5. Analice la fisiopatología del Parkinson y las drogas utilizadas en su tratamiento.

FISIOPATOLOGÍA DEL PARKINSON

En la enfermedad de Parkinson se revela atrofia frontal leve con pérdida del pigmento de melanina oscuro normal del mesencéfalo. En el examen microscópico hay degeneración de las células dopaminérgicas y la presencia de cuerpos de Lewy (Lewy bodies, LB) en las neuronas y procesos remanentes de la parte compacta de la sustancia negra (SNpc), otros núcleos del tronco encefálico y regiones como las cortezas temporal, límbica y frontal mediales. Los cuerpos de Lewy tienen una alta concentración de sinucleína alfa y son el rasgo anatomopatológico distintivo del trastorno. Las mutaciones en el gen de la sinucleína alfa pueden causar enfermedad de Parkinson familiar al favorecer la formación de filamentos positivos respecto a sinucleína alfa que se agregan en los cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy. Estas alteraciones anatomopatológicas comienzan en los núcleos olfativos anteriores y en la parte baja del tronco encefálico (núcleos del glosofaríngeo y del vago), con afección del locus coeruleus de la porción ascendente del tronco encefálico, núcleo gigantocelular, y el rafe, antes de extenderse a los núcleos magnocelulares del prosencéfalo basal, el núcleo central de la amígdala y la SNpc. La afección de estos núcleos desempeña un papel en los aspectos no motores (p. ej., autonómicos, relacionados con el sueño, emocionales y cognitivos) y motores refractarios (p. ej., inestabilidad postural, alteraciones de la marcha y trastornos bulbares) de la enfermedad de Parkinson.

La consecuencia bioquímica de la pérdida de células dopaminérgicas en la SNpc es una desnervación gradual del cuerpo estriado, la principal proyección diana para las neuronas con SNpc. Otras regiones diana de estas neuronas incluyen los núcleos intralaminares y parafasciculares del tálamo, el globo pálido y el núcleo subtalámico (subthalamic nucleus, STN). La desnervación dopaminérgica del cuerpo estriado origina muchos de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. Los síntomas se desarrollan cuando la depleción de dopamina estriatal alcanza 50 a 70% de lo normal. El restablecimiento farmacológico de la transmisión de dopamina constituye la base para la farmacoterapia sintomática de la enfermedad de Parkinson.

Diagrama esquemático del circuito de ganglios basales–tálamo cortical en condiciones normales y en enfermedad de Parkinson (PD). Se muestran las conexiones inhibitorias con flechas negras y las conexiones excitatorias con flechas rojas. Adviértase que en la enfermedad de Parkinson, la desnervación estriatal de dopamina produce un mayor tránsito en la vía indirecta y menor tránsito en la vía directa. La consecuencia corriente debajo de esto es una mayor actividad en los estímulos eferentes estriatales que provienen de la mayor actividad de STN y al final de neuronas del GPi y la SNr. Debido a que las descargas estriatales son inhibitorias para el tálamo (principal neurotransmisor = ácido aminobutírico gamma), hay una menor capacidad del tálamo para activar la corteza frontal y esto lleva a signos de parkinsonismo. Según se describió, los cambios en el patrón de descarga también son un factor importante. D, vía directa; I, vía indirecta; GPe, segmento externo del globo pálido; GPi, segmento interno del globo pálido; SNr, parte reticulada de la sustancia negra; SNc, parte compacta de la sustancia negra; STN, núcleo subtalámico (subthalamic nucleus); VA/VL, tálamo ventral anterior y ventrolateral (ventral anterior and ventrolateral thalamus); CM, núcleo centromediano; PPN, núcleo pedunculopontino (pedunculopontine nucleus). (Cortesía de T Wichmann, MD, Emory University School of Medicine.)

Desde un punto de vista práctico, se iniciará el tratamiento dopaminomimético tan pronto como los síntomas del paciente comiencen a interferir en su calidad de vida. El agente ideal para el inicio del tratamiento sintomático depende de la edad y del estado cognitivo del enfermo y, en menor grado, de su tipo clínico y estado económico. Las opciones consisten en un preparado de levodopa o un agonista de dopamina. Estudios controlados apoyan el punto de vista de que, en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, la monoterapia con agonistas de la dopamina es bien tolerada y reduce en un grado importante el riesgo de las complicaciones ulteriores relacionadas con el tratamiento, como son fluctuaciones motoras y discinesias. Las fluctuaciones motoras son el ir y venir acentuados de los signos parkinsonianos que experimentan muchos pacientes entre las dosis de la medicación antiparkinsoniana. El término discinesias alude a los movimientos coreiformes y distónicos que pueden presentarse como un efecto de dosis máxima o al principio o al final de la dosis (discinesias difásicas). Más de 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados en un lapso de cinco años con levodopa desarrollarán estas complicaciones.

La monoterapia eficaz con agonistas de la dopamina requiere una dosis más alta del agonista de lo que típicamente se requiere cuando se utiliza el agonista para suplementar la levodopa. En ambos casos el ajuste tiene que ser lento y cauteloso para evitar efectos secundarios innecesarios. Los pacientes se benefician bastante de la educación y el apoyo durante este ajuste. La mayoría de los pacientes requerirá la adición de levodopa u otro agente en un lapso no mayor de uno a tres años después de iniciar la monoterapia con un agonista de la dopamina. Los estudios preclínicos sugieren que las ventajas de la monoterapia con agonista de la dopamina pueden mantenerse mediante el tratamiento dominante con agonista. En este caso, los agonistas de la dopamina siguen proporcionando la mayor parte del tratamiento dopaminérgico y la levodopa desempeña un papel suplementario.

Aunque la monoterapia con agonistas de la dopamina se considera el tratamiento inicial preferente en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson, los beneficios a largo plazo señalados deben ponderarse considerando la mayor frecuencia de efectos secundarios no motores y un nivel de discapacidad motora levemente mayor que con la levodopa. Estas recomendaciones pueden requerir modificación en pacientes con síntomas psicóticos o trastornos graves del sueño durante el día. Los enfermos de edad más avanzada, y aquéllos con fenotipos rígidos acinéticos de enfermedad de Parkinson, tienen menos riesgo de complicaciones motoras y discinesias en comparación con el paciente que tiene enfermedad de Parkinson promedio y que puede tratarse satisfactoriamente con levodopa.

Farmacoterapia de los síntomas motores

A pesar de los adelantos mencionados en el tratamiento inicial, la levodopa sigue siendo el agente terapéutico más eficaz en la enfermedad de Parkinson. Atenúa en grado importante los síntomas motores y aumenta la calidad de vida y la independencia. El objetivo de todas las estrategias dopaminomiméticas estriba en restaurar la transmisión de dopamina en el cuerpo estriado. Esto se logra estimulando los receptores postsinápticos (directamente con agonistas de la dopamina), aumentando la disponibilidad de precursores de la dopamina (levodopa), bloqueando el metabolismo de la levodopa en la periferia y en el cerebro, y bloqueando el catabolismo de la dopamina en la terminal presináptica.

AGONISTAS DE LA DOPAMINA

Los agonistas de la dopamina atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica y actúan directamente en los receptores postsinápticos de la dopamina (principalmente de tipo D2). En comparación con la levodopa, son de efecto más prolongado, de manera que proporcionan una estimulación más uniforme de los receptores de dopamina. Son eficaces como agentes

monoterapéuticos y como auxiliares del tratamiento con carbidopa/levodopa. También se utilizan en combinación con anticolinérgicos y amantadina.

Entre los agentes disponibles están dos alcaloides ergotamínicos, la pergolida y la bromocriptina, dos alcaloides no ergotamínicos, el pramipexol y el ropinirol. Actualmente se dispone de apomorfina en inyección subcutánea como tratamiento de rescate para ayudar a controlar las fluctuaciones motoras (off spells) en los pacientes con enfermedad moderada o avanzada. Éstos agentes son muy eficaces para tratar la bradicinesia y los trastornos de la marcha, pero son menos eficaces en el tratamiento del temblor. Los efectos secundarios incluyen náusea, hipotensión postural, síntomas psiquiátricos, sedación diurna y ataques de sueño ocasionales. Estos pueden tratarse utilizando las estrategias anteriores y, en casos graves, mediante la introducción de bloqueadores periféricos de la dopamina, como la domperidona (no disponible en Estados Unidos) o esquemas breves de trimetobenzamida o dronabinol hasta que cedan los síntomas. A los pacientes debe advertírseles sobre el potencial de los accesos de sueño, que pueden presentarse sin advertencia y dar por resultado accidentes de tránsito. Este fenómeno con gran frecuencia se ha relacionado con agonistas y con menos frecuencia con carbidopa/levodopa. Se ha demostrado recientemente que la pergolida se asocia con valvulopatía restrictiva en un porcentaje importante de pacientes, lo que representa probablemente un efecto de clase de los alcaloides ergotamínicos. A los pacientes que reciben agonistas de la dopamina derivados de la ergotamina se les debe cambiar el tratamiento a alcaloides no ergotamínicos o deben someterse a cribado y vigilancia ecocardiográfica.

AUMENTO DE LEVODOPA

La selegilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la monoaminooxidasa (MAO) B con un efecto sintomático débil cuando se utiliza como monoterapia o como un auxiliar de la carbidopa/ levodopa. Típicamente se utiliza la selegilina como agente de tratamiento inicial o se añade para aliviar el temblor o la fatiga relacionada con la levodopa. La dosis usual es de 5 mg con el desayuno y el almuerzo. A esta dosis no son necesarias las restricciones dietéticas, como sucede con los inhibidores no selectivos de la MAO-A. Un efecto secundario importante de la selegilina es el insomnio. Los individuos de edad avanzada, y los que presentan anormalidades cardíacas importantes, pueden beneficiarse con las dosis mínimas de 2.5 mg/día. Es controvertida la utilidad potencial de la selegilina (o desmetilselegilina) como tratamiento neuroprotector.

Los inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) entacapona y tolcapona ofrecen todavía otra estrategia para aumentar los efectos de la levodopa al bloquear la degradación enzimática de ésta y de la dopamina. Es preferible la entacapona a la tolcapona en virtud de la frecuencia baja pero potencialmente grave de los efectos secundarios hepáticos y hematológicos de

la última. Cuando se utiliza junto con carbidopa/levodopa, estos agentes aumentan el área bajo la curva de la levodopa plasmática en >30%. Alivian los síntomas de fatiga e incrementan en 1 a 2 h el tiempo que el paciente permanece "activado" (es decir, bien medicado) durante el día.

Los efectos secundarios más comunes son gastrointestinales e hiperdopaminérgicos, incluidas las discinesias acentuadas que requieren reducciones en la dosis de carbidopa/levodopa. La dosis de entacapona es de 200 mg y se administra al mismo tiempo con cada dosis de carbidopa/levodopa. La dosis de tolcapona es de 50 a 200 mg cada 8 horas.

Los anticolinérgicos y la amantadina son auxiliares apropiados en el tratamiento dopaminomimético. Los anticolinérgicos son de especial utilidad para controlar el temblor en reposo y la distonía, y la amantadina puede reducir las discinesias inducidas por fármacos hasta en 70%. Los mecanismos de acción de la amantadina se desconocen, aunque hay pruebas de que tiene propiedades anticolinérgicas y dopaminomiméticas. Recientemente se ha demostrado que la amantadina tiene propiedades antagonistas del glutamato débiles, un mecanismo que se considera responsable de reducir las discinesias inducidas por el fármaco. Los efectos secundarios de la amantadina son náusea, cefalalgia, edema, eritema y livedo reticularis. En los pacientes de edad avanzada, pueden agravar la confusión y la psicosis. Es necesario ajustar las dosis en caso de insuficiencia renal.