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Enero-junio de 2007UNIVERSITAS SCIENTIARUMRevista de la Facultad de Ciencias

Vol. 12 N° 1, 5-13

LINFOPOYETINA ESTROMAL TÍMICA: REGULACIÓN DELA RESPUESTA INMUNE Y LA ENFERMEDAD ALÉRGICA

A. Cuéllar

Grupo de Inmunología y Biología Celular, Departamento de Microbiología,Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana,

carrera 7 # 43-82, Bogota, Colombiaacuellar@javeriana.edu.co

Resumen

Recientemente se ha descrito una citocina similar a interleucina (IL) 7: Thymic Stromal Lymphopoietin(TSLP). La molécula TSLP es secretada por células epiteliales y en humanos estimula principalmentecélulas de linaje mieloide, a diferencia del ratón donde el efecto ocurre en células linfoides. En humanos,TSLP se comporta como un activador potente de células dendríticas inmaduras de linaje mieloide y suactividad biológica varía en los diferentes nichos inmunológicos. Células dendríticas periféricas condicio-nadas con TSLP atraen células efectoras de la respuesta alérgica. Consistente con estos hallazgos, se hamostrado que la piel afectada de pacientes con dermatitis atópica es positiva para la expresión de TSLP,sugiriendo que TSLP es una molécula clave en la inflamación alérgica.

Palabras clave: alergia, células dendríticas, inflamación, TSLP.

Abstract

TSLP or Thymic Stromal Lymphopoietin, an Interleukin 7-like cytokine has been recently described.TSLP is secreted by epithelial cells and stimulates mainly human myeloid lineages, unlike mice in whicheffects are mainly produced in lymphoid cells. In humans, TSLP is a potent activator of immaturemyeloid dendritic cells and its biological activity differs according to the corresponding immunologicalenvironment. TSLP conditioned peripheral dendritic cells attract effector cells which are mediators ofallergic responses. It has been demonstrated that the affected skin from atopic dermatitis patients showspositive TSLP expression, suggesting that TSLP could be a key molecule in allergic inflammation.

Key words: allergy, dendritic cells, inflammation, TSLP.

INTRODUCCIÓN

Las células que participan en el sistemainmune se localizan en microambientesespecializados y existe una gran cantidadde evidencia que indica que las citocinassecretadas por células epiteliales influen-cian fenómenos inmunológicos como laactivación, patrones de migración, quimio-taxis, diferenciación y proliferación. Re-cientemente se ha descrito una citocina

similar a IL-7 conocida como ThymicStromal Lymphopoietin (TSLP). La molé-cula TSLP humana (TSLPh) estimula prin-cipalmente células de linaje mieloide, adiferencia de la murina donde su efecto seda en células linfoides. En particular, TSLPhse comporta como un potente activador decélulas dendríticas inmaduras de linajemieloide. Sin embargo, la actividad bioló-gica de TSLP varía en los diferentes nichosinmunológicos.

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FIGURA 1. TSLP secretado por células epiteliales (CE) tisulares, condiciona a las células dendríticas(TSLP-CD), para la producción de moléculas que favorecen la inflamación alérgica. La secreción deeotaxina e IL-8 atrae células polimorfonucleares como los eosinófilos (Eo). Además, TSLP-CD favo-recen la polarización de las células T (LT) a un fenotipo Th2 inflamatorio productor de altas concentra-ciones de TNFa y estas células inflamatorias son atraídas por quimiocinas secretadas por TSLP-CDcomo MDC y TARC, favoreciendo la amplificación de la inflamación alérgica.

cionado con el desarrollo de enfermeda-des alérgicas.

TSLP y su actividad en células de ratón

La linfopoyetina estromal tímica (TSLP) esuna de las moléculas secretadas por célulasepiteliales, cuyo efecto en la respuesta in-mune afecta no solo las células de la inmu-nidad innata, sino también la adaptativa.TSLP es una citocina originalmente clona-da de la línea celular estromal tímicaZ210R.1, que al ser cultivada con precur-

Se ha mostrado que TSLP de acuerdo consu localización y el microambiente pre-sente, define la generación de células Tcon diferentes funciones efectoras. Entimo, que es un órgano linfoide primarioinvolucrado en la maduración de célulasT, induce la generación de células T re-guladoras involucradas en el manteni-miento de la tolerancia a lo propio. Entejidos periféricos como la mucosa in-testinal, permite el mantenimiento delequilibrio homeostático Th2 o la gene-ración de respuesta inflamatoria Th1 yen la piel la expresión de TSLP se ha rela-

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sores linfoides de hígado fetal murino fa-vorece el desarrollo de células B IgM+(Sims, 2000). De igual forma, el cocultivocon timocitos no fraccionados, resulta enun aumento de la proliferación de lostimocitos a concentraciones subóptimas deanticuerpos anti CD3 (Friend, 1994).

Los análisis de las citocinas presentes en elsobrenadante de cultivo de la línea estro-mal tímica mostraron la presencia de IL-7 yuna molécula adicional que por cromato-grafía de intercambio iónico tiene un perfilde elusión diferente al de IL-7 (Friend,1994), lo cual permitió la identificación deTSLP. Además, estudios encaminados acomparar la actividad diferencial de estascitocinas, mostraron que aunque las doscitocinas influencian el desarrollo de lascélulas B, su actividad es llevada a cabo endistintos estadios de diferenciación, ya queIL-7 induce células B220+ IgM-, mientrasque TSLP induce células B220+ IgM+(Levin, 1999).

El receptor para TSLP (TSLPR) es una mo-lécula heterodimérica compuesta por lacadena del receptor para IL-7 (IL-7R) y unacadena similar a común (TSLP) (Fujio,2000; Pandey, 2000) y se expresa en teji-dos como hígado, cerebro, testículos, mé-dula ósea y timo (Al-Shami, 2004). Lageneración de un ratón deficiente paraTSLPR mostró un desarrollo linfohemato-poyético con celularidad normal, sin em-bargo, la recuperación de las poblacionescelulares después de radiación con dosissubletales, muestran que cuatro semanasdespués hay recuperación linfoide dismi-nuida con respecto al ratón normal; defectoque es evidente en células T CD4+ y CD8+de timo y bazo, así como en células B. Adi-cionalmente, se observó que la inyeccióndiaria de TSLP en el ratón deficiente paraTSLPR incrementa la celularidad tímica yesplénica y en particular se observa acu-mulación de células T CD4+ en la periferia(Al-Shami, 2004).

En resumen, TSLP murino tiene actividaden células B con diferentes estadios demaduración y favorece la expansión ysobrevida de células T, principalmente detipo ayudador CD4+.

TSLP y su actividad en células humanas

Los estudios de la actividad de TSLP hu-mano (TSLPh) muestran que el receptor paraesta molécula es un heterodímero confor-mado por IL-7R y un nuevo miembro de lafamilia de hemopoyetinas llamado recep-tor para TSLP. Se ha visto que la transfec-ción de la línea celular proB Ba/F3 con estereceptor, induce respuesta celular a TSLPh,pero no a IL-7 o TSLP murino (Reche,2001).

A diferencia de la expresión del TSLPR enratón, en humanos es expresado por célu-las de linaje mieloide, en particularmonocitos y células dendríticas (CD). Laactivación del complejo receptor-ligandoen estas células induce la fosforilación delos factores de transcripción STAT5 ySTAT3 y la liberación de quimiocinas queatraen células T, tales como TARC (Thymusand activation–regulated chemokine oCCL17) y MDC (Macrophage-derivedchemokine o CCL22) (Isaksen, 1999 y2002; Reche, 2001; Urashima, 2005). Deigual forma, se ha mostrado que CDmieloides condicionadas con TSLP (TSLP-CD) aumentan la expresión de moléculasde coestimulación como CD40 y CD80 yadquieren una gran capacidad para inducirproliferación de células T CD4+ vírgenesalogénicas (Reche, 2001).

Desde el punto de vista funcional, se hademostrado que TSLP-CD adquieren la ca-pacidad para activar células T CD4+ vírge-nes alogénicas a un fenotipo Th2 consecreción de altas concentraciones de IL-13, IL-5 y TNFα, en menor cantidad IL-4,pero no IL-10 o IFNγ. Además, las TSLP-

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CD expresan OX40L y no secretan IL-12.La interacción OX40L en la CD condicio-nada con TSLP con OX40 expresado en lacélula T es necesaria para la inducción deun fenotipo Th2 (Soumelis, et. al., 2002).

Por tanto, la actividad reguladora de TSLPhen la respuesta inmune adaptativa se gene-ra por su efecto en la célula presentadorade antígeno por excelencia: la CD, la cualposteriormente influencia la polarizacióny por tanto la respuesta efectora de las cé-lulas T. Diferente a las células de ratón, nose observa un efecto directo de TSLPh encélulas de linaje linfoide.

TSLPh en los corpúsculos de Hassall

Los órganos linfoides primarios como lamédula ósea y timo proporcionan elmicroambiente necesario para la madura-ción de las células linfoides. En el timo lascélulas provenientes de la médula ósea in-gresan a través de la unión cortico-medular,migran a la corteza tímica, regresan a tra-vés de la corteza siendo sometidas a un pro-ceso de selección positiva para favorecersu interacción con las moléculas del CMH.Una vez ingresan a la médula tímica sonsometidas a un proceso de selección nega-tiva donde se elimina una gran cantidad delinfocitos autorreactivos, contribuyendo almantenimiento de la tolerancia a lo propio(Gray, 2005).

Los corpúsculos de Hassall son agrupacio-nes de células epiteliales localizadas den-tro de la médula tímica y dada su actividaden la secreción de citocinas influencian eldesarrollo de los timocitos. Se ha demos-trado que las células epiteliales de los cor-púsculos de Hassall secretan TSLP y estascélulas se colocalizan con CD mieloidesque expresan el marcador de maduraciónde CD: DC-LAMP, mientras que las CDinmaduras se ubican principalmente en lacorteza y en la unión cortico-medular deltimo (Watanabe, 2005).

Las CD derivadas del timo que son previa-mente expuestas a TSLP aumentan la ex-presión de marcadores de maduración deCD como DC-LAMP, HLA-DR, CD80 yCD86, que favorecen la presentaciónantigénica a las células linfoides. Además,secretan quimiocinas como TARC y MDCque son quimiotácticas para linfocitos Th2,pero no secretan citocinas proinflamatoriascomo IL-12 o TNFα e inducen una fuerteexpansión de timocitos. Los timocitos ex-pandidos en presencia de TSLP-CD sonprincipalmente CD4+ CD8- y la mayoríaexpresan el marcador CD25, fenotipo aso-ciado a células T reguladoras naturales, en-cargadas de controlar en la periferia larespuesta de las células T efectoras(Watanabe, 2005).

Los estudios funcionales sobre timocitosCD4+ CD25+ expandidos por TSLP-CD,muestran una baja proliferación de estascélulas frente al estímulo, expresan el fac-tor de transcripción asociado a células Treguladoras Foxp3 e inhiben la capacidadproliferativa de células CD4+ CD25- esti-muladas con anti CD3 y anti CD28. Adi-cionalmente, se mostró que la inducciónde células T reguladoras por TSLP-CD esdependiente de la interacción con molécu-las de clase II del Complejo Mayor deHistocompatibilidad (CMH), CD80, CD86y de la presencia de citocinas como IL-2.Los análisis hechos sobre células T vírge-nes de la periferia expandidas con TSLP-CD, muestran que a diferencia de lostimocitos, las células periféricas no se dife-rencian a un fenotipo regulador CD4+CD25+ Foxp3+, lo cual indica la impor-tancia del microambiente tímico en estadiferenciación (Watanabe, 2005).

Esto sugiere que células autorreactivas quesuperan el umbral de afinidad para la selec-ción negativa estarían sometidas a un pro-ceso de selección adicional al final de sumaduración, que mediado por CD condi-cionadas con TSLP secretado por células

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epiteliales de los corpúsculos de Hassall,permitiría su diferenciación a células T re-guladoras, contribuyendo al mantenimientode la tolerancia periférica.

TSLPh y la expansión homeostática decélulas T en tejidos linfoides periféricos

Los órganos linfoides periféricos propor-cionan el microambiente necesario parael mantenimiento de poblaciones linfoi-des maduras en diferentes estados de ac-t ivación y facilitan el encuentro delantígeno con las células T, gracias a lamigración continua de CD provenientesde los tejidos periféricos. Sin embargo, enausencia de un fenómeno inflamatorio, esnecesario que cada población pueda man-tenerse para asegurar la capacidad de res-puesta. Este mantenimiento se realizagracias a una adecuada regulación de laexpansión celular, lo que se conoce comoexpansión homeostática de las células T(Jameson, 2002).

Los estudios del papel de las TSLP-CD, hanmostrado que estas células inducen unafuerte expansión de células T CD4+ vírge-nes autólogas, lo cual representa prolifera-ción homeostática de células T inducidapor complejos CMH- péptidos propios, yaque ocurre en ausencia de antígenosexógenos. Además, las células T que se ex-panden, adquieren un fenotipo de memo-ria central policlonal (Watanabe, 2004).

En el compartimiento de las células T dememoria se han definido poblaciones quedifieren en la capacidad proliferativa, lospatrones de migración y sus funcionesefectoras. De esta forma es reconocido ac-tualmente la existencia de células T dememoria central (T

CM) y células T de me-

moria efectora (TEM

). Las TCM

tienen patro-nes de migración a los órganos linfoidessecundarios, una función efectora limita-da, pero proliferan y adquieren funcionesefectoras frente a un nuevo reto antigéni-

co. Las TEM

migran a tejidos periféricos nolinfoides, secretan rápidamente citocinasefectoras frente a la estimulación antigé-nica pero tienen una limitada capacidadproliferativa (Lanzavecchia y Sallusto,2005).

Recientemente, se ha identificado un tipode células T CD4+ que expresan el recep-tor para prostaglandina D2 (CRTH2), es-tas células representan una subpoblaciónde células T

CM con potencial de polariza-

ción a una respuesta TH2, de acuerdo conlas citocinas que secretan. La estimulacióncon TSLP-CD induce la expansión soste-nida de las células T CRTH2 después demúltiples rondas de estimulación, mante-niendo su fenotipo de memoria central ysu potencial de polarización a Th2, con-trario a lo que ocurre con la estimulaciónanti CD3 / anti CD28 que induce la dife-renciación de CRTH2 a células T

EM y una

proporción de estas células secretancitocinas Th1 (Wang, 2006). El estudio delas interacciones celulares en este mode-lo, mostró que la expansión de células dememoria por TSLP-CD, depende de inte-racciones celulares mediadas por CD80,CD86, HLA-DR y en particular la interac-ción OX40 - OX40L.

Estos datos indican que TSLP-CD contri-buyen al mantenimiento de la homeostasisde poblaciones de células T vírgenes y ade-más permiten la expansión homeostáticade células T de memoria central sin cam-bios en su estado de diferenciación o po-tencial de polarización.

TSLPh y la homeostasis intestinal

Se ha descrito que las CD presentes en lalámina propia intestinal pueden emitir pro-longaciones a través de las uniones de lascélulas epiteliales para muestrear las bac-terias de la flora intestinal que se encuen-tran en el lumen (Rescigno, 2001) y se ha

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propuesto que en ausencia de un patóge-no, estas células tienen la capacidad depromover la diferenciación de células T alfenotipo Th2 (Alpan, 2001) e inducir a lascélulas B para la secreción de IgA (Sato,2003), sugiriendo que las CD de la muco-sa intestinal contribuyen al mantenimien-to de un microambiente no inflamatorioTh2.

Este condicionamiento de las CD intesti-nales depende del microambiente local, yaque CD de colon inducen respuesta linfoi-de Th2 aún en presencia de un estímuloantigénico inductor de respuesta Th1. Entrabajos con células Caco-2, una línea decélulas epiteliales intestinales, se ha mos-trado que este fenómeno es mediado por lasecreción de TSLP y otros factores libera-dos por las células Caco (Rimoldi, 2005).Sin embargo, el efecto de TSLP sobre CDintestinales es evidente en un rango de con-centración de 0.07 a 0.15 ng/ml, ya que aconcentraciones mayores de TSLP, las CDcondicionadas promueven respuesta linfoi-de Th1 (Rimoldi, 2005). Estos datos indi-can que niveles basales de TSLP secretadopor células epiteliales en el microambien-te intestinal, contribuyen al mantenimien-to de un ambiente no inflamatorio Th2,mientras que altas concentraciones deTSLP inducidas por patógenos intestina-les, podrían permitir la inducción de res-puesta inflamatoria.

TSLP y la respuesta alérgica

A diferencia de lo que ocurre en el micro-ambiente intestinal donde en condicionesde reposo se encuentra una respuestapredomiante Th2 no inflamatoria, en lapiel sana en condiciones no inflamatoriasla gran mayoría de células T son Th1, ex-presan el marcador de migración a pielCLA (Cutaneous lymphocyte-associatedantigen) y son células T

EM (Clark, 2006).

La primera evidencia de la asociación deTSLP con enfermedades alérgicas humanasfue reportada en dermatitis atópica (DA),que es una enfermedad de piel, que comootras enfermedades alérgicas, presentan unarespuesta linfoide predominante de tipoTh2. La detección de TSLP en biopsias depiel mostró gran positividad para esta mo-lécula en la epidermis de piel afectada depacientes con DA, no así en piel sana de losmismos pacientes o en piel afectada de in-dividuos con enfermedades no Th2 comodermatitis de contacto a níquel (Soumelis,2002).

En este reporte se mostró además que en laszonas de piel con positividad para TSLP,se encuentra una gran cantidad de CD queexpresan el marcador de activación CD-LAMP que al parecer han migrado de laepidermis a la dermis. En ratones transgé-nicos generados para expresar TSLP en laepidermis, se desarrolla un fenotipo simi-lar a la DA humana con desarrollo de lesio-nes que contienen infiltrados celulares enla dermis, incremento en las células T CD4+Th2 que migran a la piel y niveles eleva-dos de IgE sérica (Yoo, 2005).

La generación de ratón transgénico paraexpresar TSLP en pulmón, induce inflama-ción de la vía aérea e hiperreactividad, conun incremento de células Th2 y niveles ele-vados de IgE (Zhou, 2005). Ratones defi-cientes para la expresión de TSLPR nodesarrollan respuesta inflamatoria pulmonara antígenos inhalados, mantienen una res-puesta predominante Th1 con altos nivelesde IL-12, IFNg y una baja producción de IL-4, IL-5, IL-13 e IgE (Al-Shami, 2005).

El estudio de TSLP y su relación con larespuesta inmune ha mostrado que lasTSLP-CD además de expresar el ligandode OX40 (OX40L), no secretan IL-12 y fa-vorecen la polarización de la respuesta lin-foide Th2. Sin embargo, un aspecto

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importante de la respuesta linfoide Th2 in-ducida, es que se producen altos niveles deTNFα pero no IL-10. La producción deTNFα ha sido atribuida tradicionalmente alas células Th1, mientras que la producciónde IL-10 a las células Th2 (Mosmann,1989), aunque en la actualidad es claro queTNFα e IL-10 no pueden ser clasificadascomo citocinas Th1 o Th2.

La producción de altos niveles de TNFαpor células Th2 estimuladas con TSLP-CDha permitido el planteamiento de una nue-va teoría para explicar el desarrollo de lasenfermedades inflamatorias. Esta teoría sebasa en evidencias que muestran que deacuerdo con el microambiente en que seorganiza la respuesta inmune, puede exis-tir un predominio de respuesta Th1 o Th2no inflamatoria como se mencionó ante-riormente. Además, se ha reportado un tipocelular Th1 no inflamatorio que secreta tan-to IFNγ como IL-10 (Stock, et. al., 2004).

En consecuencia, se propone que las célu-las Th1 o Th2 pueden clasificarse como in-flamatorias: TNFalto IL-10- o no inflamatorias:TNFbajo/- IL-10+. La expresión de OX40L enCD condicionadas con TSLP estaría me-diando la conversión de células T no infla-matorias a inflamatorias productoras dealtas cantidades de TNFα (Ito, 2005).

El panorama general para el desarrollo deenfermedades alérgicas comenzaría con laproducción de TSLP por las célulasepiteliales que han sido expuestas al alergeno(figura 1). TSLP condicionaría las CD resi-dentes para la secreción de moléculas comoeotaxina e IL-8 que favorecerían el ingresoal tejido de células polimorfonucleares comolos eosinófilos. Las TSLP-CD entrarían enun proceso de maduración que las capacitapara activar la respuesta linfoide e influen-ciar su polarización a células Th2 inflama-torias, productoras de TNFα, las cuales seríanatraídas al tejido por moléculas como TARCy MDC que son secretados por TSLP-CD y

por tanto favoreciendo la generación de unmicroambiente inflamatorio (Liu, 2006;Ziegler y Liu, 2006).

CONCLUSIONES

TSLP es un mediador secretado por célulasepiteliales de diferentes tejidos que condi-ciona CD mieloides y a través de ellas in-fluencia la polarización de la respuestalinfoide. En condiciones fisiológicas y de-pendiendo del rango de concentración pre-sente en un microambiente particular,permite la generación de células T regula-doras (timo) que contribuyen al manteni-miento de la tolerancia periférica y enmucosa intestinal contribuye al manteni-miento de condiciones no inflamatoriasTh2, favoreciendo la producción de IgA.En condiciones patológicas la presencia oaumento de la concentración de TSLP con-tribuye a la inducción de células Th2 infla-matorias que podrían estar mediandoenfermedades alérgicas de mucosas de víasaéreas y piel o podría permitir la inducciónde respuesta Th1 inflamatoria en mucosaintestinal. Esto sugiere que TSLP podríaser un blanco terapéutico para el control deenfermedades inflamatorias.

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Recibido: 18-10-2006

Aprobado: 15-05-2007