Facultad de Medicina UAS

Inmunología

Lupus eritematoso sistémico

Dr. Jorge Velázquez Gálvez

Bravo Alcalá José Francisco Machado Fuentes Raúl

AlbertoOctubre 2013

LES

El lupus eritematoso sistémico es el prototipo de las EAI sistémicas. Se caracteriza por un proceso inflamatorio crónico y por el daño en diferentes órganos y sistemas debido a la producción de auto-Ac , depósitos de complejos inmunes y a la activación de sistema de complemento.

El curso clínico….

La inmunopatología de la enfermedad….

Epidemiología Entre 14 y 50 por cada 100 mil caucásicos y hasta 200 por cada 100 mil africanos

Afecta sobre todo al sexo femenino

Entre la 2 y 5 ta década de vida

Mestizos y afroamericanos

De tipo renal y pericarditisComplicació

n

Etiología

ᴥ Factores genéticos

ᴥ Factores ambientales

ᴥ Factores hormonales

Factores genéticos 1er grado de consanguinidad

Familiares de un paciente pueden sufrir otras EAI

la concordancia en gemelos monocigotos es mayor que en gemelos dicigotos.

En la mayoría de los casos es esporádico

El GWA Y LESLos estudios del genoma , ha detectado nuevos factores fuera del MHC relacionados con una mayor susceptibilidad a desarrollar LES

IRF5 Controla la producción de IFN TIPO 1

ITGAM Regula la adherencia de leucocitos al EV, codifica la integrina mac-1 y es el de mayor susceptibilidad

STAT5 Modula la producción de citoquinas por parte de MO Y NK, participa en procesos infla.

STAT4 Y PTPN22 Controlan la activación de LTBANK1 En señalización a partir de los BCRTNFS4 Activa LCD4DEL COMPLEMENTO

Carencias de C1q, C2, o C4 (cromos 6)

Genes HLA Asociación conDRB1*15, *16 SusceptibilidadDR2,3,7, DQBI, B8

AC anti-RO

DR3, 8 Y 12 AC anti-LaDR2, 3,7 Y DQB1 AC anti-DNADR2,4 , DQ5,8,A1,B1

AC anti-U1

DR2,4 Y7 , DQ6 AC anti-Sm (Smith)DR4, 7, DQ6, 7, 8 AC anticardiolipina, anticoagulante

lupico

Principales asociaciones entre genes HLA y susceptibilidad al LES

Factores ambientalesFísico-químicos: luz

Agentes infecciosos: -Capacidad de activar LB-- liberación de auto- Ag.

Estrógenos

Medicamentos:

Ambientales:-Tabaquismo-- luz ultravioleta

Fármacos:-Procainamida-Hidralazina-Cl promazina- isoniazida-Fenitoina y penicilaminaAgentes infecciosos-Virus- DNA bacteriano

Hormonas-Estrógenos- anticonceptivos

37-lll INMUNOPATOLOGÍA• El LES afecta los mecanismos claves del sistema inmune.

Las alteraciones de los genes IRF5 e ITGAM provoca una

producción anormal de IFN-α y el desarrollo de vasculitis

INMUNIDAD INNATA

- Trastornos de linfocitos.- Disminución de LT en sangre

periférica por Ac antilinfocíticos.

INMUNIDAD ADQUIRIDA

Presentación del Auto-Ag por DC y LB

LT(IL2, IL6,

IL10, IL12, TNF-α)

LB produce Auto-Ac

Auto-Ag + Auto-Ac = Complejo Inmune (CI)

(+) (+)(+)

• Los CI se precipitan en piel, riñones y otros órganos activando el complemento y produce daño tisular.

• Los LTreg alterados, prolongan la vida de los LB evitando su apoptosis.

NOTA

37-lll INMUNOPATOLOGÍA

El CI no puede ser fagocitado debido a una alteración de las células fagocíticas en los receptores para la inmunoglobulina (FcγR)

TRASTORNOS EN LA REGULACIÓN INMUNE

Disminuya la fagocitosis de

cuerpos apoptóticos

Los cuerpos apoptóticos

actúan como inmunógenos

Los cuerpos apoptóticos inducen el

desarrollo de linfocitos

autorreactivos

Auto-Ac y por ende CI

(+) (producen)

(+)

37-lll INMUNOPATOLOGÍACITO QUINAS

Aumenta IFN-α debido a los ac.nucleicos

modificados y por los CI

captados por DC

TLR-7 &

TLR-9

Conversión de LT CD4 y LT CD8

a células autorreactivas

(Activa) (+)

DC activadas IL-6LB produciendo

Auto-Ac(+)(producen)

Los rayos UV alteran y destruyen queratinocitos, que liberan fragmentos de DNA y RNA que forman CI el cual se une al péptido antimicrobiano LL37 Y produce daño celular. Esta CI reconocido por los TLR-9 estimula la producción de IFN-α

37-lll INMUNOPATOLOGÍA

Personas con deficiencia homocigóticas de C2, C4 o C1q padecen de un lupus grave, que generalmente se manifiesta a temprana edad.

DEFECTOS CUALITATIVOS Y CUANTITATIVOS DE PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO

37-lll INMUNOPATOLOGÍA

Los Ac antinucleares, ANA, son los mas característicos, presentes en el 95% de los pacientes con LES.

Los más importantes son:• Ac Anti- DNA de doble cadena. (70-80%) Son los más

específicos y los más patógenos en la piel y el riñón.• Ac Antinucleosoma. (60-90%, 100% en LES inducido por

medicamento) Los nucleosomas son conjuntos de residuos nucleares ricos en histonas.

• Ac Anti-Ro. (40%) “Ro” Son complejos ribonucleoproteicos. Estos Ac logran pasar la placenta y son responsable de trastornos de conducción cardiaca en el feto.

• Ac Anti-Sm. Sm (Smith) Grupo de moléculas de RNA rica en uridina. Participa en la patología renal.

PRODUCCIÓN DE AUTO-AC

37-lll INMUNOPATOLOGÍA

• Ac Anti-C1q. Activa el complemento de los CI que se precipitan en el riñón.

• Ac Anti α-Actina. α Actina es una proteína necesaria para el adecuado funcionamiento de los podocitos de los glomérulos renales.

• Ac Anti-Fosfolipídico. Responsables de alteraciones en endotelio vascular generadoras de trombosis. En el embarazo producen abortos y trastornos placentarios. Son frecuentes mas no exclusivos de LES.

• Ac contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA). (16%) Asociado con algunas manifestaciones clínicas (serositis, trombosis venosa y artritis)

PRODUCCIÓN DE AUTO-AC

37-lll INMUNOPATOLOGÍA

Los niveles bajos del complemento indican actividad de la enfermedad particularmente en el riñón.

ALTERACIONES EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO

37-lll INMUNOPATOLOGÍA

• LES preferentemente afecta a las mujeres (mujeres: hombre 2:1)

• Su comienzo antes de la pubertad y después de la menopausia es infrecuente.

• Sx Klinefelter > riesgo de LES.• Altas concentraciones de estrógenos • Periodos de rápidos cambios

hormonales.• Disminución del LES en menopausia.• Testosterona reduce Ig en LES.• Dehidropiandrosterona.

ALTERACIONES INMUNO-ENDOCRINOLOGICAS

PatologíaCon inflamación y anormalidades de los vasos por vasculitis oclusiva y depósitos de complejos inmunes.

Los órganos mas dañados son los riñones

Donde se observa inflamación, proliferación celular y anormalidades en la Mb Basal y……..

La vasculopatía oclusiva es un hallazgo histológico común cuando esta presente el AC antifosfolipidico

Manifestaciones clínicas

Varían en orden de aparición y gravedad

Puede iniciarse con….trastornos leves para luego segur con las graves.

Afecciones: - articular (83%) - hematológica (75%) - síntomas constitucionales (42%) - compromiso renal ( entre 35% y 60%)

Compromiso cutáneo: - especificas: eritema malar y lupus discoide- No especificas: vasculitis y alopecia

Compromiso musculo esquelético: -Fibromialgia (20%)-Necrosis avascular de las cabezas femoral y humeral- artritis deformante no erosiva ( ARTROPIA DE JACCOUD)

Compromiso pulmonares

1/3 de los pacientes puede presentar:-Pericarditis-Endocarditis-miocarditis- enfermedad valvular- arritmias-Lesiones ateromatosas

La manifestación pulmonar mas frecuente es la PLEURITIS..

La mas frecuente es la ENDOCARDITIS VERRUGOSA ATIPICA o de LIBMAN- SACKS

Compromiso renal: Nefritis lúpica

Compromiso neuropsiquiátrico

desde una leve alteración cognitiva o del estado de animo hasta cuadros graves……… psicosis, convulsiones, encefalopatías y meningitis aséptica, corea, cefalea, etc.

Compromiso gastrointestinal: -ulceras orales-Vómitos -- náuseas-Dolor abdominal

Alteraciones hematológicas:

Más 50% tiene anemia de la cual 5% es tipo hemolítica y puede asociarse a trombocitopenia autoinmune (sx de Evans) Es frecuente linfopenia y neutropenia

Entre el 25% y 50% presentan trombocitopenia, - 10% es grave

Hay AC contra componentes del sistema de la coagulación.El anticoagulante lupico en 30%El Ac anticardiolipina entre el 30 y 40%

37-VI LUPUS NEONATAL

• EAI desencadenada por el pasa placentario de Ac a la circulación fetal entre la semana 18 y 24 de gestación.

• Ac Anti-Ro y Anti-La responsables del bloqueo cardiaco congénito.

• 60% de los niños requieren marcapasos y muere.

37-VI LUPUS NEONATAL

Manifestaciones asociadas con lupus neonatal:

• Cutáneas• Colestásis• Citopenia

Son manifestaciones cardiacas no transitorias que se resuelven a los 6

meses de vida, coincide con el tiempo de desaparición

de los Auto-Ac maternos de la circulación del neonato

37-VI LUPUS INDUCIDO POR MEDICAMENTOS

• Aproximadamente 100 fármacos diferentes se asocian con la enfermedad.

• Bloqueadores TNF-α.

37-VII EMBARAZO Y LES• El aumento de estrógenos y prolactina ocasiona

exacerbación en los síntomas de la EAI.• Aumento de la morbilidad fetal.• Se necesita determinar la presencia de Ac Anti-Ro y Ac

Anti-La.• Ac Antifosfolipídicos.

37-VIII Dx

• Evaluación Auto-Ac contra diversos componentes nucleares.• Las ANA tienen una alta sensibilidad pero aja especifidad.

- Ac Anti-DNA de doble cadena.- Ac Anti-DNA nativo- Ac Anti-Sm (Antígeno Smith)

Ac’s específicos de la LES

37-IX TRATAMIENTOTratamiento

NO farmacológico Farmacológico- Evitar exposición a la luz

solar.- Uso de protector solar.

- Antinflamatorio no esteroideo.

- Esteroides.- Antimaláricos.- Agentes citotóxicos.

Se emplean4 grupos de

medicamentos

Otras terapias:• Plasmaféresis.• Gammaglobulinas IV.• Ciclosporina.• Micofenolato mofetil.• Depleción linfocitaria B con Ac monoclonales (ej. Rituximab)• Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tratamiento de nefritis lupídica mediante diferentes protocolos a base de:• Ciclofosfamida.• Micofenolato mofetil.• Azatioprina.