4. CMH - procesam antig. ppt (2)
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Procesamiento antigénico
Antígenos proteicos son:
Captados por CPA,
Luego fraccionados en péptidos.
Algunos de ellos captados por las MCH.
Llevados a la superficie celular.
Presentados a los LT
Procesamiento antigénico, por las CPA profesionales CMH-II)
Procesan antígenos proteicos extracelulares.
Endosoma-lisosoma: Fraccionamiento por proteasas en péptidos de
10-30aa.Unen al CMH-II.
Llevados al superficie y presentados al TCR del LTh
Procesamiento antigénico por CPA-P (CMH-II)
peptidos de bajaestabilidad
peptidos de altaestabilidad
proteasas
LiLi
+ +
HLA - DM
complejos debaja estabilidad
complejos dealta estabilidad
Endosomalisosoma
Li
CMH
Aparato de Golgi
Retículo endoplásmico
CÉLULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS: MACROFAGO
Procesamiento del Antígeno y su Unión a la Molécula del CMH-II
Antígenoproteico
Procesamiento antigénico, por las CPA no profesionales (CMH-1)
Procesan antígenos proteicos intracelulares.
Citosol: fraccionanamiento por proteasomas, en péptidos
de 9 a 15 aa.
Retículo endoplásmico: unen al CMH-1.
Llevados a la superficie y presentados al TCR del LTc
Procesamiento antigénico por CPA-no P (CMH-I)PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO Y SU UNION A LAS MOLECULAS DEL CMH-I
Ubicuinización
ATPub ub ub ub
20s
ATP
19s regulador
PA28
PéptidosprocesadosTAP
hsp70
Tapasin
péptido antigénico
2 -microglobulina
calreticulin
CMH-I
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO (CEL. BLANCO)
ub ubub ub
Ag proteico
Procesamiento de ICs por CPA-P (CMH-II)
peptidos de bajaestabilidad
peptidos de altaestabilidad
proteasas
LiLi
+ +
HLA - DM
complejos debaja estabilidad
complejos dealta estabilidad
Endosomalisosoma
Li
CMH
Aparato de Golgi
Retículo endoplásmico
CÉLULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS: MACROFAGO
Procesamiento del Antígeno y su Unión a la Molécula del CMH-II
Antígenoproteico
FCγRI
CDi
CPAp
LTh
CMH-I1 CMH-I1
CMH-I1
CMH-I1
peptidos de bajaestabilidad
peptidos de altaestabilidad
proteasas
LiLi
+ +
HLA - DM
complejos debaja estabilidad
complejos dealta estabilidad
Endosomalisosoma
Li
CMH
Aparato de Golgi
Retículo endoplásmico
CÉLULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS: MACROFAGO
Procesamiento del Antígeno y su Unión a la Molécula del CMH-II
Antígenoproteico
FCγRICDi
Procesamiento de ICs por CDi (CMH-I)
citosol
RE
LTc
CMH-1
CMH-1
CMH-1CMH-1
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH)
Grupo complejo de genes, ubicados en brazo corto de cromosoma 6.
Genes codifican para síntesis de proteinas del CMH, ubicadas en las menbranas.
Proteinas del CMH: son rechazadas por el SI del aceptor en trasplante de òrganos.
Existen proteinas del complejo menor de histocompatibilidad (cmh), que también son rechazadas pero en menor cuantía.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH)
Trasplante de òrganos entre gemelos: no hay rechazo. Tienen los mismos CMH, cmh.
Trasplante entre hermanos: Existe rechazo leve dado por cmh que son distintos (CMH: son iguales)
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH)
1940: En estudios se observó que los rechazos a piel en ratones, eran provocados por las moléculas del CMH.
Década 1960: moléculas del CMH eran responsables de la presentación antigénica (genes de respuesta inmunitaria)
CMH: Organización genéticaGenes del CMH: representan milésima parte del genoma (30,000 genes): 30 genes en brazo corto cromosoma 6.
Se ubican en 6 locus genéticos denominados (HLA: antígeno leucocitario humano):
HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR Clase II
HLA-C, HLA-B, HLA-A Clase I
CMH: Organización genética
Cada locus hay 5 genes promedio.
Cada gen en muy polimórfico: existen formas alternativas o variantes:Se han identificado mas de 150 variantes (alelos) para algunos genes
HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DRHLA-C, HLA-B, HLA-A
..... ..... ..... ..... ..... .....
CMH: organización genética.....................................................................................................150
genes(alelos)/locus
Haplotipo:Grupo total de alelos del CMH presentes en cada cromosoma : 150 x 6 : 900 alelos teoricamnte posibles
En humanos: cada alelo recibe una designación numérica ej el haplotipo de una persona puede ser: HLA A2, B5, DR3
CMH: HAPLOTIPOS(Polimorfismo genético)
HLA-A HLA-B HLA-C HLA_DR HLA-DQ
A1 B5 Cw1 DR1 DQ1A2 B7 Cw2 DR2 DQ2A203 B703 Cw3 DR3 DQ3A210 B8 Cw4 DR4 DQ4A3 B12 Cw5 DR5 DQ5A9 B13 Cw6 DR6 DQ6A10 B14 Cw7 DR7 DQ7A11 B15 Cw8 DR8 DQ8A19 B16 Cw9 DR9 DQ9A23 B17 Cw10 DR10A24 B18 Cw12 DR11A25 B22 Cw14 DR13Etc.
Brazo Corto del cromosoma 6 humano
HLA HLA HLA HLA HLA HLA
CPA profesional
CMH-II CPA no profesional
CMH-I
nucleo
8 – 10
10 – 20
CMH: EXPRESIÓN
Forma Inducible:CMH-I: por los 3 IFNs, FNT.CMH-II: por el -IFN.
Forma constitutiva:CMH-II: CD, LB, C epìteliales tímicas
CMH: déficit en su expresión
Linfocitos Desnudos :
Deficiencia en la expresión del CMH-II en CPAp.Severa inmunodeficiencia, infecciones múltiples.Re6tardo en el crecimientoMuerte es frecuente
CMH: enfermedad autoinmunitaria
Falla en selección negativa de LT autorreactivos en Timo.
Mimetismo molecular, entre bacterias y moléculas del CMH.
Péptidos propios presentados por CMH propios, presentados como extraños
CMH: Drogas
Fenotiazidas: > expresión del CMH-II (E. Tiroidea autoinmune)
Corticoides: < expresión del CMH-II
Pentoxifilina:
Antimaláricos: > PH endosomas, impiden liberacion de Li, mal emsamblaje del péptido al CMH-II
< expresión del CMH-II
CMH: Tolerancia materno fetal
Otras moléculas de la clase I: HLA-H, HLA-E, HLA-G.
Todos estos locus son menos polimórficos: poca expresión.
Implicados en tolerancia materno fetal: HLA-G se expresan en trofoblastos que inhiben a los KIR de cNK
CMH: Determinación de la paternidad
Se realiza mediante el análisis de la amplificación del DNA para determinación del sistema HLA en padre e hijo.
Junto con determinación de grupo y subgrupo sanguíneo: confiabilidad del 98%