NIVELES SERICOS SANGUÍNEOS DE LA CEFOTAXIMA EN CANINOS ADULTOS DE LA ALTURA.

Cahuana J. A. . Cahuana J. R. .

Estudiantes de Medicina Veterinaria y Zootecnia. E-mail: ander.cahuana@Gmail.com

Ander S.A., Av. Simón Bolívar, Puno

Resumen

El éxito de la terapia antimicrobiana se basa, en gran medida, en el uso de antibióticos frente a los agentes infecciosos. Dicha actividad puede conocerse de forma cuantitativa mediante los niveles séricos sanguíneos, en la Altura existen escasos estudios de ello.La práctica, se llevo a cabo en la Universidad Nacional del Altiplano, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia ubicada en la Ciudad de Puno a 3,824 msnm. El animal de experimentación fue el perro adulto macho con un intervalo de peso entre 15 a 23 kg; la administración de cefalosporina de tercera generación (cefotaxima) fue por vía intramuscular, utilizándose una sola dosis (37.5mg/Kilo de peso vivo); Mediante el método microbiológico de difusión de placa, se elaboro la curva de calibración, así como también de los niveles séricos respecto al tiempo estableciéndose las concentraciones máximas de la droga se logran a la media hora post aplicación, siendo el promedio de 16.486ug/ml de suero sanguíneo.

Los niveles séricos para cefotaxima fueron; para todos los perros, a los 30 minutos, 1h, 2h, 4h, 8h, 12h; Los datos obtenidos de las concentraciones (ug) fueron de 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 15.625, 0.78125 y 0.390625ug. Una vez llegada a la concentración mas alta se aplico en los discos de sensibilidad la cantidad de 30ug, que se puso a incubar a 37° C por 24 hora, seguidamente se observo el tamaño de halo, mediante al utilización de una regla de Vernier se obtuvo los siguientes datos; 25.08, 22.91, 21.48, 19.19, 16.52, 13.3, 12.25, 8.15 mm, respectivamente para cada concentración A las 8 horas fue la concentración mínima con un promedio de 0,959 ug/ml. La permanecía de la

droga en el perro seria de 12 -16 horas aproximadamente. Menor que a nivel del mar.

Palabras clave: Antibiótico, Lincomicina, Discos de sensibilidad, Niveles séricos sanguíneos.

Abstract

The success of antimicrobial therapy is based largely on the use of antibiotics against infectious agents. This activity can be known quantitatively using blood serum in height there are few studies of this. The practice was held at the Universidad Nacional del Altiplano, Faculty of Veterinary Medicine and Animal Husbandry located in the city of Puno to 3.824 meters. The experimental animal was a male adult dog with a weight range between 15 to 23 kg, the administration of third-generation cephalosporin (cefotaxime) was given intramuscularly, one dose (37.5mg/Kilo body weight); By the microbiological method of diffusion plate was prepared calibration curve, as well as serum levels over time established maximum concentrations of the drug are achieved within a half hour post application, being the average of 16.486ug/ml serum.

Serum levels for cefotaxime were, for all dogs, at 30 minutes, 1h, 2h, 4h, 8h, 12h; The data obtained from the concentrations (ug) were 60 30 15, 7.5, and 3.75 ug. Upon arrival at the highest concentration was applied in sensitivity disks 30ug the amount of which was incubated at 37 ° C for 24 hours, then was observed halo size through the use of a vernier rule obtained the following data, 25.08, 22.91, 21.48, 19.19, 16.52, 13.3, 12.25, 8.15 mm, respectively for each concentration At 8 hours was the minimum concentration with an average of 0.959 ug / ml. The drug remained in serious dog 12 -16 hours. Lower than at sea_level.

Keywords: Antibiotic, Cefotaxiama, Records of sensitivity, blood serum levels.

INTRODUCCIÓN.

La crianza de los animales de compañía hace que los caninos estén en constante contacto con los humanos, lo cual requiere de un buen control y monitoreo de las enfermedades principalmente en el aspecto de salud pública (zoonosis), debido a que estos animales pueden ser portadores de de enfermedades infecciosas zoonoticas, para lo cual es importante seguir un tratamiento con un antimicrobiano. El principal problema que entrañan las grandes altitudes se debe a la caída de la presión barométrica y a una consecuente disminución de la PO2 a altitudes progresivamente mayores esto da como resultado una disminución de a presión de oxigeno arterial así como hipoxia, esto conlleva a que los medicamentos puedan tener modificación en su compartimento farmacocinético en comparación a niveles del mar (menores de los 1500msnm); con la posibilidad que el desconocimiento de este parámetro farmacológico en los pobladores de las grandes alturas, permita que el fármaco antimicrobiano pierda potencia y acción anti infecciosa por los tiempos de aplicación entre dosis que permitan la resistencia microbiana, resultando finalmente el fármaco inútil en la altura. Con lo que este trabajo de investigación contribuirá en el conocimiento de la farmacocinética de la lincomicina en le tiempo (concentración sérica inicial, máxima y final) del antimicrobiano. OBJETIVO GENERAL:

Determinar los niveles serios de la lincomicina en perros macho de altura.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

Determinar las concentraciones séricas máximas y mínimas en ug/ml de la lincomicina.

Determinar la actividad farmacocinética de la droga desde su aplicación hasta su eliminación, Determinar la dosis de la lincomicina para perros de altura.

Determinar las diferencias de concentración séricas en la altura y a nivel del mar.

MARCO TEÓRICO:

Litter,M (2001) Compendio de farmacología, cuarta ed. revisada – sexta reimpresión, EL Ateneo argentina pág. 724

A la dosis de 300mg da lugar a una a concentración sérica máxima de 8ug/ml a ala una a dos horas con niveles sanguinos durante 12 h, se encuentran combinadas con proteínas en alrededor de 70% se distribuyen en liquido extra y intracelular; en cuanto a la biotransformación, es inactiva parcialmente en el organismo, en el hígado; no se conocen los metabolitos formados, mientras que el resto se excreta por el riñón dentro de las 24 horas.

Goodman & Gilman; (1996)Las bases farmacológicas de la terapéutica , 9na ed. The McGraw-Hill NTERAMERICANA Barcelona, pag. 1212 -1213

Después de inyección intramuscular no se obtienen cifras máximas en plasma antes de tres horas en adultos, y de una hora en niños; las cifras en cuestión son de 6,uglml después de una inyección de 300 mg, y de 9 ,uglml después de una dosis de 600 mg en adultos; se distribuye ampliamente en muchos líquidos y tejidos corporales incluidos los huesos, pero no se alcanzan concentraciones notables en líquido cefalorraquídeo a pesar de estar inflamadas las meninges. El fármaco cruza fácilmente la barrera placentaria. Se sabe que 90% o más de lincomicina se liga a proteínas plasmáticas. Este medicamento se acumula en polimorfonucleares y macrófagos alveolares y también en los abscesos Eliminación. Sólo 10%, aproximadamente, de la lincomicina administrada se excreta intacta por la orina, y en heces se hallan cantidades pequeñas de ella. Sin embargo su actividad antimicrobiana persiste en los excrementos durante cinco días o más después de interrumpir la aplicación parenteral del antibiótico; la proliferación de microorganismos sensibles a lincomicina en el contenido del colon puede seguir estando suprimida incluso durante dos semanas Flórez J; Armijo J; Mediavilla A; 1998; Farmacología humana, 3ª edición Masson Barcelona – Madrid Pág. 1104 Para administración parenteral se emplea el fosfato de lincomicina, que por vía IM alcanza una concentración máxima de 4-5 μg/ml a las 2 horas, con una dosis de 300 mg. La distribución es buena, alcanzando concentraciones altas en hueso y líquidos sinovial, pleural y peritoneal. Llega muy mal al SNC, pero atraviesa la barrera placentaria. La unión a proteínas es del 60-95 % y se elimina fundamentalmente por vía biliar, alcanzando en bilis, si no existe obstrucción, niveles muy altos. La eliminación urinaria es muy escasa (6-10 %), habiéndose detectado, tanto en bilis como en orina, dos metabolitos activos. La semivida de la lincomicina es de 2-2,5 horas en adultos sanos; en caso de anuria puede prolongarse hasta 6 horas, aunque si la función hepática es normal, no es necesario modificar la dosificación.

Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología MédicaCátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Vol3 , pag. 30. (http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/indice_v3.htm)La lincomicina es un antibiótico obtenido del estreptomices lincolnensis, un actinomicetoaislado por primera vez en Lincoln (USA) de ahí su nombre. Es un azúcar complejo formado por un aminoácido unido a un polisacárido y un átomo de azufre. La Clindamicina es un derivado clorado semisintético de la lincomicina. La lincomicina se absorbe por vía parenteral ya sea i.m. o i.v. Aproximadamente el 90% de la droga circula en plasma unida a proteínas. Aunque tiene una amplia distribución incluso en tejido óseo, no se alcanzan concentraciones significativas en LCR, ni siquiera cuando las meninges están inflamadas. Sin embargo cruza fácilmente la barrera placentaria. Tanto la lincomicina como la clindamicina son metabolizadas por el hígado, el 90% de la droga inactivada se elimina por la orina y el resto por bilis y heces. La vida media de la droga puede aumentar en pacientes con marcada disminución de la función renal, y/o en aquellos que presenten insuficiencia hepática.Goodman & Gilman; 2008 Manual of pharmacology and therapeutics, 11 ed. The McGraw-Hill Companies New York, (Online at www.accessmedicine.com.) pag. 779La lincomicina es distribuido en fluidos líquidos las concentraciones son significativas en líquidos cefalorraquídeo, se acumula en polimorfonucleares leucocitos. En macrófagos y en obsesos Distribution

Carmine Pascuzzo –Lima(2008)Farmacología Básica. pág. 318-319En 1962 se obtuvo un antibiótico a partir del Streptomyces lincolnensis, que fue llamado lincomicina; posteriormente se obtuvo la clindamicina, un derivado semisintético. Dado que la lincomicina se prescribe muy poco en la actualidad, el resto de la descripción se refiere a la clindamicina. La distribución de este antimicrobiano es muy amplia.

Http//www.vademecun.es/principios-activos-lincomicina-j01ff02

Por la via intra-muscular 600mg/12-24h actúa frente a infección por estreptococos b-hemolítico; min. 10 días Función renal gravemente Alterada:25-30% de dosis habitual

htpp//wapedia.mobi/es/lincomicina.

la ligadura alas proteínas es de un 72%,la vida media es de 4.4 horas, se prolonga a 8.9 horas en pacientes con insuficiencia hepática y a 12.6 horas en pacientes con insuficiencia renal severa, en pacientes con enfermedad hepática la concentración sérica máxima es menor en comparación con personas normales ,mientras que en insuficiencia renal la concentración sérica máxima se eleva 3-4 veces.la distribución halos tejidos es amplia con buena penetración al tejido intra y extracelular ,buena penetración liquido peritoneal, pleural, sinovial ,subcutáneo y hueso, la Lincomicina se concentra

en la bilis obteniendo valores 4-6 veces mas altos que los niveles séricos, Lincomicina es incorporado alos macrófagos y agranulocitos,lincomicina es es parcilamente metabolizada en el hígado y excretado en la bilis,y heces asta 7 dias ,lincomicina es excretada como droga no metabolizada,d espués de la administración IM 10-50% de la lincomicina se recupera en orina después de 24 horas ,después de una administración IV este porcentaje puede ascender hasta 73%.5-15% de la droga se excreta por las heces

MATERIALES Y MÉTODO

La práctica se llevo acabo en la facultad de medicina veterinaria, en la ciudad universitaria, Puno. En la presente práctica se utilizaron perros adultos oriundos de la altura, los animales estaban clínicamente sanos. A estos se les administro una dosis de 37.5mg/kilo de peso vivo. Por vía intramuscular. Todos los animales fueron pesados y esto influyo en la dosis que recibió cada animal. Fueron inicialmente 17 perros con pesos entre 15 y 20 Kg, posteriormente 3 perros más.Materiales:

Animal de lab. Perro Droga Lincomicina de 600mg Material biológico Cepas de E. coli Equipos Cocina Autoclave Cámara flujo laminar Incubadora Instrumentos de laboratorio Agar Mac Conkey Placas Petri Un Erlyn Meyer Balanza Mechero

Anza Regla de Vernier Frascos pequeños de vidrio

con tapa Jeringas hipodérmicas Algodón Gradilla Tubos de ensayo con tapa Agujas Solución de alcohol yodado Tips Suero Pipeta automática (20ul) Pinza Lápiz Plumón indeleble Discos de sensibilidad

METODOLOGIA:Laboratorio clínico:

La medida de la concentración plasmática de un fármaco a diferentes tiempos tras su administración no intravenosa, origina una curva de niveles plasmáticos en la parte ascendente refleja la velocidad del proceso de absorción, mientras en la descendente informa acerca de la distribución y eliminación del fármaco. El periodo de latencia es el tiempo que el fármaco tarda en alcanzar la concentración plasmática necesaria para que se manifieste la concentración plasmática eficaz y depende de la velocidad con que transcurren los procesos de distribución y eliminación del mismo. La intensidad del efecto relaciona con la máxima concentración que alcanza el fármaco a la dosis administrada. El margen de seguridad del fármaco viene dado por el cociente entre la concentración a partir del cual se manifiesta el efecto toxico y la concentración a partir de la cual se inicia el efecto farmacológico

Curva de calibración:

Se realizó mediante la técnica microbiológica por difusión de placa modificada por Zabaleta, R. (1996), Se prepararon discos de sensibilidad con el antimicrobiano cefotaxima más el suero sanguíneo obtenido del perro, las concentraciones fueron de: Los datos obtenidos de las concentraciones (ug) fueron de 60 30 15, 7.5, 3.75 ug . Los medios de cultivo fueron de agar Mc Conkey, los discos de sensibilidad fueron depositados en estos junto con la cepa bacteriana de sarcina y colocados en incubadora a una temperatura de 37° C. por 24 horas, posteriormente se realizo la calibración de los halos que se encontraron con la regla de Vernier, estos datos sirvieron para la elaboración de la curva de calibración. Con los datos obtenidos en la medición del halo se grafico la curva de calibración mediante regresión logarítmica (Y=A+BxLog) como ilustra en resultados

Tabla 1. Concentración y tamaño de halo

Concento Ug

Tamaño de halo mm.

60 27.0830 22.61

15 16.097.5 12.493.75 8.82

Tabla 2 Grupo B1 y B2Sub grupo peso

dosis m 0 0,5 1 2 4 8

I 19 950 0 15.22 19.39 16.34 21.5 13,02

II 20 1000 0 14.85 19.19 15.6822 .8 11.99

III 23 1150 0 14.85 19.9 17.37 21.3 11.74IV 19 950 0 15.24 20.18 18.83 22.5 11.1I 20 1000 0 14.22 19.05 17.28 21.3 12.14II 20 1000 0 15.5 20.09 17.82 21.2 12.88III 20 1000 0 14.67 19.27 16.51 20.6 12.52IV 22 1100 0 13.72 18.24 14.8 20.7 11.32

V 22 1100 0 18.08 22.05 20.51 22.4 12.53VI 18 900 0 16.74 20.89 19.83 23.2 11.55

Resultados y DiscusiónSe determino la regresión lineal

Concentracion Ug

Tamaño de halo mm. RL

60 27.08 26.906

30 22.61 22.242

15 16.09 17.578

7,5 12.49 12.914

3,75 8.82 8.25

1,875 3.586

0,9575 -0.936

Concent. Ug RL0,049 1,9720,098 4,3410,195 6,6930,390625 9,0680,78125 11,441,5625 13,813,125 16,186,25 18,5512,5 20,9125 23,2850 25,65

Grafico 1. Curva de calibración de cefotaxima.

Se determinaron las concentraciones séricas de los diferentes perros que recibieron la administración de la cefotaxima. Concentraciones séricas de todos los animales en estudio del grupo B.

Grupo Sub peso

dosis m

Tiempo0 0,5   1   2   4   8

B1-G1 19 950 0 15.22 14,838 19.39 8,004 16.34 3,279 21.5 3,279 13,02 1,242

B1-G2 20 1000 0 14.85 21,704 19.19 7,549 15.68 2,70322 .8 2,703 11.99 0,918

B1-G3 23 1150 0 14.85 13,995 19.9 9,292 17.37 4,432 21.3 4,432 11.74 0,854B1-G4 19 950 0 15.24 19,881 20.18 10,085 18.83 6,794 22.5 6,794 11.1 0,708B2-G1 20 1000 0 14.22 13,995 19.05 7,246 17.28 4,317 21.3 4,317 12.14 0,96B2-G2 20 1000 0 15.5 13,591 20.09 9,823 17.82 5,056 21.2 5,056 12.88 1,192B2-G3 20 1000 0 14.67 11,403 19.27 7,728 16.51 3,446 20.6 3,446 12.52 1,073B2-G4 22 1100 0 13.72 11,742 18.24 5,717 14.8 2,089 20.7 2,089 11.32 0,755B2-G5 12 1100 0 18.08 19,307 22.05 17,428 20.51 11,11 22.4 11,107 12.53 1,075B2-G6 18 900 0 16.74 24,399 20.89 12,413 19.83 9,103 23.2 9,103 11.55 0,808S 164,86 95,285 52,33 52,326 9,585X 16,486 9,5285 5,233 5,2326 0,959D S 4,4867 3,3399 2,92 2,9198 0,183

SC 2898,9 1008,3 350,5 350,53 9,488

Grafico2. Concentraciones séricas de todos los animales en estudio del grupo B.

La presente práctica mostró que la administración de cefotaxima. 37.5mg/kilo de peso vivo produjo los niveles mas altos en las concentración sérica a los 30min post aplicación donde la concentración promedio es de 16.486 ug/ml. Posteriormente van disminuyendo hasta llegar a la hora, y posteriormente a las 12 horas se encuentran sus concentraciones mínimas que es en promedio de 0.959ug/ml. Estas concentraciones obtenidas disienten, con las concentraciones obtenidas a nivel del mar, que es de 15 minutos la concentración máxima y cuya eliminación es de 1 hora en promedio, post aplicación (litter,2001) hasta un vida media de 1.6h (Flórez J; 1998) y a una consentracionde 24 mg/l a los 30 min con administración de 1 g IM (Calvo A,)

Según los resultados obtenidos y claramente apreciables en el grafico en barras y en curva; después de haber administrado cefotaxima las concentraciones altas se dan a la media hora, para los distintos grupos, el tiempo de inicio de acción consistió desde el momento de la inyección hasta llegar a las concentraciones altas, el promedio de la concentración alta fue de 16,486 ug/ml, observamos claramente que el tiempo es de a la media hora, debido a que las drogas están siendo administradas Vía Intramuscular , (Carmine P. ,2008) y en la vía intravenosa (flores. J 1998) es irritante (Malgor, LA)Luego de ser absorbido en el hígado es convetido en metaboito actico (flores, J 1998) y por ende pierde la capacidad antimicrobiana (Goodman & Gilman’s., 2008)

La diferencia de las concentraciones séricas encontradas en el gráfico 2 se deben al comportamiento individual de cada animal que recibió una dosis de cefotaxima, debido a que las funciones de los diferentes órganos que participan en el proceso de la farmacocinética de la droga en si, tienen una acción desigual manifestándose en las diferentes concentraciones séricas encontradas en los animales, lo que significa que cada organismo es diferente a los demás, sin importar si estos tienen algún tipo de parentesco entre ellos. Siempre hay una diferencia que los hace únicos frente a los demás (Zabaleta R 2008).

Las concentraciones máximas encontradas a los 30 min se deben principalmente a la difusión que tiene el fármaco en el organismo,

principalmente con las proteínas plasmáticas presentes en la sangre entre y se da entre 30-50% (Jesus, L 1998) y en promedio de 38%( Carmine Pascuzzo –L, 2008)

La rápida caída de las concentraciones de cefotaxima se deben a que esta estaría siendo metabolizado en el higado en un 30 – 50% y excretado vía renal en 85%%( Carmine Pascuzzo –L, 2008) eliminación menos importante, pero significativa. A Dosis: Normal 1g/6 h > 50 ml/min en 6 h, 10-50 ml/min 8-12 h , < 10 ml/min 24 h, (Calvo A,)

La vida media puede estar incrementándose al tener problemas en el hígado y en el riñón, y al contrario esta puede estar mas activa y el tiempo de vida media pudiera ser que este incrementándose; la eliminación se puede estar dando por que la Cefotaxima es desacitilado a un metabolito (desacetylcefotaxime Carmine Pascuzzo –L,2008) con perdida de actividad antimicrobiana (Goodman & Gilman; 2008 ) .

Las concentraciones mínimas de la cefotaxima se encontraron a las 12 horas siendo el promedio de 0.959ug/ml , por lo que es lógico pensar que tanto la biotransformación y la excreción renal, han realizado la eliminación del fármaco en su totalidad, esto demuestra que en el perro adulto de la altura la duración de la cefotaxima es mayor que en a nivel del mar, ampliándose esta en media hora mas.

CONCLUSIONES

Las cefalosporinas de tercera generación poseen, en general, similar actividad contra gérmenes Gram +, que las de primera generación, sin embargo las de tercera generación son altamente resistentes a las betalactamasas y poseen adecuada actividad antibacteriana ante numerosas infecciones provocadas por gérmenes Gram -. Cefotaxima, inhibe más del 90% de las cepas de Enterobacteriáceas; es my útil por su concentración plasmática de 16.486 ug/ml. a la media hora.

La concentración final promedio es 0.959ug /ml. En el tiempo de 8 horas post administración sin encontrarse rastro del fármaco a las 16 horas.

Se concluye finalmente que la actividad de la cefotaxima en el perro adulto de la altura permite una dosificación cada 12 horas

aproximadamente para una dosis de 37.5mg/ kilo de peso vivo..

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6. Goodman & Gilman (2008) Manual of pharmacology and therapeutics, 11 ed. The McGraw-Hill Companies New York, (Online at www.accessmedicine.com.) pag. 741-750

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8. Litter,M (2001) Compendio de farmacología, cuarta ed. revisada – sexta reimpresión, EL Ateneo argentina pág. 714-716

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