera escala de dolor específi ca para la EP y permite la clasifi cación de los distintos tipos de dolor que pueden producirse en esta enfermedad. Puede emplearse para diseñar estrategias de tratamiento con objetivos específi cos.

Declaración de síntomas no motores

Es importante detectar cuanto antes los síntomas no motores, ya que los estudios muestran que la carga global de síntomas no motores es un fac-tor clave que determina la calidad de vida. En un estudio internacional se observó que existe un gran número de pacientes que no verbalizan estos síntomas a no ser que se les pregunte específi camente sobre el tema. Esto puede causar la desatención continuada de síntomas tratables, incluso en centros experimentados específi cos para pacientes con EP.

El NMSQuest (véase Figura 3.5) ofrece a los pacientes la oportunidad de declarar los síntomas no motores que experimentan (véase Figura 3.6).

Referencias clave


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Existe una gran variedad de etiologías, que no son secundarias a la pérdida idiopática de neuronas en la sustancia negra, y que pueden causar síndro-mes parkinsonianos; éstas son infecciones, fármacos, toxinas y lesiones es-tructurales. Además, hay diversas enfermedades degenerativas que presen-tan un cuadro clínico mucho más complejo que el de la enfermedad de Parkinson (EP) y que responden peor al tratamiento (Tabla 8.1). En algu-nos casos resulta casi imposible diferenciar la EP idiopática de otros sín-dromes parkinsonianos únicamente a partir de las características clínicas.

Para realizar el diagnóstico, suele ser útil realizar una revisión extensa de la historia médica del paciente, así como llevar a cabo las pruebas diagnósticas disponibles, como las de neuroimagen (véase Capítulo 3).

Parkinsonismo inducido por fármacos

Es la causa más frecuente de parkinsonismo secundario y suele confun-dirse su diagnóstico con el de EP, ya que las características clínicas pue-den ser idénticas. Se presenta con rigidez, bradicinesia, temblor y alte-ración de la marcha, y puede ser asimétrico. Aunque existen diversos medicamentos relacionados con el parkinsonismo secundario (Tabla 2.8), los fármacos que más frecuentemente lo causan son los agentes blo-queantes de la dopamina (neurolépticos), como la proclorperazina o la clorpromazina, que suelen prescribirse a pacientes ancianos por sínto-mas inespecífi cos como el mareo. La incidencia estimada de parkinso-nismo secundario a fármacos es del 15-40% en pacientes en tratamien-to con agentes neurolépticos, y su prevalencia aumenta con la edad.

Existen ciertas evidencias que sugieren que los pacientes con parkinso-nismo inducido por fármacos pueden tener EP con cuerpos de Lewy subclínica, que puede desarrollarse a causa del tratamiento con agentes antidopaminérgicos.

Los efectos de los fármacos antidopaminérgicos pueden ser prolonga-dos, de modo que el parkinsonismo inducido por fármacos puede tardar hasta 9 meses en desaparecer. El tratamiento consiste en la interrupción del tratamiento con el fármaco causante. Si no puede in te rrumpirse el tratamiento, se recomienda reducir la dosis lo máximo posible o cam-biar el fármaco por un agente atípico más nuevo, como la clozapina o la quetiapina. Los anticolinérgicos pueden ser benefi ciosos; no se ha estu-diado de forma sistemática el tratamiento con levodopa.



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TABLA 8.1

Síndromes parkinsonianos degenerativos

• Degeneración gangliónica córticobasal

• Demencia con cuerpos de Lewy (DBL)

• Atrofi a multisistémica (AMS)

– AMS-P (predominio de características parkinsonianas)

– AMS-C (predominio de características cerebelosas)

• Parálisis supranuclear progresiva (PSP)

• Enfermedades degenerativas hereditarias

• Ataxia cerebelosa autosómica dominante

– Enfermedad de Machado-Joseph; también denominada ataxia espinocerebelosa tipo 3 (AEC 3)

• Síndromes de acumulación cerebral de hierro

– Neurodegeneración asociada a la pantotenatoquinasa (PKAN, pantothenate kinase-associated neurodegeneration) (mutación PANK2)

– Neurodegeneración asociada a la fosfolipasa A2 (PLAN, phos-pholipase A2-associated neurodegeneration) (mutación PLA2G6)

– Neurodegeneración asociada a la hidroxilasa de ácidos grasos (FAHN, fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration) (mutación FAH2)

– Neuroferritinopatía

– Mutaciones en el FTL que codifi ca la L-ferritina

– Aceruloplasminemia

– Síndrome de SENDA (encefalopatía estática de la infancia con neurodegeneración en la edad adulta; static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood)

– Enfermedad de Kufor-Rakeb (mutación PARK9)

• Trastorno por prión

• Demencia frontoparietal hereditaria

• Enfermedad de Huntington

• Neuroacantocitosis

• Enfermedad de Wilson

• Enfermedad de Whipple

• Distonía-parkinsonismo ligado al cromosoma X (Lubag)

• El complejo parkinsonismo-demencia-esclerosis lateral amiotrófi ca de Guam (parkinsonismo atípicio inclasifi cable que se observa en la población de Guadalupe)


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Otros síndromes parkinsonianos

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TABLA 8.2

Fármacos que pueden inducir parkinsonismo

Inhibidores de la síntesis dopaminérgica o precursores de un falso neurotransmisor

• α-metilparatirosina

• α-metildopa

Inhibidores del almacenamiento de dopamina presináptica

• Reserpina

• Tetrabenazina

Bloqueantes de los receptores postsinápticos D2

Neurolépticos

• Fenotiazinas

– Proclorperazina

– Amitriptilina

– Tioridazina

– Prometazina

– Flufenazina

– Mesoridazina

– Trifl uoperazina

– Clorpromazina

– Tietilperazina

– Perfenazina

• Butirofenonas

– Haloperidol

• Tioxantinas

– Tiotixeno

• Benzamidas

– Metoclopramida

• Dihidroindolona

– Molindona

• Dibenzoxazepina

– Loxapina

Miscelánea de agentes bloqueantes de los D2

• Tetrabenazina

• Flunarizina

• Amoxapina

Agonistas del ácido gammaaminobutírico (GAMA)

• Valproato sódico

Antagonistas del calcio

• Cinarizina


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Parálisis supranuclear progresiva

La parálisis supranuclear progresiva (PSP; síndrome de Steele-Richard-son-Olszewski) se presenta con alteración de la marcha y caídas (pre-dominantemente hacia atrás) en más del 50% de los casos y es una en-fermedad de la senectud. Las inclusiones fi lamentosas positivas para la proteína tau en la glía y en las neuronas, también denominadas ovillos neurofi brilares, son su distintivo patológico.

El cuadro clínico consiste en la parálisis supranuclear de la mirada, es-pecialmente al dirigirla hacia abajo (mirada vertical) con extensión ha-cia la nuca, y rigidez predominante en los músculos extensores del tron-co. Pueden coexistir grados variables de bradicinesia, disfagia, cambios de personalidad y otras alteraciones conductuales, como una demencia frontal subcortical.

Las alteraciones de los movimientos oculares (movimientos oculares externos) son muy características de la enfermedad, pero pueden no estar presentes en su inicio. Sin embargo es raro que el paciente fallezca sin ha-ber manifestado estas alteraciones. El movimiento ocular externo consiste en intrusiones de onda cuadrada, inestabilidad de la fi jación, movimien-tos sacádicos lentos o hipométricos y parálisis supranuclear predomi-nante de la mirada vertical. En otras palabras, los pacientes son incapaces de mirar hacia arriba o hacia abajo a voluntad, pero el movimiento ocu-lar vertical que sigue a un estímulo está preservado al inicio de la enfer-medad y el refl ejo óculovestibular se mantiene hasta fases muy avanzadas.

En algún caso se ha observado temblor en reposo de las extremidades, aunque es infrecuente. La presencia de signos asimétricos, especialmen-te del temblor en reposo, indica un diagnóstico de EP más que de PSP.

Las variantes de la PSP son la demencia progresiva que imita a la enfer-medad de Alzheimer, la acinesia pura y el fenotipo parkinsoniano. La PSP puede confundirse con la demencia frontotemporal, la degene-ración corticobasal o la enfermedad de Pick. Mediante un estudio com-pleto por RM cerebral, puede diferenciarse la PSP de la EP, ya que en la PSP avanzada se observa atrofi a del tectum y el tegmento del mesencé-falo; además, el curso de la PSP es progresivo con ausencia de respuesta signifi cativa al tratamiento con levodopa.

Por lo general, los pacientes mueren a cabo de 5-10 años a causa del incremento de las alteraciones bulbares y de la inmovilidad.

La PSP con confi rmación patológica tiene dos fenotipos clínicos: el sín-drome de Richardson y la PSP-parkinsonismo (PSP-P). La mayoría de los casos se corresponden con el síndrome de Richardson, que se carac-


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teriza por un inicio temprano de la inestabilidad postural y las caídas, parálisis supranuclear de la mirada vertical y disfunción cognitiva. Sin embargo, la PSP-P se caracteriza por un inicio asimétrico, con temblor y respuesta inicial moderada al tratamiento con levodopa, de modo que suele confundirse con la enfermedad de Parkinson. Los pacientes con PSP-P pueden ir desarrollando las otras características de la PSP descritas anteriormente a medida que avanza la enfermedad.

Atrofi a multisistémica

La atrofi a multisistémica (AMS) consiste en una combinación variable de parkinsonismo con síntomas y signos autonómicos, piramidales o cerebelosos. Anteriormente se clasifi caba a los pacientes según el tipo de AMS; degeneración nigroestriada (DNE) si los síntomas parkinso-nianos eran dominantes, atrofi a olivo-pontocerebelosa (AOPC), si pre-dominaban los signos cerebelosos y síndrome de Shy-Drager, si los sín-tomas autonómicos eran los más prominentes.

Los criterios diagnósticos de la AMS fueron postulados por Quinn en 1989 y en 1994, y posteriormente por Gilman y colaboradores en 1998. Las variantes DNE y AOPC actualmente se conocen como AMS-P y AMS-C, respectivamente (véase Tabla 8.1), y la denominación de sín-drome de Shy-Drager está en desuso. La característica patológica de la AMS son las inclusiones citoplasmáticas en la glía con tinción positiva para α-sinucleína.

La principal difi cultad consiste en diferenciar la EP del tipo nigroestria-tal, en que las características parkinsonianas de la AMS son bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural progresivas, y signos habitualmente bila-terales. Los signos clínicos útiles para el diagnóstico diferencial consisten en anterocollis (síndrome de la cabeza caída) desproporcionada, distonía del tronco (síndrome de Pisa), suspiros característicos y la presencia de manos frías y de color azulado. En la AMS, el défi cit autonómico se pro-duce de forma temprana y es más grave que en la EP idiopática.

Con frecuencia, la respuesta al tratamiento con levodopa es incompleta y sus benefi cios se van reduciendo en los primeros 1-2 años de trata-miento.

Los síntomas urinarios son muy frecuentes. Las pruebas urodinámicas revelan una combinación de hiperrefl exia del músculo detrusor y debi-lidad del esfínter uretral, igual que en otras enfermedades como la PSP. El estudio con neuroimágenes puede mostrar una hipodensidad en el putamen o el llamado “signo de la cruz” (“hot cross bun”) en el puen-te. Sin embargo, los estudios sugieren que en un número considerable


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de pacientes el diagnóstico histopatológico de los análisis postmórtem no coincide con el diagnóstico previo de AMS o PSP.

Demencia con cuerpos de Lewy

En la demencia con cuerpos de Lewy (DLB), se observa la presencia de cuerpos de Lewy en amplias áreas del neocórtex, del tronco del encéfa-lo y en las neuronas del diencéfalo. Algunos pacientes pueden presentar ovillos neurofi brilares asociados que indican comorbilidad con la en-fermedad de Alzheimer.

La DLB parkinsoniana puede ser idéntica a la EP, pero los pacientes con la primera desarrollan demencia de inicio temprano (deterioro cog-nitivo leve que interfi ere con el funcionamiento social y ocupacional normal) y pueden experimentar alucinaciones, creencias irracionales e incluso psicosis, en ausencia de tratamiento dopaminérgico.

Los criterios clínicos de diagnóstico se postularon en 1996 y se actuali-zaron en 1999. Las características nucleares de la DLB consisten en fl uctuaciones en la cognición y la atención, alucinaciones visuales per-sistentes y recurrentes y signos motores parkinsonianos. Pueden obser-varse caídas tempranas y repetidas y sensibilidad a los neurolépticos. En raras ocasiones, los pacientes desarrollan parálisis supranuclear de la mirada; esto puede hacer que se confunda el diagnóstico con PSP.

La respuesta al tratamiento con levodopa no suele ser tan completa como en la EP, aunque algunos pacientes responden. El registro del en-cefalograma puede presentar alteraciones como enlentecimiento poste-rior difuso y actividad paroxística frontal dominante, lo que no es ca-racterístico de la EP.

Degeneración gangliónica corticobasal

La degeneración corticobasal (DCB), también denominada degenera-ción gangliónica corticobasal o degeneración corticodentatonígrica con acromasia neuronal, aparece típicamente a los 60 o 70 años de vida y se presenta con temblor unilateral, apraxia y rigidez lentamente pro-gresivas en una extremidad superior.

La enfermedad se caracteriza por alteración progresiva de la marcha, défi cit cortical sensorial y mioclonía sensible al estímulo cuyo resultado es una mano errática e inútil. Es poco común que esto ocurra en una extremidad inferior, aunque podría ocurrir. El fenómeno se conoce como síndrome de la mano extraña y puede ocurrir en el 50% de los pacientes, aproximadamente. La alteración de la marcha se observa


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como una forma de andar apráxica con base de sustentación ligera-mente más ancha, a diferencia de la típica festinación de la marcha en la EP. Los pacientes con DCB no muestran respuesta al tratamiento con levodopa y el curso de la enfermedad es progresivo e inexorable.

Se ha ampliado el espectro clínico de este trastorno para incluir la de-mencia y la afasia de inicio precoz. Otros síntomas clínicos que se pre-sentan son la demencia frontotemporal y défi cits en la visión espacial y en la percepción visual. La RM revela atrofi a focal, especialmente en el área parietal y el escáner por tomografía de emisión de positrones (PET) muestra un descenso asimétrico en las tasas regionales de meta-bolismo cerebral de la glucosa.

Parkinsonismo en adultos jóvenes

Si el parkinsonismo se desarrolla antes de los 40 años de edad, suele denominarse parkinsonismo de inicio temprano o juvenil. No es infre-cuente que la enfermedad de Parkinson se presente a esta edad. Cuan-do los síntomas comienzan antes de los 20 años de edad, puede deno-minarse parkinsonismo juvenil. El parkinsonismo a esta edad tan precoz ocurre habitualmente como componente de otro trastorno dege-nerativo más extenso o a causa de un trastorno genético.

Es necesario descartar otros trastornos como la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Huntington y la atrofi a dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA) mediante la medición del cobre y los estudios genéticos. Es frecuente que la EP de inicio temprano responda adecuadamente al tra-tamiento con levodopa durante muchos años, con el desarrollo conco-mitante de discinesias progresivas. Cuanto antes se presenta la EP, más probabilidades hay de que participen factores genéticos, y más necesa-ria es la investigación de los antecedentes familiares.

Distonía que responde a la dopa. Los pacientes con EP de inicio tem-prano presentan distonía, que puede responder al tratamiento dopami-nérgico. Sin embargo, existe otra entidad denominada distonía que res-ponde a la dopa (enfermedad de Segawa), que normalmente se presenta en la infancia o en la adolescencia. La distonía es la expresión fenotípi-ca preponderante; la herencia se produce por autosomía dominante. Los pacientes presentan un défi cit de guanosina trifosfatasa (GTP) ci-clohidrolasa, a causa de una alteración genética localizada en el cromo-soma 14.

El trastorno típicamente muestra una variación diurna considerable y puede presentarse en la infancia con una marcha inusual. Los pacientes


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tienen una respuesta sostenida excelente al tratamiento con levodopa en dosis bajas. De este modo, si en la infancia se observa distonía o una marcha espástica inexplicable, se recomienda administrar una dosis baja de prueba de 100 mg de levodopa una vez al día. Es posible que algunos de los familiares del paciente desarrollen parkinsonismo de ini-cio más tardío.

En pacientes con EP de inicio juvenil, el escáner PET muestra una cap-tación de 6-fl uorodopa muy reducida, mientras que la captación de fl uorodopa es normal en pacientes con distonía que responde a la dopa.

Es necesario considerar la enfermedad de Wilson en todos los casos de parkinsonismo de inicio precoz, porque es tratable y las consecuencias de no detectarla pueden ser muy graves. Las manifestaciones neurológi-cas más frecuentes son temblor, distonía, rigidez, disartria, hipersali-vación y ataxia. La combinación de parkinsonismo y ataxia es carac te-rística de la enfermedad de Wilson neurológica. El temblor afecta típicamente a las extremidades superiores y a la cabeza, y no es frecuente que las extremidades inferiores estén afectadas; en su presentación clási-ca, el temblor es tosco e irregular y se produce durante la acción. La po-sición de los brazos fl exionados horizontalmente frente al torso puede demostrar la actividad de los músculos proximales (temblor en aleteo).

En pacientes con el iris claro suele ser fácil reconocer los anillos de Kaiser-Fleischer –círculos de pigmentación marrón verdoso– que se producen a causa de la acumulación de cobre en la córnea. Pueden detectarse mediante una exploración minuciosa con lámpara de hendi-dura realizado por un oftalmólogo.

Casi todos los pacientes con características neurológicas presentan anormalidades en los ganglios basales, observables por RM. En el pu-tamen se aprecia un patrón bilateral y simétrico de hiperintensidad concéntrica laminar en T2, con afectación de la pars compacta de la sustancia negra, de la materia gris periacueductual, el tegmento ponti-no y el tálamo.

Los resultados más útiles de la prueba diagnóstica son un nivel bajo de ceruloplasmina sérica y una tasa elevada de excreción urinaria de cobre en orina de 24 horas. Debe realizarse el examen con lámpara de hendi-dura para detectar los anillos de Kaiser-Fleischer (véase arriba). No to-dos los pacientes presentan un nivel bajo de ceruloplasmia ya que la infl amación, la infección o el empleo de anticonceptivos orales pueden causar un falso incremento del mismo. La prueba diagnóstica de refe-rencia sigue siendo la biopsia hepática, que demuestra la acumulación de cobre.


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Enfermedad de Huntington juvenil. Es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante que típicamente se presenta con corea, difi cul-tades en la marcha y alteraciones cognitivas. Sin embargo, la variante de Westphal de la enfermedad, que afecta a personas jóvenes, puede imitar al parkinsonismo.

La enfermedad de Huntington juvenil puede distinguirse de la EP por la presencia de alteraciones en los movimientos oculares, que incluyen apraxia.

Es necesario practicar pruebas genéticas de la enfermedad de Hunting-ton (que pueden revelar una repetición o “expansión” del triplete cito-sina, adenina y guanina [CAG] superior a 35 nucleótidos) a todos los pacientes con parkinsonismo de inicio precoz y a los que presentan ca-racterísticas clínicas inusuales y deterioro cognitivo.

Síndrome hemiparkinsonismo-hemiatrofía

Los pacientes con este síndrome presentan una hemiatrofi a corporal de larga duración y a los 40 años de edad, desarrollan bradicinesia pro-gresiva con movimientos distónicos. Pueden observarse signos ipsilate-rales del tracto córticoespinal, característica que no se observa en la enfermedad de Parkinson. Los estudios de neuroimagen revelan atrofi a del hemisferio contralateral con dilatación ventricular compensatoria.

Neuroacantocitosis

La neuroacantocitosis es una causa rara de parkinsonismo y suele pre-sentarse con un trastorno del movimiento hipercinético con corea, ca-racterísticas tipo tics y polineuropatía. En la RM se aprecia la atrofi a característica del nucleo caudado, así como una hiperintesidad en el putamen en las imágenes potenciadas en T2. El frotis sanguíneo en fresco muestra presencia de acantocitos.

Parkinsonismo secundario

Este término se refi ere al parkinsonismo inducido por agentes o facto-res conocidos. Además de los fármacos (véase página 139; Tabla 8.2), estos factores pueden ser infección, toxinas, lesión estructural y enfer-medad vascular.

Encefalitis letárgica y parkinsonismo postencefalítico. De 1919 a 1926 se produjeron varios brotes pandémicos de encefalitis letárgica (encefalitis de von Economo). Los pacientes presentaban cefalea, fi e-bre, somnolencia y oftalmoplegía. Tras un lapso de tiempo variable,


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diversos pacientes desarrollaron parkinsonismo asociado con altera-ciones psiquiátricas, oftalmoplegía y crisis oculógiras. En esta enfer-medad, el temblor suele ser menos prominente que en la enfermedad de Parkinson y pueden presentarse otros trastornos del movimiento como la distonía. Las crisis oculógiras, que no ocurren en la EP idio-pática, consisten en la desviación forzada de los ojos, normalmente hacia arriba o abajo y lateralmente. En algunos casos, los ataques pueden acompañarse de pensamientos obsesivos o de sentimientos de miedo y ansiedad.

Es muy poco frecuente que el parkinsonismo se asocie a otras formas de encefalitis vírica como la encefalitis por arbovirus, por el virus del sarampión, el de la polio, el virus coxsackie, el ecovirus, el herpes sim-ple, el de la varicela, el de la encefalitis japonesa o el de la encefalitis equina occidental.

La respuesta del parkinsonismo postencefalítico al tratamiento con le-vodopa es inconsistente y puede desaparecer tras una mejoría conside-rable o “despertares” (“awakening”). En un estudio longitudinal con una muestra de 50 pacientes se observó que en un tercio de los mismos se mantuvo el efecto benefi cioso del tratamiento, otro tercio no mostra-ron respuesta y el resto no pudieron tolerar el fármaco.

Otras etiologías infecciosas. Los pacientes con SIDA pueden desarro-llar complicaciones neurológicas como el parkinsonismo. Los signos parkinsonianos pueden ser secundarios a infección cerebral secundaria al SIDA o infección cerebral por el propio VIH. Se han observado otras infecciones raras que causan parkinsonismo, entre las cuales se encuen-tran las infecciones fúngicas, infección por Mycoplasma pneumoniae, sífi lis, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, criptococosis y cisticercosis. En estas situaciones es evidente que el parkinsonismo forma parte de un trastorno cerebral más extenso y/o existen signos de infección del sistema nervioso central (fi ebre, meningismo, confusión).

Toxinas. Ciertas toxinas, como el monóxido de carbono, la 1-metil-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), el manganeso y la cianida pueden causar parkinsonismo. El manganismo es un síndrome neuro-lógico causado por la exposición excesiva a altos niveles de mangane-so. Sus características clínicas son parkinsonismo caracterizado por difi cultades tempranas en la marcha y el equilibrio, problemas del ha-bla de inicio precoz y distonía que afecta al rostro (mueca) y a los pies


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(marcha espástica). En general, no se observa temblor en reposo y las características clínicas son simétricas. Además, la respuesta al trata-miento con levodopa es pobre o inexistente. Los signos característicos visibles en los estudios de neuroimágenes son la hiperintensidad simé-trica y bilateral del globo pálido, observable en la imagen potenciada en T1, y la no afectación de la vía dopaminérgica nigroestriada en las imágenes del sistema dopaminérgico. La patología del manganismo afecta al globo pálido y, en menor grado, al putamen, con preserva-ción de la zona compacta de la sustancia negra. Las características clí-nicas, terapéuticas y de neuroimagen se han descrito en grupos bien defi nidos de personas expuestas a altos niveles de manganeso por mo-tivos laborales (p. e. fundición de manganeso, minería), así como en pacientes con insufi ciencia hepática y en pacientes en nutrición paren-teral total. Recientemente se ha registrado un brote de manganismo en personas que consumían una droga fabricada con un compuesto que

MPTPMPTP MPDP+

(MAO-B)

IMAO-B: previenen la oxidación

Benztropina/mazindol:probablemente

previenen la recaptación del MPP+

(vía de recaptación

de la dopamina

Espacio extracelular

MPP+ MPP+ unión a la neuromelanina

Radicales libres

lesión y muerte celular

(superóxido dismutasa)

Espacio intraneuronal

MPP

Barrera hematoencefálica

Figura 8.1 Mecanismo de acción de la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y cómo causa parkinsonismo. IMAO-B, inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B; MPP, 1-metil-4-fenilpiridina.


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contenía manganeso. El papel del manganeso en el humo de la solda-dura, en relación con la EP, genera controversia (véase página 31) y está en investigación.

La MPTP causa un síndrome parkinsoniano motor puro que responde de forma óptima al tratamiento con levodopa. Otras toxinas pueden producir un síndrome parkinsoniano más complejo que no responde a la levodopa.

Las lesiones estructurales que afectan directa o indirectamente a los ganglios basales pueden producir parkinsonismo. Se han asociado al parkinsonismo las lesiones secundarias a hipoxia, hidrocefalia, tumor, enfermedad vascular como ictus y malformaciones vasculares, y las le-siones desmielinizantes. En la mayoría de los casos, todas ellas pueden identifi carse en las imágenes de la RM.

Hidrocefalia. Los pacientes con hidrocefalia pueden desarrollar sínto-mas parkinsonianos meses o años después de su inicio (Figura 8.2). El parkinsonismo también podría desarrollarse de forma aguda a causa de un fracaso de la derivación, que se resolvería tras la revisión de la mis-ma. Su presentación clínica consiste en temblor, rigidez y bradicinesia.

La hidrocefalia normopresiva se caracteriza por la tríada difi cultades en la marcha, demencia e incontinencia urinaria. También pueden obser-varse refl ejos posturales pobres y postura fl exionada. La hidrocefalia debe tratarse mediante la implantación quirúrgica de un sistema de deri-

Figura 8.2 Neuroimagen que muestra un cerebro con hidrocefalia, con gran di la-ta ción de los ventrículos ce-rebrales.


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vación o revisando el mismo en caso de funcionamiento defectuoso. Si los síntomas parkinsonianos persisten tras la derivación, algunos pa-cientes pueden responder al tratamiento con un agonista dopaminérgico o levodopa. La hidrocefalia normopresiva es un diagnóstico frecuente y muchos pacientes se someten al implante de la derivación y después no obtienen los resultados esperados. Este hecho indica que no resulta sen-cillo seleccionar a los pacientes que se benefi ciarán del tratamiento: los que presentan solamente difi cultades en la marcha responden mejor que los pacientes cuyos síntomas dominantes son cognitivos, estos últimos muestran una respuesta pobre al tratamiento y pueden tener un proble-ma neurodegenerativo como la enfermedad de Alzheimer.

Los tumores son una causa infrecuente de parkinsonismo. Los tumores asociados al parkinsonismo se localizan en regiones cerebrales concre-tas como el estriado, el lóbulo frontal, el lóbulo temporal, el lóbulo parietal, el tálamo/hipotálamo, la sustancia negra, el mesencéfalo y el tercer ventrículo. Se han descrito diversos tipos de tumores:

• glioma

• meningioma

• linfoma

• fi brosarcoma

• metástasis

Habitualmente, los pacientes presentan un síndrome progresivo unilate-ral que no responde al tratamiento con levodopa. Los signos de la neuro-na motora superior y un curso rápidamente progresivo de la enfermedad son signos que diferencian el parkinsonismo relacionado con un tumor de la EP, y determinan si es necesario realizar un escáner diagnóstico.

La enfermedad vascular es una causa infrecuente de síndrome parkin-soniano franco, que tiene una amplia variedad de presentaciones clíni-cas. El inicio puede ser agudo o subagudo y los síntomas (con frecuen-cia bilaterales) son los mismos que se observan en la EP clásica, como temblor, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El curso de la enfermedad puede ser estable desde el inicio o progresivo, o puede re-solverse de forma espontánea. En un subgrupo de pacientes, la enfer-medad se presenta con preponderancia de síntomas en las extremida-des inferiores, como alteraciones de la marcha, con afectación mínima de las extremidades superiores (parkinsonismo de los miembros infe-riores), o con una marcha a pequeños pasos característica de la vascu-lopatía. Es frecuente observar signos adicionales como espasticidad o alteración del refl ejo plantar.


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Parkinsonismo postraumático. Una lesión aislada en la cabeza casi nunca produce parkinsonismo, a menos que cause un daño cerebral signifi cativo. Sin embargo, las lesiones menores múltiples pueden cau-sar un daño acumulativo que al fi nal produzca parkinsonismo y de-mencia, tal y como se ha observado en boxeadores que han sufrido muchos K.O. (demencia pugilística/del boxeador). En las imágenes ra-diológicas se observan signos característicos de esta enfermedad: atro-fi a cerebral difusa y aumento de tamaño de la cavidad del septo pelúci-do, una cavidad que se localiza en las membranas divisorias de los ventrículos laterales.

Miscelánea. El parkinsonismo puede presentarse de forma transitoria durante el proceso de desintoxicación del alcoholismo. Una causa me-tabólica puede ser el hipoparatiroidismo con calcifi caciones en los gan-glios basales. Existen unos pocos casos registrados de síndrome de Sjö-gren con parkinsonismo asociado, pero no está claro si es porque el parkinsonismo es más común en el síndrome de Sjögren o si su asocia-ción es por coincidencia. También se han descrito características par-kinsonianas en la mielinolisis pontina central y extrapontina y en la enfermedad de Behçet.

• En algunos casos resulta imposible diferenciar la enfermedad de Parkinson de otros síndromes parkinsonianos únicamente a partir de sus características clínicas.

• La parálisis supranuclear progresiva se presenta con alteración de la marcha y caídas en edades avanzadas; la presencia de síntomas asimétricos (p. e. temblor en reposo) apunta a un diagnóstico de enfermedad de Parkinson.

• Los pacientes con demencia parkinsoniana con cuerpos de Lewy presentan demencia de inicio temprano y pueden te ner alucinaciones o psicosis en ausencia de tratamiento dopa mi-nérgico.

• Si el parkinsonismo se presenta antes de los 20 años de edad, es más probable que se deba a un trastorno degenerativo gene-ralizado o a un trastorno genético.

• El parkinsonismo inducido por fármacos es la causa más fre-cuente de parkinsonismo secundario.

Puntos clave - otros síndromes parkinsonianos


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Referencias clave


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Aunque la investigación sobre la enfermedad de Parkinson ha contri-buido al desarrollo de diversos tratamientos farmacológicos y quirúrgi-cos, todavía no se ha conseguido diseñar una cura ni ralentizar la pro-gresión de la enfermedad. En el futuro, el objetivo principal del tratamiento será la prevención y la cura, y las estrategias de tratamien-to se basarán en hallar una causa tratable (Tabla 9.1).

9 Desarrollos

TABLA 9.1

Áreas de investigación del tratamiento farmacológico

Restauración de dopamina

• Creación de la dopamina

• Conservación de la dopamina

• Estimulación selectiva de los receptores dopaminérgicos estriatales.

Modulación no dopaminérgica

• Nuevos anticolinérgicos

• Antagonistas de los receptores de adenosina A2

• Canabinoides

• Antagonistas de los α-adrenoceptores

Terapias de neuroprotección (para frenar, detener o revertir la neurodegeneración progresiva

• Agentes antiglutamatérgicos (antagonistas del N-metil-D-aspartato), p. e. riluzol, remacemida, amantadina, modafi nilo, memantina

• Antioxidantes, p. e. ácido ascórbico, vitamina E, rasagilina

• Agentes antiapoptósicos, p. e. selegilina, agonistas dopaminérgicos, TCH-346, CEP-1347

• Potenciadores de las mitocondrias, p. e. coenzima Q10, creatina

• Fármacos antiinfl amatorios, p. e. inhibidores de la ciclooxigenasa (COX-1, COX-2), minociclina

• Factores trófi cos, p. e. factor neurotrófi co derivado de la glía, GPI-1485, gangliósido GM-1

• Inhibidores de la agregación de proteínas, p. e radicícola, sirolimus (rapamicina), trehalosa, modifi cador pequeño 1 tipo ubiquitina (SUMO-1), ácido valproico


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Desarrollos

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Las evidencias sugieren que el proceso neurodegenerativo de la EP es el resultado fi nal de diversos procesos interrelacionados:

• estrés oxidativo causado por la producción de radicales libres tóxicos

• disfunción de las mitocondrias

• acumulación de moléculas excitotóxicas, como el óxido nítrico y los radicales libres oxidativos

• procesos infl amatorios

La combinación de estos procesos conduce a la muerte celular tanto por necrosis como por apoptosis y depende de factores externos (ambienta-les) e internos (genéticos) cuyo equilibrio varía de un paciente a otro.

Nuevos fármacos en desarrollo

Tratamiento dopaminérgico. Se están desarrollando diversos compues-tos mediante los que se sigue explorando la vía de tratamiento dopami-nérgico (Tabla 9.2), pero que estimulan selectivamente distintos recep-tores dopaminérgicos (D1-D5). Algunos compuestos como el ABT-431 están diseñados para que estimulen selectivamente los receptores D1 más que los D2. Otros fármacos como el U-95667E activan selectiva-mente los receptores D2. La activación selectiva de los receptores dopa-minérgicos tiene el potencial de controlar el parkinsonismo sin provo-car discinesia, concretamente porque existen evidencias de que la acción sobre los receptores D1 es benefi ciosa para la función vesical en pacientes con EP, mientras que la estimulación selectiva de los D3 puede incrementar el riesgo de desarrollar trastornos del control de impulsos.

La neuroprotección sigue siendo el objetivo terapéutico clave y se están investigando diversas estrategias en esta línea, entre las cuales se en-cuentran el empleo de agentes antioxidantes, potenciadores de la fun-ción de las mitocondrias, agentes antiapoptósicos, antagonistas gluta-matérgicos, fármacos antiinfl amatorios y fármacos anti-agregación de las proteínas (véase Tablas 9.1 y 9.3).

El glutamato, un aminoácido excitatorio, puede producir sobreestimu-lación y muerte celular en la sustancia negra, de modo que se están in-vestigando compuestos que bloqueen la estimulación glutamatérgica de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Se realizaron estudios con riluzol, un antagonista del glutamato, por su potencial efecto neu-roprotector en pacientes sin tratamiento previo, aunque el ensayo se interrumpió al no observarse efecto alguno sobre la progresión de la enfermedad en los análisis intermedios. La remacemida, otro de los agentes neuroprotectores propuestos, tampoco demostró ningún efecto benefi cioso signifi cativo en los ensayos clínicos preliminares. El modafi -


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nilo, empleado para el tratamiento de la somnolencia, es otro fármaco con acción antiglutamatérgica en estudio.

En un estudio piloto (llamado QE2) se investigó el posible efecto modi-fi cador de la enfermedad de la coenzima Q10 (una vitamina liposolu-ble) en una pequeña muestra de pacientes con EP y se observó que es posible que produzca un efecto benefi cioso a dosis altas (1.200 mg/día). Estos resultados se están estudiando en un ensayo más grande (QE3). Sin embargo, los hallazgos obtenidos en los ensayos explorato-

TABLA 9.2

Nuevos tratamientos dopaminérgicos en desarrollo

Fármaco Vía de administración

Acción

Nuevos métodos de administración de la levodopa

ND0612/ND0611 Subcutánea Infusión continua de LD-CD

XP21279 Oral Profármaco – LD LP

AP LD-CD (“Píldora Acordeón”)

Oral Prolonga la retención gástrica

CVT-301 Inhalado Aerosol de polvo seco

Inhibición de la catecol-O-metiltransferasa (COMT)

Opicapona(BIA 9-1067)

Oral u.v.d. Inhibición de la enzima COMT

ODM-101 (LD-CD-entacapona)

Oral Combinación optimizada de levodopa con inhibición de la dopa-descarboxilasa y de la COMT

Nuevos agonistas dopaminérgicos

APL 130277 (apomorfi na)

Sublingual Administración de apomorfi na mediante una lámina de capa fi na

VR 010 (apomorfi na)

Inhalado Administración de apomorfi na mediante un inhalador

CD, carbidopa; LP, liberación prolongada; LD, levodopa; u.v.d, una vez al día.


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Desarrollos

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rios NET-PD (Neuroprotection Exploratory Trials in Parkinson’s Disease) que ha llevado a cabo los Institutos Nacionales Americanos de la Salud (US National Institutes of Health) con el objetivo de encon-trar fármacos con potencial para ralentizar la progresión de la enferme-dad, no fueron muy prometedores en el caso de este compuesto, ya que no se detectó ninguna superioridad frente al placebo.

La apoptosis causa la muerte celular, así que se ha evaluado el efecto de ciertos agentes antiapoptósicos como el TCH-346 y los inhibidores de la caspasa. Se ha observado que son inefi caces para ralentizar el cur-so de la enfermedad de Parkinson. En uno de los ensayos exploratorios NET-PD se ha estudiado la minociclina, un inhibidor de la caspasa, y ante los resultados obtenidos ya no se investigará más.

La producción de radicales libres puede causar degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Los siguientes agentes pueden prevenir la muerte celular: los agentes “spin-trap” (atrapadores de radicales) que reducen el estrés oxidativo neutralizando los radicales libres; agentes quelantes del hierro, como algunas formulaciones de la apomorfi na; o

TABLA 9.3

Potenciales estrategias de neuroprotección en la enfermedad de Parkinson

Agente Mecanismo de acción

Isradipina Antagonista del calcio

Exenatida Antagonista del GPL-1

Ambroxol Secretolítico, antiinfl amatorio

Vacuna de α-sinucleína Reducción del nivel de α-sinucleína; inmunización activa/pasiva

CERE-120 Terapia génica neurotrófi ca

Inosina Antioxidante

Deferiprona Antioxidante

GDNF intraputaminal Factor neurotrófi co

Gangliósido GM1 Factor neurotrófi co

Pioglitazona Agonista del receptor γ activado por proliferadores de peroxisoma

GDNF, factor neurotrófi co derivado de la glía; GLP-1, péptido 1 tipo glucagón; GM1, monosialotetrahexosilo (gangliósido).


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agentes que potencian la liberación de glutatión. El CU 02-584 y el CP1 1189 son algunos ejemplos.

Por otra parte, la inhibición de enzimas como la calpaína, una protei-nasa activada por calcio, o las caspasas (cisteína proteasas) puede pre-venir la apoptosis.

La acumulación proteica parece ser una característica clave en la pato-génesis de la enfermedad de Parkinson; los agentes como el sirolimus (rapamicina), la trehalosa y el modifi cador pequeño 1 tipo ubiquitina (SUMO-1, small ubiquitin-like modifi er-1) parecen tener un efecto con-tra la agregación de proteínas. Se puede estudiar estos fármacos por su potencial efecto como agentes neuroprotectores.

En el Reino Unido está en marcha un nuevo estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en el que se evalúa la seguridad y efi cacia de la administración intermitente bilateral del factor neurotrófi co derivado de células de la glía (GDNF, glial cell-line-derived neurotrophic factor) en el putamen a través de un sistema de administración potenciada por convección (CED, convection-enhanced delivery) en pacientes con EP.

Síntomas no motores. Se están desarrollando fármacos no dopaminér-gicos para el tratamiento de diversos síntomas no motores de la enfer-medad de Parkinson (Tabla 9.4).

Terapia génica

Se está estudiando la inserción de genes como posible tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Es una técnica en la que se emplean virus como vectores para introducir el ADN de la proteína deseada en el ge-noma de las células de una localización cerebral específi ca. Se espera que el resultado sea la producción continua de la proteína terapéutica deseada. En la mayoría de estudios en humanos se ha utilizado el virus adenoasociado serotipo 2 (AAV-2) como vector, puesto que el AAV-2 no induce una respuesta inmunológica. Actualmente se están investi-gando tres estrategias distintas de terapia génica en la enfermedad de Parkinson, que se indican a continuación.

La inserción del gen de la enzima aminoácido descarboxilasa en el estria-do, para promover la conversión continua de levodopa en dopamina.

La inserción del gen de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD1) en el núcleo subtalámico (NST) para estimular la formación de ácido γ-aminobutírico (GABA), que inhibe la hiperactividad de las descargas neuronales en este núcleo. En un ensayo abierto de 12 meses


159

Desarrollos

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TABLA 9.4

Tratamientos en investigación para los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (en el momento de la publicación)

Síntoma no motor Tratamiento

Psicosis • Donepezilo

• PimavanserinaDepresión/ansiedad • Terapia cognitivo-conductual

• Rasagilina

• Rehabilitación con un EMD especialista

• Ejercicio aeróbicoApatía • Estimulación cerebral profunda

subtalámica

• Amantadina

• Parche transdérmico de rivastigminaTrastorno del control de impulsos

• Naltrexona

Sueño/somnolencia diurna excesiva

• Naltrexona

• Rasagilina vs. pramipexol

• Piribedilo vs. pramipexol o ropirinol

• Oxibato sódicoHipotensión postural • Droxidopa

• Midodrine

• Bromuro de piridostigmina vs. fl udrocortisona

Vejiga hiperactiva • Solifenacina succinato

• FesoterodinaSíntomas gastrointestinales

• Parche transdérmico de rotigotina

• RM-131 (relamorelina)Dolor • Oxicodona/naloxona de liberación

prolongada

• Parche transdérmico de rotigotina

• Técnicas de relajación guiadas por imágenes

EMD, equipo multidisciplinar


160


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de duración se observó una mejoría signifi cativa y sin efectos secunda-rios graves en las puntuaciones obtenidas en la Escala Unifi cada de Eva luación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, Unifi ed Par kin-son’s Disease Rating Scale) en 12 pacientes con EP.

Inserción génica de neurturina en el estriado. La neurturina es un fac-tor trófi co de la familia del GDNF que ha demostrado tener un efecto protector y potenciador de la función de las neuronas dopaminérgicas tanto en monos ancianos como en monos con défi cit de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). En los monos con défi cit de MPTP, la inserción génica produjo una distribución difusa del GDNF en todo el estriado, lo que causó benefi cio motor, restauración de la tinción de tirosina hidroxilasa (TH) en el estriado y protección de las neuronas dopaminérgicas de la zona compacta de la sustancia negra. Desafortu-nadamente, en un estudio de diseño doble ciego no se observó superio-ridad alguna de este agente frente al placebo. Se planea realizar más estudios para inyectar neurturina en la sustancia negra, que es la locali-zación defi nitiva para los estudios de neuroprotección.

La seguridad de la terapia génica es un tema de gran interés, ya que exis-te la posibilidad de que se produzca discinesia de medicación “off” y de que se formen tumores. No obstante, resulta tranquilizador el hecho de que no se hayan observado efectos secundarios clínicamente signifi ca-tivos o inesperados en ninguno de los estudios realizados hasta la fecha sobre la utilización de la terapia génica a la enfermedad de Parkinson.

Gill SS, Patel NK, Hotton GR et al. Direct brain infusion of glial cell derived neurotrophic factor in Parkinson’s disease. Nat Med 2003;9:589–95.

Jenner P. Treatment of the later stages of Parkinson’s disease – pharmacological approaches now and in the future. Transl Neurodegener 2015;4:3.

Kieburtz K, Olanow CW. Advances in clinical trials for movement disorders. Mov Disord 2015;30:1580–7.

Lang AE, Gill S, Patel NK et al. Randomized controlled trial of intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor infusion in Parkinson’s disease. Ann Neurol 2006;59:459–66.

Meltzer HY, Mills R, Revell S et al. Pimavanserin, a serotonin(2A) receptor inverse agonist, for the treatment of Parkinson’s disease psychosis. Neuropsychopharmacology

2010;35:881–92.

Stocchi F. Therapy for Parkinson’s disease: what is in the pipeline? Neurotherapeutics 2014;11:24–33.

Tintner R, Jankovic J. Treatment options for Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol 2002;15:467–76.

Referencias clave


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161

Reino UnidoAssociation of British NeurologistsTel: +44 (0)20 7405 [email protected]

British Association/College of Occupational TherapistsTel: +44 (0)20 7357 6480www.cot.org.uk

Carers UKAdvice Line: 0808 808 7777Tel: +44 (0)20 7378 [email protected]

The Cure Parkinson’s TrustTel: +44 (0)20 7487 3892www.cureparkinsons.org.uk

Disabled Living Foundation Tel. de Asistencia: 0300 999 0004Tel: +44 (0)20 7289 [email protected]

The National Council for Palliative CareTel: +44 (0)20 7697 [email protected]

The Neurological AllianceTel: +44 (0)20 7963 [email protected]

Parkinson’s Disease Non-Motor Groupwww.pdnmg.com

Parkinson’s Disease Nurse Specialist Associationwww.pdnsa.org

Parkinson’s UKTel. de Asistencia: 0808 800 0303Tel: +44 (0)20 7931 [email protected]

Estados Unidos de AméricaAmerican Academy of NeurologyTel. Gratuito: 1 800 879 1960Tel: +1 612 928 6000www.aan.com

American Association of Neuroscience NursesTel. Gratuito: 1 888 557 2266Tel: +1 847 375 [email protected]

American Parkinson Disease AssociationTel. Gratuito: 1 800 223 2732Tel: +1 718 981 8001apda@apdaparkinson.orgwww.apdaparkinson.orgwww.youngparkinsons.org

Caregiver Action NetworkTel: +1 202 454 [email protected]

LSVT Global(Lee Silverman Voice Treatment)Tel. Gratuito: 1 888 438 5788Tel: +1 520 867 [email protected]

Recursos de utilidad


162


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The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s ResearchTel. Gratuito: 1 800 708 7644www.michaeljfox.org/foundation

National Institute of Neurological Disorders and StrokeTel. Gratuito: 1 800 352 9424Tel: +1 301 496 5751www.ninds.nih.gov

National Parkinson FoundationTel. de Asistencia: 1 800 473 [email protected]

The Parkinson AllianceTel. Gratuito: 1 800 579 8440Tel: +1 609 688 0870www.parkinsonalliance.org

Parkinson’s Action NetworkTel. Gratuito: 1 800 850 4726Tel: +1 202 638 [email protected]

Parkinson’s Disease FoundationTel. de Asistencia: 1 800 457 6676Tel: +1 212 923 [email protected]

Parkinson’s Resource OrganizationTel. Gratuito: 1 877 775 4111Tel: +1 760 773 5628www.parkinsonsresource.org

InternacionalesAsociación Europea de Fisioterapeutas de la Enfermedad de ParkinsonAssociation of Physiotherapists in Parkinson’s Disease [email protected]

Asociación Europea de la Enfermedad de ParkinsonEuropean Parkinson’s Disease [email protected]

Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del movimientoInternational Parkinson and Movement Disorder SocietyTel: +1 414 276 [email protected]

Asociación de Parkinson, IrlandaParkinson’s Association of IrelandToll-free: 1 800 359 359www.parkinsons.ie

Asociación de Parkinson y Trastornos del movimiento Relacionados, SudáfricaThe Parkinson’s and Related Movement Disorders Association of South AfricaTel: + 27 (0)11 787 [email protected]


163

Recursos de utilidad

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Parkinson AustraliaTel. Gratuito: 1 800 644 189Tel: + 61 (0)407 703 [email protected]

Parkinson Nueva ZelandaTel. Gratuito: 0800 473 4636Tel: + 64 04 472 [email protected]

Parkinson CanadáTel. Gratuito: 1 800 565 3000Tel: +1 416 227 [email protected]

Federación Española de ParkinsonTel: +34 91 434 53 71www.fedesparkinson.org

Grupo de Estudio de los Trastornos del MovimientoSociedad Española de Neurologíagetm.sen.es

Sociedad Española de NeurologíaTel: +34 93 342 62 33www.sen.es

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164

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α-sinucleína 20, 25, 32abuso de drogas 30–1, 149acetilcolina 29, 82acinesia 28, 43–5, 129–30actividades del día a día

41, 118ADAGIO, estudio 90–1ADVANCE-PD, estudio 68agonistas dopaminérgicos

64, 68–77, 87–8, 90, 91–2, 156

alucinaciones 118–19, 131–2

Alzheimer, enfermedad de 132, 133

amantadina 83, 133ambientales, causas 30–1,

148–50ansiedad 133–4, 159antagonistas

glutamatérgicos 155–6antecedentes familiares 32antiapoptósico, agente

157–8anticolinérgicos 62, 82, 120antipsicóticos 133, 134–5,

136, 139, 141apatía 134, 159APEX-PD, estudio 67–8apomorfi na 70, 73–4, 94,

156ASCEND-PD study 68atención compartida 60, 74atrofi a multisistémica

(AMS) 53, 58, 143avanzada, enfermedad

13–14,121–3, 126, 128becaplermina 111benserazida 62, 126Braak, clasifi cación 20–1bradicinesia 28, 43–5,

129–30cabergolina 69caídas 47, 116calidad de vida 11, 47, 84,

94, 106–8, 138caligrafía 41, 43

CALM-PD, estudio 90camptocormia 46cáncer 151carbidopa 62, 65–7, 67–8,

126células madre 109cerebrovascular, enfermedad

151Cinetígrafo de la

enfermedad de Parkinson (PKG) 45

cirugía estimulación cerebral profunda (ECP) 100–1, 103–8

lesional 99–100, 101–3 trasplantes 108–10, 111

clozapina 134coenzima Q10 90, 156–7conducción 71, 75congelamiento (acinesia

paroxística) 43, 129–30“contar monedas” 43coste económico 18–19,

101cuidador 10, 14, 118–19,

123, 133cutáneo, síntoma 121DaTSCAN 56degeneración córticobasal

gangliónica 144–5degeneración neuronal 21–5demencia 118–19, 131–3,

134demencia con cuerpos de

Lewy (DLB) 132, 133, 144

depresión 70, 133–4, 159derivación 58–9, 60, 86deterioro cognitivo 118–19,

131–3, 134, 144diagnóstico 39–60 comunicar el diagnóstico

10–11diferencial, diagnóstico 59–60, 139–52revisión del diagnóstico 86

dieta 119–20

discinesia 12, 45, 64–5, 69, 101, 109, 130–1

disfunción autonómica 49, 120–1, 137, 143

disfunción eréctil 121disfunción sexual 121distonía 145–6distonía que responde a la

dopa 145–6documento de voluntades

anticipadas 122–3dolor 48–9, 92–4, 137–8,

159domperidona 65, 74dopamina 26–8, 29, 62 véase también levodopaEARLYSTIM, estudio

107–8ecografía transcraneal 54–6edad 14, 16, 18, 30, 85–6,

131educación del paciente

10–11, 14efectos secundarios

cardiacos 69, 74, 77efedrona 30ELLDOPA, estudio 65encefalitis 147–8enfermería 13, 115–16entacapona 62, 65–7, 68,

79epidemiología 16–18, 36epitelio pigmentario

retiniano 111Escala de estadios de Hoehn

and Yahr 89estereotáctica, cirugía

101–3estimulación cerebral

profunda (ECP) 100–1, 103–8

estimulación dopaminérgica continua (EDC) 69, 85, 131

estimulación dopaminérgica, test de 53

estimulador 101, 103–4

Índice


165

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Índice

estreñimiento 119estrés oxidativo 22–3,

157–8etnia 17EuroInf, estudio 94exploración cardiaca 57–8expresión facial 41, 45factor de crecimiento

derivado de plaquetas 111factor neurotrófi co derivado

de la glía (GDNF) 110–11, 158

fatiga 48, 93festinación 43fi brosis 73, 77fi sioterapia 12, 116–17GAD1, gen 158gamma-aminobutírico,

ácido (GABA) 26gastrointestinales, síntomas

49, 74, 119, 159gemelos, estudios en 35género 17, 121genética 31–5, 145, 147génica, terapia 158–60globo pálido 26–8, 100,

101–2, 105glucocerebrosidasa 32glutatión 23guías clínicas 85–8habla 42habla, terapia del 117“hacer bolitas” 43hemiatrofi a, síndrome de

147hidrocefalia 53, 150–1hidrocefalia normopresiva

53, 150–1hierro 23, 140hipomimia 41, 45historia natural 9–15, 17,

25–6, 125hombres 17, 120, 121hospitalización 119Huntington, enfermedad de

146–7IMPACT, estudio 94incidencia 16infecciones 31, 147–8inhibidores de la caspasa

157

inhibidores de la COMT 62, 65–7, 68, 78–9, 156

inhibidores de la descarboxilasa 62, 65–7, 67–8, 126

interrupción, síndromes de 77

Kayser-Fleischer, anillos de 146

lesión cerebral 152lesión cerebral 19–25,

150–2levodopa 62–8, 87–8, 94,

156 efectos secundarios 49, 65,

66, 125–3 farmacología 13, 62, 119,

128 hepática, función 78 intraduodenal 67, 94 Lewy, cuerpos de 20–1,

132 liberación prolongada

67–8 para otros síndromes 143,

144, 145, 148, 15 provocación, tests de 53LRRK2, gen 34–5manganeso 30, 148–9marcha 41, 43–5, 46, 116,

144, 145, 151marcha, difi cultades de la

41, 43–5, 46, 116, 144, 145, 151

metcatinona, clorhidrato de 30

MIBG, exploración cardiaca 57–8

microglía 25micrografía 41, 43minociclina 157mitocondrias 23–4modafi nilo 156monoaminooxidasa tipo

B (MAO-B), inhibidores 80–2, 88, 90–1

mortalidad 17–18, 107motores, síntomas 13–14,

26–8, 41–7, 64–5, 66, 126–31

Movicol 119MPTP 23–4, 31, 149, 150mujeres 17multidisciplinar, equipo 12,

85, 94, 115naloxona 93–4náusea 74NET-PD, ensayo clínico 157neuritas 20neuroacantocitosis 147neuroimagen 25–6, 53–8,

65, 142, 143, 145, 146, 147

neurolépticos 133, 134–5, 136, 139, 141

neuroprotección 85, 89–92, 155–8

neurturina 159–60NICE, guías clínicas 86NMSQuest 47, 51–2, 60no motores, síntomas 21,

26, 29, 42, 47–52, 126, 136–8

progresión 9, 10, 12, 14 tratamiento 70, 92–4, 106,

119, 120–1, 159noradrenalina 29ocupacional, enfermedad

31, 149ocupacional, terapia 118olanzapina 135olfativa, disfunción 20,

42, 57olfato, sentido del 20, 42,

57ondansetrón 135oxicodona 93–4paliativos, cuidados 86,

121–2palidotomía 100, 101–2PANDA, estudio 93–4parálisis supranuclear

progresiva (PSP) 53, 142–3

parche transdérmico 70, 72–3, 85, 92

PARK, genes 33, 34, 35parkinsonismo (no

enfermedad de Parkinson) 40, 139–52


166


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parkinsonismo de inicio precoz 57, 100, 145–7

parkinsonismo inducido por fármacos 139, 141

parkinsonismo juvenil 34, 145

véase también parkinsonismo de inicio precoz

parkinsonismo secundario 139, 147–52

PARS, estudio 26patología 19–29, 36, 155PD MED, estudio 88PDLIFE , estudio 84–5pergolida 64, 69, 74personalidad 30piernas inquietas, síndrome

de 136Pisa, síndrome de 46postura 39, 46–7pramipexol 64, 70–1, 90,

91–2prevalencia 16prión 25prodrómica, fase 9, 25–6,

50progresión 9–15, 17, 25–6,

125pronóstico 17–18, 53proteínas, mal plegamiento

de 25, 158PROUD, estudio 91–2psiquiátricas,

complicaciones 48, 121, 159

alucinaciones 118–19, 131–2

demencia 118–19, 131–3, 134, 144

depresión/ansiedad 70, 133–4, 159

efectos secundarios al tratamiento 75–7, 106

psicosis 134–5 punding 76 test del estirón 47 QE2/QE3, ensayos 156quetiapina 134radicales libres 22–3, 64,

157–8

rasagilina 12, 81, 90–1REAL-PET, estudio 90receptores dopaminérgicos

68–9, 73, 155RECOVER, estudio 92remacemida 155–6residencia/descanso familiar,

programas de 119, 123, 131, 133

Resonancia magnética (RM) 53–4, 142, 146, 147

Richardson, síndrome de 142

riesgo, factores de 26, 30–5rigidez 46rigidez cérea 46rigidez en rueda dentada 46riluzol 155ropinirol 64, 70–1, 90rotigotina, parches 70, 73,

85, 92safi namida 63, 82selegilina 80–1, 88serotonina 29SIDA 148SIGN, guías clínicas 86–7signos véase síntomas y

signossíndrome ‘on/off’ 69, 100,

128síndrome de desregulación

de la dopamina 75síntomas oculares 50, 142,

146, 148síntomas y signos cambios a largo plazo

13–14, 125–38 causas of 26–9 diagnóstico 9–10, 39–52,

59 otros síndromes 142, 143,

144, 145, 146, 147–8, 151Sjögren, síndrome de 152soldadura 31, 149somnolencia diurna 71,

74–5, 159STRIDE-PD, estudio 66–7,

69subtalámico, núcleo (NST)

26–8, 103, 105–8

sudoración 121sueño REM, trastorno de

conducta durante el 42, 136–7

sueño, trastornos del 42, 45, 48, 71, 74–5, 92, 136–7

sustancia negra 19, 20, 23, 24, 26, 54–5, 64

SWEDD (sujetos sin evidencia de défi cit dopaminérgico) 57

tabaquismo 30tálamo 28 cirugía 100, 103, 104–5temblor 42–3, 44, 100, 103,

142, 146temblor distónico 43, 44,

57temblor esencial 43, 44,

56, 103tolcapona 62, 78–9tomografía computarizada

por emisión de un único fotón (SPECT) 56

tomografía por emisión de positrones (PET) 24, 25–6, 57, 145, 146

toxinas 24, 30, 148–50transcraneal, ecografía 54–6TRANSEURO, estudio 110trasplante 108–10, 111trasplante de células

nerviosas 108–10trastorno del control de

impulsos 76–7tratamiento 95, 112, 123 áreas de investigación

154–60 atención especializada/

compartida 14, 58–9, 60, 74, 86

cirugía funcional 99–100, 101–3

de apoyo 115–21, 133 efectos secundarios 49,

71, 74–7, 79, 81, 82, 83, 105–6, 125–31

elección 85–8, 100–1 ECP 100–1, 103–8


167

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Index

fármacos 11–12, 13, 62–95, 119, 132–3, 155–8

fase terminal 122–3 guías clínicas 85–8 infusión cerebral 110–11,

158 inicial 11–12, 84–5, 126–7 neuroprotector 85, 89–92,

155–8 otros síndromes 143, 144,

145, 148, 150, 150–1 paliativo 86, 121–2 seguimiento 88–9 síntomas no motores 70,

92–4, 106, 119, 120–1, 159

trasplante 108–10, 111trimetobenzamida 74, 1079tumores 151ubiquitina 20, 34

urinarios, síntomas 120, 143, 159

urinarios, síntomas 120, 143, 159

vascular, enfermedad 151víricas, infecciones 147–8‘wearing off’: fi n de dosis,

efecto de 12, 79, 129Wilson, enfermedad de 146

Qué opinan los investigadores “Este libro debería estar en la estantería de todos los profesionales de la salud que tratan a pacientes con enfermedad de Parkinson”. Dr. Matthew Stern, Ex-Presidente de la Sociedad Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del movimiento.

“El énfasis de este libro en la atención holística y en mejorar la calidad de vida de los pacientes que viven con esta enfermedad hace que sea una lec-tura obligatoria para el equipo multidisciplinar”. Asociación Europea de la Enfermedad de Parkinson.

“Un recurso inestimable tanto para el médico principiante como para el clínico experimentado que se ocupa de la atención a personas que viven con la enfermedad de Parkinson”. Asociación de Enfermeros Especialistas en Enfermedad de Parkinson.

“Un verdadero éxito como recurso didáctico sobre la información más ac-tualizada en lo referente a la atención multidisciplinar para esta enfermedad. Los comentarios de personas con enfermedad de Parkinson y sus familiares enriquecen el texto, plasmando el impacto que supone vivir con esta en-fermedad. Es un libro de consulta excelente para todos los profesionales que ejercen la práctica clínica intensiva”. Mariella Graziano, Presidenta de la Asociación Europea de Fisioterapeutas de la Enfermedad de Parkinson, www.appde.eu

“Este es un libro de gran calidad. Es exhaustivo, actualizado y, sobre todo, conciso. Un imprescindible para el tratamiento de la EP”. Dr. David G. Standaert, Presidente del Comité de Asesoría Científi ca de la Asociación Americana de la Enfermedad de Parkinson.

“El libro es conciso e informativo, es sencillo encontrar la información re-levante de manera rápida. Es un recurso útil tanto para profesionales de la salud noveles como experimentados”. Louise Ebenezer, Profesora Honora-ria de la Universidad de Swansea; Enfermera Especialista en Enfermedad de Parkinson, Hospital Princesa de Gales.

“Este libro consigue cubrir un tema complejo con gran claridad y brevedad. Lo recomendaría a cualquiera que estudie la EP a cualquier nivel y también es un libro introductorio muy útil para los que quieren especializarse en esta área”. Anthony Duffy MSc BSc(Hons) RN RNT ITEC MBPsS, Profesor Senior de la Universidad de Swansea.


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Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

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MEJORANDO EL BIENESTAR DEL PACIENTE A LARGO PLAZO2-3


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Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notifi car las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notifi carlas. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Xadago 50 mg comprimidos recubiertos con película. Xadago 100 mg comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película de Xadago 50 mg contiene safi namida metansulfonato, equivalente a 50 mg de safi namida. Cada comprimido recubierto con película de Xadago 100 mg contiene safi namida metansulfonato, equivalente a 100 mg de safi namida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película (comprimido) Xadago 50 mg: Comprimidos recubiertos con película de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 7 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “50” en un lado. Xadago 100 mg: Comprimidos recubiertos de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 9 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “100” en un lado. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Xadago está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson (EP) idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de Levodopa (Levodopa) sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fl uctuaciones. Posología y forma de administración Posología El tratamiento con Xadago se debe iniciar con 50 mg diarios. Esta dosis diaria se puede incrementar a 100 mg/día en función de las necesidades clínicas del paciente. Si se olvida de tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual. Pacientes de edad avanzada No es necesario modifi car la dosis en pacientes de edad avanzada. Existe una experiencia limitada en la administración de safi namida en pacientes mayores de 75 años. Insufi ciencia hepática El uso de Xadago está contraindicado en pacientes con insufi ciencia hepática grave (ver Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insufi ciencia hepática leve. Para pacientes con insufi ciencia hepática moderada se recomienda la dosis más baja de 50 mg/día. Si la insufi ciencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver Advertencias y precauciones de empleo). Insufi ciencia renal No es necesario modifi car la dosis en pacientes con insufi ciencia renal. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y efi cacia de safi namida en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. Xadago se debe tomar con agua. Xadago se puede tomar con o sin alimentos. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la lista de excipientes. Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Tratamiento concomitante con petidina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Uso en pacientes con insufi ciencia hepática grave (ver Posología y forma de administración). Uso en pacientes con albinismo, degeneración retiniana, uveítis, retinopatía hereditaria o retinopatía diabética proliferativa grave (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencia general En general, Xadago se puede utilizar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a la menor dosis efi caz, con precaución debido a los síntomas serotoninérgicos. En concreto, se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fl uoxetina o fl uvoxamina. Si el tratamiento concomitante es necesario, estos medicamentos se deben utilizar en dosis bajas (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Debe haber transcurrido un periodo de reposo farmacológico de los ISRS administrados previamente correspondiente a cinco semividas antes de empezar el tratamiento con Xadago. Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre la interrupción de Xadago y el inicio del tratamiento con los inhibidores de la MAO o petidina (ver Contraindicaciones e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). Insufi ciencia hepática Se debe iniciar con precaución el tratamiento con Xadago en pacientes con insufi ciencia hepática moderada. Si la insufi ciencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver Posología y formade administración y Contraindicaciones). Posibilidad de degeneración retiniana en pacientes con presencia o historial previo de trastorno retiniano Xadago no se debe administrar a pacientes con antecedentes oftalmológicos que puedan aumentar el riesgo de efectos potenciales para la retina (por ejemplo, pacientes albinos, antecedentes familiares de trastorno retiniano hereditario, retinitis pigmentaria, cualquier retinopatía activa o uveítis), ver Contraindicaciones. Trastornos del control de impulsos (TCI) Los trastornos del control de impulsos se pueden presentar en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas dopaminérgicos y/o tratamientos dopaminérgicos. En algunos informes sobre TCI, se ha observado también con el uso de inhibidores de la MAO. El tratamiento con safi namida no se ha asociado a ningún incremento en la aparición de TCI. Se debe informar tanto a los pacientes como a los cuidadores de los síntomas conductuales de los TCI que se han observado en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO, incluidos casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo, y de compras y gastos compulsivos. Efectos adversos dopaminérgicos Safi namida utilizada como complemento de la Levodopa puede potenciar los efectos adversos de la Levodopa y puede agudizar la disquinesia previa, lo cual puede hacer necesario una disminución de la Levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó safi namida como complemento de agonistas de los receptores de la dopamina en los pacientes con EP en fase inicial. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas in vivo e in vitro Inhibidores de la MAO y petidina Xadago no se debe administrar con otros inhibidores de la MAO (incluidos moclobemida), ya que puede haber un riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que puede derivar en una crisis hipertensiva (ver Contraindicaciones). Se han notifi cado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO. Dado que puede ser un efecto de clase, la administración concomitante de Xadago y petidina está contraindicada (ver Contraindicaciones). Se han notifi cado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de inhibidores de la MAO y medicamentos simpatomiméticos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safi namida, la administración concomitante de Xadago con simpatomiméticos, como los presentes en descongestivos nasales y orales o medicamentos para el resfriado que contienen efedrina o pseudoefedrina se debe realizar con precaución (ver Advertencias y precauciones de empleo). Dextrometorfano Se han notifi cado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safi namida, no se recomienda la administración simultánea de Xadago con dextrometorfano. Si el tratamiento concomitante es necesario, se debe utilizar con precaución (ver Advertencias y precauciones de empleo). Antidepresivos Se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fl uoxetina o fl uvoxamina (ver Advertencias y precauciones de empleo). Esta precaución se basa en la aparición, aunque rara, de reacciones adversas graves (por ejemplo, síndrome serotonínico), que se han producido al utilizar ISRS y dextrometorfano con inhibidores de la MAO. Si el uso concomitante de estos medicamentos es necesario, se debe realizar con la dosis mínima efectiva. Antes de iniciar el tratamiento con Xadago, se debe considerar un periodo de reposo farmacológico correspondiente a 5 semividas del ISRS. Se han notifi cado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos e inhibidores de la MAO (ver Advertencias y precauciones de empleo). En vista de la actividad inhibidora reversible y selectiva de la MAO tipo B de safi namida, se pueden administrar antidepresivos, pero a las dosis mínimas necesarias. Interacciones entre safi namida y tiramina Los resultados de tres estudios que supusieron un reto, un estudio con tiramina intravenosa y dos estudios con tiramina oral a corto plazo, junto con los resultados del control de la tensión arterial posprandial en el domicilio de pacientes con EP, no detectaron ninguna elevación clínicamente importante de la tensión arterial. Tres estudios terapéuticos realizados en pacientes con EP sin restricción de tiramina tampoco detectaron ninguna evidencia de potenciación de tiramina. Por lo tanto, Xadago se puede utilizar con seguridad y sin ninguna restricción con respecto a la dieta con tiramina. Interacciones farmacocinéticas in vivo e in vitro No se produjeron efectos en el aclaramiento de safi namida en pacientes con EP que recibieron safi namida como complemento a la Levodopa crónica y/o los agonistas dopaminérgicos. El tratamiento de safi namida no modifi có el perfi l farmacocinético de la Levodopa en combinación con otros medicamentos. En un estudio de interacción farmacológica in vivo realizado con ketoconazol, no hubo ningún efecto clínicamente signifi cativo en los niveles de safi namida. Los estudios realizados en humanos de evaluación de interacción de safi namida con sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam), no demostraron ningún efecto clínicamente signifi cativo en el perfi l farmacocinético de safi namida. Esto concuerda con los resultados de las pruebas in vitro, en las que no se observó inhibición ni producción signifi cativa del CYP. Se demostró que las enzimas del CYP juegan un papel poco importante en la biotransformación de la safi namida. Safi namida puede inhibir transitoriamente la BCPR in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacciones medicamentosas con diclofenaco en humanos, no se observaron interacciones signifi cativas. Por lo tanto, no son necesarias precauciones cuando se administra safi namida con otros medicamentos sustratos de la BCPR (por ejemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofl oxacino, metotrexato, topotecán, diclofenaco o gliburida). Safi namida se elimina casi exclusivamente mediante el metabolismo, en su mayoría debido a amidasas de alta capacidad que aún no se han caracterizado. La safi namida se elimina sobre todo a través de la orina. En los microsomas hepáticos humanos (MHH), parece que el CYP3A4 cataliza el paso de N-desalquilación, ya que el ketoconazol inhibió el aclaramiento de safi namida en los MHH en un 90 %. En la actualidad no se conocen medicamentos comercializados que provoquen interacciones farmacológicas clínicamente signifi cativas a través de la inhibición o la producción de enzimas de las amidasas. Safi namida inhibe la OCT1 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes en vena porta. Así pues, se debe tener precaución cuando safi namida se administra de forma conjunta con medicamentos que son sustratos de la OCT1 y tienen una Tmáx similar a safi namida (2 horas) (p.e., metformina, aciclovir, ganciclovir) ya que, como consecuencia, la exposición a dichas sustancias puede verse incrementada. El metabolito NW-1153 es un sustrato de OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Los medicamentos inhibidores de OAT3 administrados de forma concomitante con safi namida pueden reducir la depuración de NW-1153 y, por tanto, aumentar la exposición sistémica. La exposición sistémica de NW 1153 es baja (1/10 de safi namida original). Es muy probable que este crecimiento no tenga relevancia clínica, dado que NW 1153, el primer producto de la vía metabólica, se transforma posteriormente en metabolitos secundarios y terciarios. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil No se debe administrar Xadago a mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos adecuados. Embarazo No se dispone de datos clínicos de exposición a safi namida en embarazadas. Estudios con animales han mostrado reacciones adversas de la exposición a safi namida durante el embarazo o la lactancia. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento con safi namida. No se debe administrar Xadago durante el embarazo. Lactancia Se prevé que safi namida se excrete en la leche, ya que se han detectado reacciones adversas en crías de rata expuestas al fármaco a través de la leche. No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Xadago no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia. Fertilidad Los estudios con animales indican que el tratamiento con safi namida está asociado a reacciones adversas en la función reproductora de ratas hembra y la calidad del esperma. La fertilidad de ratas macho no se ve afectada. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La infl uencia de Xadago sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignifi cante. Sin embargo, los pacientes deben tener precaución a la hora de utilizar máquinas peligrosas, incluidos vehículos con motor, hasta que estén seguros de que Xadago no les afecta negativamente. Reacciones adversas Resumen del perfi l de seguridad El perfi l global de seguridad de Xadago se basa en el programa de desarrollo clínico aplicado a más de 3000 sujetos, de los que 500 se trataron durante más de 2 años. Se sabe que con el uso concomitante de ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO se producen reacciones adversas graves, como crisis hipertensivas (hipertensión arterial, síncope), síndrome maligno por neurolépticos (confusión, sudoración, hipertonía, hipertermia y aumento del nivel de creatina-cinasa), síndrome serotonínico (confusión, hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones) e hipotensión. Con los inhibidores de la MAO, se han notifi cado interacciones farmacológicas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos. Trastornos del control de impulsos: la ludopatía, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras y los gastos compulsivos, la hiperfagia y comer compulsivamente se pueden manifestar en los pacientes a los que se les está administrando un tratamiento con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos. Tabla de reacciones adversas La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas que se notifi caron en estudios clínicos en los que se consideró que los efectos adversos estaban relacionados. Las reacciones adversas se clasifi can por frecuencia mediante las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

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Sistema de clasifi cación de órganos

Muy frecuentes

Frecuentes Poco frecuentes Raras

Infecciones e infestaciones Infección urinaria Bronconeumonía, forúnculo, nasofaringitis, piodermia, rinitis, infección dental,

infección víricaNeoplasias benignas, malignas y no especifi cadas (incl. quistes y pólipos)

Carcinoma basocelular Acrocordón, nevus melanocítico, queratosis seborreica, papiloma cutáneo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia, leucocitopenia, alteración de los glóbulos rojos Eosinofi lia, linfocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, hipercolesterolemia, hiperglucemia Caquexia, hiperpotasiemia

Trastornos psiquiátricos InsomnioAlucinaciones, depresión, sueños anormales, ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectiva, aumento de la libido, trastorno psicótico, agitación, trastornos del sueño

Compulsiones, delirio, desorientación, ilusiones, comportamiento impulsivo, pérdida de libido, pensamientos obsesivos, paranoia, eyaculación precoz, ataques de sueño, fobia social, ideas de suicidio

Trastornos del sistema nervioso

Discinesia somnolencia, mareos, cefaleas, Parkinson

Parestesia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, distonía, malestar cefálico, disartria, síncope, trastorno cognitivo

Coordinación anormal, trastornos de la atención, disgeusia, hiporrefl exia, radiculitis, síndrome de las piernas inquietas, sedación

Trastornos oculares Catarata Vista nublada, escotoma, diplopía, fotofobia, trastorno de la retina, conjuntivitis, glaucoma

Ambliopía, cromatopsia, retinopatía diabética, eritropsia, hemorragia ocular, dolor ocular, edema del párpado, hipermetropía, queratitis, aumento del lagrimeo, ceguera nocturna, edema de papila, presbicia, estrabismo

Trastornos del oído y del laberinto Vértigo

Trastornos cardíacos Palpitaciones, taquicardia, bradicardia sinusal, arritmia Infarto de miocardioTrastornos vasculares Hipotensión ortostática Hipertensión, hipotensión, varices Espasmo arterial, arterioesclerosis, crisis hipertensivaTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos, disnea, rinorrea Broncoespasmo, disfonía, dolor bucofaríngeo, espasmo bucofaríngeo

Trastornos gastrointestinales Náusea

Estreñimiento, dispepsia, vómitos, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, gastritis, fl atulencia, distensión abdominal, hipersecreción salival, refl ujo gastroesofágico, aftas

Úlcera gastroduodenal, peristaltismo, hemorragia digestiva alta

Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hiperhidrosis, prurito generalizado, reacción fotosensible, eritema

Alopecia, ampolla, dermatitis de contacto, dermatosis, equimosis, queratosis liquenoide, sudores nocturnos, dolor cutáneo, trastornos de pigmentación, psoriasis, dermatitis seborreica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Lumbago, artralgia, espasmos musculares, hipertonía, dolor en las extremidades, debilidad muscular, sensación de pesadez

Espondiloartritis anquilosante, dolor lumbar, infl amación articular, dolor osteomuscular, mialgia, dolor de cuello, osteoartritis, ganglión

Trastornos renales y urinarios Nicturia, disuria Urgencia miccional, poliuria, piuria, disuria inicial

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Disfunción eréctil Adenoma de próstata, trastorno mamario, dolor mamario

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Paresia, astenia, alteración de la marcha, edema periférico, dolor, sensación de calor

Disminución del efecto del fármaco, intolerancia al fármaco, sensación de frío, malestar general, fi ebre, xerosis

Exploraciones complementarias

Disminución de peso, aumento de peso, aumento del nivel de creatina cinasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, intervalo QT prolongado, prueba de función renal con resultado anormal, análisis de orina anormal, aumento de tensión arterial, disminución de tensión arterial, diagnóstico anormal de procedimiento oftálmico

Disminución del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de colesterol en sangre, aumento de la temperatura corporal, soplo cardiaco, resultado de ergometría anormal, disminución del nivel de hematocrito, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del ratio normalizado internacional, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento del nivel de lipoproteínas de muy baja densidad

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caída Fractura en el pie Contusión, embolia grasa, traumatismo craneal, lesiones bucales, lesiones esqueléticas

Circunstancias sociales Apuestas

Referencias: 1. Kulisevsky J. Emerging Role of Safinamide in Parkinson’s Disease Therapy. Eur Neurol Rev. 2014; 9(2):1-8. 2. Borgohain R, et al. Randomized trial of safinamide add-on to Levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014 Feb;29(2):229-37. 3. Borgohain R, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Study of Safinamide as Add-on to Levodopa in Mid to Late Parkinson’s Disease. Move Disord. 2014; 29(10):1273-80.

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Descripción de reacciones adversas seleccionadas al medicamento La discinesia fue la reacción adversa más frecuente notifi cada en los pacientes que recibieron tratamiento con safi namida junto con Levodopa sola o en combinación con otros tratamientos antiparkinsonianos. La discinesia se produjo en las fases tempranas del tratamiento. Se notifi có como “grave”, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en unos cuantos pacientes (1,5 % aproximadamente). No requirió la reducción de la dosis en ningún paciente. Notifi cación de sospechas de reacciones adversas Es importante notifi car sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación benefi cio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notifi car las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notifi cación incluido en el Apéndice V. Sobredosis En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/dia durante un mes, se notifi caron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas. El patrón previsto de eventos o síntomas tras una sobredosis intencionada o accidental de Xadago estaría relacionado con su perfi l farmacodinámico: Inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na+. Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia. No existe ningún antídoto contra safi namida ni ningún tratamiento específi co para la sobredosis de safi namida. Si se produce una sobredosis importante, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago. Se debe administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina; Crospovidona tipo A; Estearato de magnesio; Sílice coloidal anhidra Recubrimiento: Hipromelosa; Polietilenglicol 6000; Dióxido de titanio (E171); Óxido de hierro rojo (E172); Mica (E555) Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 36 meses Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase Blísteres de aluminio/PVC/PVDC de 14, 28, 30, 90 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases . Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Zambon S.p.A. Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italia Tel: +39 02 665241 Fax: +39 02 66501492 e-mail: [email protected] NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/14/984/001 - 008 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 24 de febrero de 2015. Fecha de la revisión del texto: Febrero 2017. Presentaciones y precios: XADAGO 50 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos: PVL: 84.-€; PVP: 126,09.-€; PVPiva 131,13.- € XADAGO 100 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos: PVL: 84.-€; PVP: 126,09.-€; PVPiva 131,13.- € Medicamento sujeto a prescripción médica. Para más información consulte la fi cha técnica completa en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu


“Este libro debería estar en la estantería de todos los profesionales de la salud que tratan a pacientes con enfermedad de Parkinson”. Dr. Matthew Stern, Ex-Presidente de la Sociedad Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del movimiento.

“El énfasis de este libro en la atención holística y en mejorar la calidad de vida de los pacientes que viven con esta enfermedad hace que sea una lectura obligatoria para el equipo multidisciplinar”. Asociación Europea de la Enfermedad de Parkinson.

“Un recurso inestimable tanto para el médico novel como para el clínico experimentado”. Asociación de Enfermeros Especialistas en Enfermedad de Parkinson.


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39 Diagnóstico


99 Neurocirugía




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Fast Facts:Enfermedad de Parkinson K Ray Chaudhuri y Victor SC FungCuarta edición

154 Desarrollos

*NUEVO* perspectiva del paciente

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