4. Alteraciones cromosómicas en el humano:

4.1 Anomalías Cromosómicas Numéricas:

Trisomías:

La presencia de tres copias de un cromosoma en un par de cromosomas determinado se denomina trisomía.

Las trisomías son las anomalías más frecuentes del número de cromosomas.

La causa habitual de este error numérico es la ausencia de disyunción de cromosomas durante la meiosis,

que origina un gameto con 24 cromosomas en lugar de 23 y por consiguiente un cigoto con 47 cromosomas.

La trisomía de los autosomas se asocia a tres síndromes principales:

Síndrome de Down

CONCEPTO:

El Síndrome de Down (SD), también llamado trisomía 21, es la causa más frecuente de

retraso mental identificable de origen genético. Se trata de una anomalía cromosómica

que tiene una incidencia de 1 de cada 800 nacidos, y que aumenta con la edad materna. Es

la cromosomopatía mas frecuente y mejor conocida.

ETIOLOGÍA:

En el 95% de casos, el SD se produce por una trisomía del cromosoma 21 debido

generalmente a la no disyunción meiótica en el óvulo. Aproximadamente un 4% se debe a

una traslocación robertsoniana entre el cromosoma 21 y otro cromosoma acrocéntrico

que normalmente es el 14 o el 22. Ocasionalmente puede encontrarse una traslocación

entre dos cromosomas 21. Por último un 1% de los pacientes presentan un mosaico, con

cariotipo normal y trisomía 21. No existen diferencias fenotípicas entre los diferentes tipos

de SD. La realización del cariotipo es obligada para realizar un adecuado asesoramiento

genético dado que el riesgo de recurrencia depende del cariotipo del paciente.

CLÍNICA

Los niños con SD se caracterizan por presentar una gran hipotonía e hiperlaxitud

ligamentosa. Fenotípicamente presentan unos rasgos muy característicos.

CABEZA y CUELLO: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es

corto.

CARA: los ojos son “almendrados”, y si el iris es azul suele observarse una pigmentación

moteada, son las manchas de Brushfield. Las hendiduras palpebrales siguen una dirección

oblicua hacia arriba y afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ángulo interno y

la carúncula del ojo (epicanto). La nariz es pequeña con la raíz nasal aplanada. La boca

también es pequeña y la protusión lingual característica. Las orejas son pequeñas con un

helix muy plegado y habitualmente con ausencia del lóbulo. El conducto auditivo puede

ser muy estrecho.

MANOS Y PIES: manos pequeñas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas

(braquidactilia) y clinodactilia por hipoplasia de la falange media del 5º dedo.

Puede observarse un surco palmar único. En el pie existe una hendidura entre el primer y

segundo dedo con un aumento de la distancia entre los mismos (signo de la sandalia).

GENITALES: el tamaño del pene es algo pequeño y el volumen testicular es menor que el

de los niños de su edad, una criptorquídia es relativamente frecuente en estos individuos.

PIEL y FANERAS: la piel es redundante en la región cervical sobretodo en el período fetál y

neonatal. Con el tiempo la piel se vuelve seca e hiperqueratósica. El retraso mental es

constante en mayor o menor grado.

Síndrome de Edwards

CONCEPTO

Síndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance cromosómico debido a la

existencia de tres cromosomas 18. Su frecuencia se calcula entre 1/6000-1/13000 nacidos

vivos. Se da en todas las razas y zonas geográficas.

ETIOLOGÍA

Trisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos corresponden a

trisomía completa producto de no-disyunción, siendo el resto trisomía por traslocación. La

trisomía parcial y el mosaicismo para trisomía 18 suelen presentar un fenotipo incompleto,

con ausencia de algunas de las anomalías típicas del S. de Edwards. No se ha identificado

una región cromosómica única, crítica, responsable del síndrome. Parece que es necesaria

la duplicación de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el fenotipo típico de

S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte influencia en el retraso mental.

CLÍNICA

– Retraso de crecimiento pre y postnatal (Peso medio al nacer: 2340 g)

– Nacimiento postérmino

– Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer

– Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía

– Craneofacial: microcefalia, fontanelas amplias, occipucio prominente con diámetro

bifrontal estrecho, defectos oculares (opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma

de iris), fisuras palpebrales cortas, orejas displásicas de implantación baja, micrognatia,

boca pequeña, paladar ojival, labio/paladar hendido

– Extremidades: mano trisómica (posición de las manos característica con tendencia a

puños cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el

tercero y el quinto sobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas, limitación a la

extensión (>45º) de las caderas, talón prominente con primer dedo del pie corto y en

dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie, pies zambos

– Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó inguinal, espacio

intermamilar aumentado, onfalocele

– Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con clítoris prominente,

malformaciones uterinas, hipospadias, escroto bífido

– Malformaciones renourológicas: riñón en herradura, ectopia renal, hidronefrosis,

duplicidad ureteral, riñón poliquístico.

– Cardiovascular: cardiopatía congénita presente en 90% de casos (comunicación

interventricular con afectación valvular múltiple, conducto arterioso persistente, estenosis

pulmonar, coartación de aorta, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot,

arteria coronaria anómala)

– Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel, páncreas ectópico, fijación incompleta del

colon, ano anterior, atresia anal

– Sistema Nervioso Central: hipoplasia/Aplasia de cuerpo calloso, agenesia de septum

pellucidum, circunvoluciones cerebrales anómalas, hidrocefalia, espina bífida

– Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente

– Signos radiológicos: esternón cortó con núcleos de osificación reducidos, pelvis

pequeñas, caderas luxadas

Anomalías más frecuentes, que han demostrado su utilidad en el diagnóstico clínico y que

se considera que están presentes en >50% de casos.

Síndrome de Patau

CONCEPTO

Síndrome congénito polimalformativo grave, con una supervivencia que raramente supera

el año de vida, causado por la existencia de tres copias del cromosoma 13 en el cariotipo.

ETIOLOGÍA

Al igual que otras trisomías humanas, la mayoría de los casos de trisomía 13 se deben a

una no-disyunción cromosómica durante la meiosis, principalmente en el gameto

materno. En estos embarazos la edad materna y paterna media están algo incrementadas

(31.3 y 33.7 años respectivamente). Aproximadamente un 20% de casos se deben a

traslocaciones, siendo la t(13q14) la más frecuente. Sólo un 5% de dichas traslocaciones es

heredada de uno de los progenitores. Los mosaicos representan otro 5% de los casos de

trisomía 13, en los que el cuadro malformativo suele ser menos grave.

HISTORIA PRENATAL

Los fetos afectados de trisomía 13 presentan anomalías múltiples que pueden ser

detectadas antenatalmente por medio de la ecografía. Entre ellas destacan las anomalías

del SNC, especialmente la holoprosencefalia, malformaciones faciales, cardiacas y renales.

Es frecuente el retraso de crecimiento intrauterino. La asociación de dichas anomalías es

indicación obligada de cariotipo fetal a través de amniocentesis o vellosidades coriales.

Aproximadamente un 30% de embarazos de trisomía 13 presentan polihidramnios u

oligoamnios.

PREVALENCIA

La prevalencia de la trisomía 13 es de aproximadamente 1:12.000 nacidos vivos. La tasa de

abortos espontáneos es elevada y representa alrededor del 1% del total de abortos

espontáneos reconocidos. Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto al

masculino.

CLINICA Los recién nacidos con síndrome de Patau muestran un conjunto de

malformaciones características que permiten la sospecha clínica en el momento del

nacimiento. Los hallazgos clínicos más frecuentes son las anomalías de las estructuras de la

línea media, incluyendo holoprosencefalia, labio leporino con o sin fisura palatina y

onfalocele. También son frecuentes las malformaciones cardiacas, especialmente

comunicación interventricular, anomalías de extremidades (polidactilia, pies zambos),

malformaciones renales, criptorquidia en varones o la presencia de arteria umbilical única.

La mayoría de pacientes con trisomía 13 presentan un retraso de crecimiento postnatal. El

retraso psicomotor grave es prácticamente constante y es evidente desde los primeros

meses de vida. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son los defectos del cuero

cabelludo, microcefalia, anomalía de Dandy Walker, aumento de tamaño de la cisterna

magna, ciclopia, microftalmia con hipotelorismo ocular y exceso de piel en zona posterior

del cuello debido a edema o higroma quístico antenatal.

Poliploidías:

Triploidías

El tipo de poliploidía más frecuente es la triploidfa (69cromosomas). Los fetos triploides

tienen un retraso del crecimiento intrauterino pronunciado con un tronco

desproporcionadamente pequeño. Hay algunas otras anomalías frecuentes. La triploidía

puede estar provocada por un fallo de separación del segundo cuerpo polar del ovocito

durante la segunda división meiótica. Pero lo más probable es que la triploidía aparezca

cuando un ovocito es fecundado por dos espermatozoides (dispermia) casi

simultáneamente. La triploidía afecta al 2% de los embriones aproximadamente, pero la

mayoría sufren un aborto espontáneo. Los fetos triploides representan el 20% de los

abortos con anomalías cromosómicas

Tetraploidías

La duplicación del número diploide de cromosomas a 92 (tetraploidía) tiene lugar

probablemente durante la primera división. La división de este cigoto anormal da lugar a

un embrión con células que contienen 92 cromosomas. Los embriones tetraploides

abortan muy pronto y a menudo todo lo que se recupera es un saco coriónico vacío, que

suele denominarse «embrión malogrado».