15- Ciclo Celular

7/30/2019 15- Ciclo Celular

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Qu es lo que al dividirse se multiplica?


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Una clula parental da lugar a dos clulas hijas al final de cadaciclo celular

Ciclo celular:serie ordenada de acontecimientosmoleculares que conduce a la divisin de la clula.


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G1 (9 h)Interfase S (10 h)

G2 (4,5 h)

Ciclo celulareucarionte Profase24 h Mitosis Metafase

Divisin 30 min-1 h Anafasecelular Telofase

Citocinesis

Muchas clulas salen del ciclo celular temporalmente y entran en una

estado de latencia o reposo (G0 )

En levaduras de crecimiento rpido el ciclo completo dura 90 minutos.

G0


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CICLO CELULAR EUCARIOTA

INTERFASE: cromosomasdescondensados se distribuyen

por todo el ncleo

G1:crecimiento ysntesis deRNA y protenas. Se prepara

para S. Duplicacin centrolos.

S (sntesis): el DNA se duplicaformando dos cromtidas unidas

por los centrmeros y otros

puntos en toda su longitud

G2:se completa duplicacin decentrosoma, crecimiento celular y

sntesis de protenas.

Todos los componentescelulares se duplican antesque la clula se divida.

MITOSIS (M): divisin nuclear y

citocinesis.


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Ciclo de las clulasembrionarias tempranas (30 min)

Rpidas divisiones mitticas sucesivasClulas no crecen, carecen de G1 y G2Alternancia de cortas fases S con fases M


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Todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos.

MITOSIS

MEIOSIS


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MITOSISMITOSIS

La duplicacin de los cromosomas progenitores tiene lugar durante lafase S (un ciclo de replicacin) y durante la mitosis se segregan en dos clulas hijas con

cromosomas idnticos a los del progenitor.

Los errores de la mitosis pueden producir aumento o disminucin de cromosomascausantes de patrones anormales de desarrollo embrionario patologas despus del

nacimiento

En levaduras y otros hongos el huso mittico se forma dentro de la envoltura nuclear


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MEIOSIS

A un solo ciclo de replicacin

le suceden dos ciclos de

divisin celular: meiosis I y II.Las clulas premeiticas

diploides por meiosis generan

clulas germinales haploides(vulos y espermatozoides)

que luego pueden fusionarse

y generar un cigoto diploide


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Todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos.

MITOSIS

MEIOSIS


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MITOSISMITOSIS

La duplicacin de los cromosomas progenitores tiene lugar durante lafase S (un ciclo de replicacin) y durante la mitosis se segregan en dos clulas hijas con

cromosomas idnticos a los del progenitor.

Los errores de la mitosis pueden producir aumento o disminucin de cromosomascausantes de patrones anormales de desarrollo embrionario patologas despus del

nacimiento

En levaduras y otros hongos el huso mittico se forma dentro de la envoltura nuclear


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MEIOSIS

A un solo ciclo de replicacin

le suceden dos ciclos de

divisin celular: meiosis I y II.Las clulas premeiticas

diploides por meiosis generan

clulas germinales haploides(vulos y espermatozoides)

que luego pueden fusionarse

y generar un cigoto diploide


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PUNTO DE RESTRICCIN = INICIO (START)(mamferos) (levaduras)

FACTORES DE CRECIMIENTO, molculas extracelulares, llamadosMITGENOS, inducen sntesisde CdkC de G1. Si son eliminados despus de actuar un tiempo el ciclo celular contina.

El ciclo celular se torna independiente de los mitgenos al final de G1.

Este punto se conoce como PUNTO DE RESTRICCIN

Apoptosis ausencia factores crecimiento(mitgenos)

posmitticas G1 G0 diferenciacin

Ciclo celular14-16 hs presencia factores crecimiento

Final G1

Punto de restriccin (independenciafactores de crecimiento)

6-8 hs

S


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FOSFORILACIN

subunidad reguladora:ciclinaproteincinasasheterodimricas subunidad cataltica: cinasa dependiente de ciclina, Cdk,

solo poseen actividad asociadas a ciclinas

complejo Cdk-ciclina: cada cdk puede asociarse a varias ciclinas, las que determinanque protena se fosforilar

Cinasas: fosforilanCiclinas: protenas reguladoras del ciclo celular

PROTELISISreguladaProtena marcadaAgregado covalente de molculas deubiquitinaDegradacin enproteasomas(cilindro multiproteico que contiene proteasas)

La ligasa de ubicuitina que reconoce caja de destruccin de ciclinas se denomina APC SCF

REGULACIN DEL CICLO CELULAR EUCARIONTE:La prdida del control del c.c. produce cncer.

La fosforilaciny ladegradacin reguladade las protenascontrola el pasaje a travs del ciclo celular


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REGULACIN DEL PASAJE A TRAVS DEL CICLO CELULAR

CdkC de G1control del ciclo celular CdkC de fase S FOSFORILACIN(complejos) CdkC mittico

SCF ubicuitinizacin deComplejos de inhibidor de fase S PROTELISISligasa de ubicuitina de securina regulada

APC de ciclina mitticaComplejo de Fase S, Complejo Promotor de Anafase


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REINGRESO DE G0 AL CICLO CELULAR


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REINGRESO AL CICLO CELULAR DE CELULAS DE MAMFEROS EN G0

POR LA EXPRESIN REGULADA DE DOS CLASES DE GENES

Factores de crecimiento (en suero)

Clulas en G0Activan factores de transcripcin preexistentes

Transcripcin de genes

de respuesta temprana de respuesta retardada

mRNA(inestables) mRNA

Al inicio activadora (factores de transcripcin)(c-Fos y c-Jun)

30 minsntesis de protena precoz

en presencia de fc No reguladas transforman(-) clulas normales en cancerosas

+ inhibidor sntesis proteica (en presencia de fc)

ARNm precoz

Inhibe transcripcin ARNm retardado


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Genes de respuesta retardada

Codifican Cdk4 y 6 y ciclinas Dluego Cdk2 y ciclina E

fase G1

Ausencia de factores de crecimiento

Cesa G1

ARNm y protenas tempranas inestables

NO ATRAVIESAN PUNTO DE RESTRICCIN

No se replican

El TGF- inhibe activacin de factor de traduccin-iniciacin eIF4 y seinhibe la traduccin del ARNm de la ciclina D y por lo tanto la

proliferacin celular


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EL PASAJE A TRAVES DEL PUNTO DE RESTRICCIN DEPENDE DE LA FOSFORILACION DELA PROTEINA Rb SUPRESORA DE TUMORES

Transicin G1 SFlia de factores de transcripcin (E2F)(codificados por genes de respuesta temprana)Estimulan transcripcin genesCodifican ciclina de G1 tarda, ciclina de fase S y CDK de fase S

Rb: PROTENA CODIFICADA POR GEN ONCOSUPRESOR RBRetinoblastoma (Mutacin con prdida de funcin de Rb, tumores de retina)E2F unido a Rb funciona como represor de la transcripcin

Mitgenos (fc) (independiente de mitgeno)Cdk 2-ciclina E

Cdk4,6-ciclina D P P PInicio G1 G1Rb+E2F (represor transcripcin) Rb + E2F (+)

Interacta complejos histona desacetilasa final G1Atraviesa punto restriccin

Inicio S

Histonas desacetiladas: cromatina mas condensada, inactiva transcripcionalmente

inicio de G1 o G0 Cdk-ciclina1 fosfatasas Rb desfosforilada

Inhibe E2F


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Factores de crecimientoo mitgenos extracelulares

(estimulan replicacin celular)

Inducen expresin del complejo Cdk-C de G1

factores de transcripcin

expresin de enzimas

para posterior sntesis del DNA

CdkC de G1 ensamblaje protenas complejo prerreplicacin(activan)

genes

codifican Cdk-C de fase S

fosforila inhibidor(degrada va de Cdc34, ubicuitina)

Cdk-C de fase S


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Cdkc-G1

P

Sic1(expresado al final de M e inicio de G1)especfico de ciclina de fase S

SCF ligasa de ubiquitina

Proteasoma

Y 15: tirosina T 161: treonina

Wee 1 y CAK: cinasas Cdc 25A: fosfatasa (baja conc en interface)


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CdkC de fase S activo

Fosforila protenas complejo prerreplicacin del DNA (ensambladas en G1)

Activa inicio replicacin Inhibe formacin de (slo una vez se replican cromosomas)nuevos complejos

de prerreplicacin

(fosforiladas no pueden unirse)

sintetizado en fases S y G2


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sintetizado en fases S y G2

fosforilanInducen condensacin cromosmicaDesintegracin de membrana nuclearFormacin de aparato mittico

Alineacin de cromosomas metafsicosFosforilacinde inhibidores Activan APC (complejo promotor de anafase, ubiquitina ligasa)

despus que cromosomas se alinean(-) Protelisis de inhibidores anafsicos(securina)

CdkC mitticoMPF Inactivacin proteinas conectoras de cromtides hermanas

(+) Inicio de anafase(separacin de cromtidas)Desfosforilacinde inhibidores Final de anafase

APC genera protelisis de ciclinas mitticas

Desfosforilacin (fosfatasas constitutivamente activas)Desintegracin del huso mitticoDescondensacin cromosomasReconstitucin de membrana nuclear en telofaseEnsamblaje del GolgiCitocinesisDesfosforilacin de protenas del complejo de prerreplicacin


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REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DE CINASA DEL MPFen S. pombe y Xenopus Laevis

Fosforilacin y desfosforilacin de la subunidad cataltica

Y 15: tirosina T 161: treoninaWee 1 y CAK: cinasas Cdc 25C: fosfatasa (baja conc en interface)

Los cambios de conformacin inducidos por la fosforilacin y la unin de la ciclina,aumentan la actividad del MPF


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MECANISMOS MOLECULARES DURANTE LA MITOSISProtenas especficas asociadas alinicio de la mitosis

MPF

Fosforilacin residuos de Ser de laminas nucleares (A, B y C)

Laminas A y C en solucinDespolimerizacin

Lamina B unida por isoprenilo a env. nuclearDesensamblaje de lamina nuclear

Desensamblaje de envoltura nuclear (vesculas pequeas, retraccin hacia RE)En levaduras centrosoma y huso dentro de envoltura nuclear

MPF

Fosforilacin condensina (complejo SMC: mantenimiento estructural cromosomas)Se une a DNA a intervalo

Superenrollamiento ( hidrlisis de ATP)

Autoasociacin de complejos de condensina

Condensacin cromatina

Es probable que la fosforilacin de otras protenas, catalizada por MPF, sea causade la dinmica microtubular (huso mittico y steres),cese del trfico vesicular,desintegracin y formacin de vesculas de RE, Golgi y envoltura nuclear.


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Inactivacin proteinas conectoras de cromtides hermanas

Complejo SMC (mantenimiento estructural de cromosomas)

Segurina inhibe a separasa

Poliubiquitinizacin de segurina por APC

Separasa activa conhexina

Separacin de cromtidas

Inicio de anafase

Cdc20(factor de especificidadque dirige a APC) se activa

antes que Cdh 1

CohexinaCohexina


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El APC controla degradacin de ciclinas mitticas y salida de la mitosis

Cdh1 fosforilado por CdkC de G1 tardo y CdkC mittico

Separacin de cromtidas en anafase tarda activa la fosfatasa Cdc14 que desfosforila yactiva Cdh1 que dirige al APC a la poliubicuitinizacin de laciclina B


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Formacin de la envoltura nuclear durante latelofase

Alrededor c/cromosoma en descondensacin

Vesculas c/subporos (desintegracin en profase)

Fusin de vesculas c/reconstitucin de poros

Membranas dobles continuas alrededorc/cromosoma

Carimero

Fusin de carimeros en cada polo del huso

Reconstitucin membrana nuclear

Lamina B permanece asociada a cada vescula

(anclas de isoprenilo)

Laminas A y C importadas a travs complejos deporos

Reconstitucin lamina nuclear


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Citocinesis: desfosforilacin cadena liviana de miosina

Metafase: MPF

Fosforilacin sitios activador e inhibidor cadena liviana miosina

Final anafase: inactivacin de MPF

Accin fosfatasa especfica

Desfosforilacin sitio inhibidor

Activacin sistema contrctil

Deslizamiento actina sobre miosina

Surco de segmentacin

Citocinesis


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degradacin ciclina B

Inactivacin MPF

Actan fosfatasas constitutivas especficas

desfosforilan laminas nucleares desfosforilan cadena liviana miosina

polimerizacin activacin molculas contrctiles

reconstitucin de lamina nuclear citocinesis

Descondensacin de cromosomas

Final de la mitosis


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Esquema general de la regulacin del ciclo celular


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Laprotelisis reguladapor dos complejos ubiquitinizadores,

cdc34-SCF y APC, controla transicionesirreversibles del ciclo celular:

inicio de fase Sy comienzo de anafase y salida de mitosis.

Como consecuencia el ciclo celular se produce en una sola direccin.

APC es fosforilado por Cdk-C de G1 (sntesis regulada por factores de crecimiento omitgenos), lo inactiva y permite acumulacin de ciclinas de fase S y

mitticas

Punto de restriccin: en G1 tardo, cuando el pasaje a travs del cc sehace independiente de los mitgenos


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Que ocurrira si a una clula que seencuentra en fase S la fusiono con unaclula que se encuentra al inicio de la

mitosis?

El MPF presente en las clulas enmitosis fuerza la condensacin de

los cromosomas de la clula enfase S y se fragmentan

Si anafase se inicia antes quecinetocoro se una a ambos

microtbulos?

Se produce la alteracin

denominada no disyuncin.Cuando se produce durante lameiosis de los vulos, generauna clula que carece de uncromosoma y otra con uno

dems. (Sndrome de Down otrisoma del cromosoma 21)


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Regulacin de la progresin del ciclo celular

Por seales extracelulares Factores de crecimiento(cl. animales)

Hormonas(ovocitos en G2) Nutrientes(levaduras)(S. pombe: G2 a M)

Por seales internas Crecimiento celular

Levaduras de gemacin: cl. madre grande, cl. hija pequea que debe crecer hasta

mayor tamao que madre para dividirse.

Replicacin del ADN Genes oncosupresores

ESQUEMA GENERAL DE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CC


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ATR y ATM: proteinacinasas



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ATR fosforila Chk1 que fosforilae inactiva a fosfatasa Cdc25 queen condiciones normales eliminafosfato inhibidor de CDK del MPF

1- Punto de control

deADN no replicado

No activacin de MPF

Inhiben entrada en mitosis

Se detiene en G2 h. replicacin deADN


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2- Punto de controlEnsamblaje inadecuado

de huso mittico

Impide entrada en anafase

Mad2 se une a cinetocoro libre einhibe Cdc20 el factor de

especificidad requerido para que APCinduzca degradacin de segurina

Cohexina Cohexina


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3- Punto de control

Separacin de los cromosomas

No degradacin de ciclina B

No disminuye actividad de MPFnecesaria para acontecimientos

de telofase

La no segregacin de cromosomasinhibe liberacn de fosfatasa Cdc14

de nuclolo bloqueando activacinde APC por Cdh1, no degradacin deciclinas B

Clulas con dao en su DNA


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Puntos de control: 4a, 4b, 4c, 4d(UV, rayos, qumicos)

Detencin en G1, S y G2(no ingreso aM)

Detencin en G1 y S: evita copiado bases daadas.Si hay replicacin:

reordenamientos cromosmicos por mecanismosdesconocidos

Detencin en G2: reparacin de roturas de DNA

bicatenario

Dao del DNA (UV, rayos , no replicado)

Activa cinasa ATM

Fosforila Chk2

Fosforila fosfatasa Cdc25A (marca parapoliubicuitinacin)

No desfosforila CDK2

Inactivacin de complejo de fase S

Detencin en G1 S

Cinasa ATM

Fosforila Chk1

Degradacin de Cdh25C

No desfosforila CDK1

Detencin en G2

Inhibe ingreso a mitosis

p53


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dao DNAp53 p21CIP Cdk-C detencin

ATM/ATR estable en G1 y G2(h. reparacin dao ADN)

(fosforila y estabiliza)

p53factor transcripcin

normal:inestable(poliubicuitinacin)

dao extenso activa expresin genes apoptosis

Mutaciones en ambos alelos

de p53 genera clulas muytransformadas metastsicasLo mismo que en ATM/R y

Chk1/2

p53: protena codificada porGEN ONCOSUPRESOR (su inactivacin

contribuye al desarrollo de un tumor)

Protenas Inhibidoras de todos loscomplejos ciclina-Cdk (CIP)

p53factor transcripcin

normal:inestable(poliubicuitinacin)



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CICLO CELULAR

Bibliografa

BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR LODISH- (5ta.Ed.-2005)

BIOLOGA CELULAR -COOPER & HAUSMAN (5ta. edicin 2010)

15- Ciclo Celular

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