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Nuevas estrategias de tratamiento de la TB y

el impacto de los nuevos antirretrovirales

Dr. Federico Pulido

Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre

Madrid

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Tratamiento Antirretroviral en Nov-2018 Tratar a todos y cuanto antes

Utilizar regímenes basados en inhibidores de integrasa:

Dolutegravir

Bictegravir

Raltegravir

Elvitegravir/cobicistat

Mejoras en simplicidad:

Pautas coformuladas en “pastilla única”

RAL 400 BID a RAL 1200 QD

IP+ritonavir a IP/cobicistat

Evitar toxicidad

Tenofovir disoproxilo (TDF) a Tenofovir alafenamida (TAF)

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Tratamiento Antirretroviral en Nov-2018 Tratar a todos y cuanto antes

Utilizar regímenes basados en inhibidores de integrasa:

Dolutegravir

Bictegravir

Raltegravir

Elvitegravir/cobicistat

Mejoras en simplicidad:

Pautas coformuladas en “pastilla única”

RAL 400 BID a RAL 1200 QD

IP+ritonavir a IP/cobicistat

Evitar toxicidad

Tenofovir disoproxilo (TDF) a Tenofovir alafenamida (TAF)

?

?

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Tratamiento Antituberculoso en Nov-2018

Se están investigando nuevos regímenes que acorten el tratamiento, pero el estándar no ha cambiado

Rifampicina continúa siendo el fármaco clave en la primera línea y seguirá siéndolo a medio plazo

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RIF = Inducción enzimática

PXR: Receptor X de PregnanoRXR: Receptor X Retinoide

Meintjes G. HIV Drug Therapy, Glasgow 2018

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El efecto inductor de las Rifamicinas esdependiente de la concentración

Williamson B. AAC 2013; 57: 6366

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Efavirenz y Rifampicina

Asociación RIF+TAR con mayor evidencia compatibilidad.

RIF incrementa poco la autoinducción del CYP2B6 por EFV

La ficha técnica requiere el incremento de dosis de EFV de 600 a 800 mg/día (usando datos de un estudio farmacocinético en 12 voluntarios sanos).

Las guías clínicas no recomiendan el incremento de dosis.

Variabilidad interindividual: CYP2B6 con febotipo“metabolizador lento” (15-25% en Africa y Asia), con niveles incrementados con RIF.

EFV ya no se recomienda como TAR de inicio preferente por mayor toxicidad.

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Raltegravir y RIF

Weening AAC 2009

Raltegravir en el TAR de pacientes con TB(Subestudio Farmacocinético REFLATE TB)

Taburet AM. Clin Infect Dis 2015;61:1328–35

Descenso de C12 (GMR): 31%. (menor descenso que el descrito en voluntarios sanos: 61%). La dosis de 400 se usará en estudio fase III

Raltegravir en el TAR de pacientes con TB(Estudio REFLATE TB)

Grinsztejn B. Lancet Infect Dis 2014; 14: 459–67

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Raltegravir 1200 mg QD

Para facilitar la posología, RAL 400 cada 12 horas se ha sustituido por una nueva formulación: RAL 600, 2 comp juntos al día.

La inducción de la UGT1A1 por RIF, se podría asociar a descensos importantes de los niveles de RAL.

La asociación RIF + RAL 1200 QD se desaconseja.

Dolutegravir y Rifampicina

Dooley KE, et al. JAIDS 2013;62:21–27

Estudio Fase 1 en voluntarios sanos (n=12)

INSPIRING: Phase IIIb Study Design

aDuration of continuation phase of TB treatment according to local guidelines (up to 7 months in some countries).ClinicalTrials.gov, NCT02178592.

Phase IIIb, randomized, multicenter, open-label, non-comparative, active-controlled, parallel-group study

Inclusion criteria

• HIV-1 RNA ≥1000 copies/mL and CD4+ ≥50 cells/mm3

• Pulmonary, pleural, or lymph node tuberculosis with RIF-sensitive MTB confirmed by culture or GeneXpert

• RIF-containing TB treatment started up to a maximum of 8 weeks before randomization and no later than the screening date

DTG:EFV 3:2 randomization stratified by• Screening plasma HIV-1 RNA 100,000 or

>100,000 copies/mL• Screening CD4+ 100 or >100 cells/mm3

HR (4 months)a

Day 1

52 weeksEnd of randomized

phase

24 weeks

DTG (50 mg QD) + 2 NRTIs

Interim analysis: % <50 copies/mL

(modified Snapshot) Primary endpoint at Week 48: % <50 copies/mL

(modified Snapshot)

DTG (50 mg BID) + 2 NRTIs (n=69)

EFV (600 mg QD) + 2 NRTIs (n=44)

TB therapy

HIV/TB co-infectedART-naive adults

DTG dose switch2 weeks post-completion of TB treatment

Screening−28 to −14

days

HRZE (2 months)

ContinuationPhase (ART)

Dooley et al. 22nd International AIDS Conference; Amsterdam, the Netherlands. Slides TUAB0206.

INSPIRING: Modified FDA Snapshot Outcomes at Week 48

aDTG: discontinued for other reasons while not <50 copies/mL: 3 lost to follow-up; 2 withdrawal of consent; 1 pregnancy.dDTG: No virologic data/Discontinued for other reasons: 7 lost to follow-up; 2 pregnancies; 1 physician decision; 1 withdrawal of consent.

75

916

82

711

0

20

40

60

80

100

Part

icip

ants

, % (9

5% C

I)

DTG ITT-E (n=69)

EFV ITT-E (n=44)

Virologic success

Virologic non-response

No virologic data

n (%)DTG

(n=69)EFV

(n=44)Virologic success (HIV-1 RNA <50 copies/mL)

52 (75) 36 (82)

Virologic nonresponse 6 (9) 3 (7)Data in window not <50 copies/mL 0 2 (5)Discontinued for other reason while not <50 copies/mL

6 (9)a 1 (2)b

Change in ART 0 0No virologic data 11 (16) 5 (11)

Discontinued because of AE or death 0 2 (5)c

Discontinued for other reasons 11 (16)d 3 (7)e

Missing data during window but on study 0 0

Dooley et al. 22nd International AIDS Conference; Amsterdam, the Netherlands. Slides TUAB0206.

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DTG y Rifapentina

Estudio farmacocinético con INH+Rifapentina en voluntarios sanos

2 de los 4 primeros voluntarios presentaron cuadros de hipersensibilidad sistémica: cuadro seudogripal, hepatitis, fiebre y liberación de citocinasproinflamatorias.

El estudio se paró.

Brooks CID 2018. Jul 2;67(2):193-201.

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Bictegravir y RIF

Custodio JM. CROI 2018, Boston #34

Duplicar la dosis de BIC administrándolo BID no compensa la disminución de concentraciones.

BIC no debe usarse con RIF

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TAF y RIF

TAF se ha convertido en el nucleót(s)ido de referencia en el TAR, por su potencia y menor toxicidad ósea y renal.

TAF es un sustrato de los transportadores de fármacos (Glicoproteina P, BCRP).

RIF es un potente inductor de de los transportadores de fármacos (Glicoproteina P, BCRP).

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Niveles plasmáticos de Tenofovir:TAF+RIF vs TAF

Cerrone et al. CROI 2018, Boston. #28LB

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Niveles intracel. de Tenofovir: TAF+RIF vs TAF

Cerrone et al. CROI 2018, Boston. #28LB

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Niveles intracel. de Tenofovir: TAF+RIF vs TDF

Cerrone et al. CROI 2018, Boston. #28LB

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Tto Long-Acting (Cabotegravir+RPV IM/4-8 sem) y RIF

Rajoli RKR et al. CROI 2018, Boston. #458

“Co-administration of cabotegravir and rilpivirine with rifampicin is likely to resultin suboptimal exposure”

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TAR y Anti-TB usados en MDR-TB Bedaquilina (metabolizada por CYP 3A4)

EFV podría reducir las concentraciones en un 52%

Lopinavir/r incrementa las concentraciones valle >2 veces, pero no el metabolito M2 (monitorizar QT)

No se esperan interacciones con Nucleos(t)idosRTIs, Inhibidores de integrasa ni Rilpivirina.

Moxifloxacino

EFV reduce el área bajo la curva (AUC) en un 30%. Se desconocen las implicaciones clínicas.

Svensson, AAC 2013;57:2780; Brill, Int J Antimicrobial Agents 2017;49:212; Pandie, JAC 2016;71:1037; Naidoo, JAC 2017; 72:1441.

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Potenciales interacciones Anti-TB y TAR

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Pero todo puede cambiar…

Posibles fuentes de error:

No tener en cuenta el efecto de interacciones múltiples en un escenario de polifarmacia.

Asumir que el efecto esperado (en función de las vías metabólicas conocidas) es el observado.

Asumir que el efecto en voluntarios sanos es el mismo que en personas infectadas.

Desconocer la relevancia clínica de potenciales interacciones.

Olvidar que existe variabilidad entre individuos.

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Usar fuentes de información fiables y actualizadas

https://www.hiv-druginteractions.org

www.interaccionesvih.com/

Conclusiones

Las recomendaciones genéricas de tratamiento antiretroviral NO son válidas para pacientes coinfectados por VIH.

Los nuevos tratamientos frente al VIH (más eficaces, más simples y major tolerados) hacen, sin embargo, más complejo el tratamiento en presencia de tuberculosis.

El uso de Rifampicina continua siendo el principal factor que complica la coadministración de ambos tratamientos.

Existen multiples potenciales interacciones entre el TAR y los anti-TB de primera o segunda línea (muchas de ellas de relevanciaclínica desconocida) que obliga a mantener una especial precaución en el tratamiento conjunto de la TB y el VIH.