SAEM

Ateneos Clínicos

2012

Departamento de Osteopatías

y Metabolismo Mineral

Dra. Evelin Mingote

• Sexo: femenino.

• Edad: 53 años.

Motivo de consulta:

• Evaluación del metabolismo fosfocálcico.

Antecedentes personales:

• Fractura tibial bilateral traumática a los 7 años.

• Aplastamiento vertebral D7, L1 a los 40 años

por accidente automovilístico.

• Fractura de muñeca izquierda a los 52 años.

• Litiasis renal

Hábitos:

• Tabaquismo: 10-15 cigarrillos/día.

• Alcohol: un vaso de vino por día.

• Dieta: lácteos poca cantidad, café +++.

• Actividad física: no realiza.

Antecedentes ginecológicos:

Menarca: 13 años.

• G3P3 ( menos de 4 Kg)

• FUM: 52 años.

Antecedentes familiares:

• Madre: HTA, DLP, osteoporosis, fracturas.

• Abuela: fracturas.

• Hija: diabética.

Examen físico:

• BMI 20, normotensa.

• Escleróticas azuladas.

• Cifoescoliosis.

Asociado a:

• Antecedente de múltiples fracturas.

• Antecedentes heredofamiliares.

Examen físico:

• BMI 20, normotensa.

• Escleróticas azuladas.

• Cifoescoliosis.

Asociado a:

• Antecedente de múltiples fracturas.

• Antecedentes heredofamiliares.

DIAGNOSTICO PRESUNTIVO OSTEOGENESIS IMPERFECTA

¿Qué estudios solicitaría?

A. DMO de CL y CF.

B. Biopsia ósea.

C. DMO CF y radio.

D. DMO corporal total + Laboratorio.

E. RX Columna DL + Laboratorio.

¿Qué estudios solicitaría?

A. DMO de CL y CF.

B. Biopsia ósea.

C. DMO CF y radio.

D. DMO corporal total + Laboratorio.

E. RX Columna DL + Laboratorio.

DMO (01/1997) Lunar

RD 33% 0.580 g/cm 81% -1.88

RD UD 0.267 g/cm 71% -3.01

RI 33% 0.543 g/cm 76% -2.38

RI UD 0.255 g/cm 68% -3.33

CFI 0.620 g/cm 63% -3.00

DMO (01/1997) Lunar

Rx columna DL:

• Cifoescoliosis, osteopenia, colapso de D7 y L1.

• Imágen cálcica en riñón derecho.

RD 33% 0.580 g/cm 81% -1.88

RD UD 0.267 g/cm 71% -3.01

RI 33% 0.543 g/cm 76% -2.38

RI UD 0.255 g/cm 68% -3.33

CFI 0.620 g/cm 63% -3.00

• Ecografía renal, urograma excretor:

Litiasis ureteral de 14 mm

con dilatación ureteropielocaliocial derecha.

• Laboratorio:

Calcemia 8.8, PTH 47,

Ac. Oxálico urinario 23, Ac. Cítrico 400,

urea 40, crea 1.13

FAL 37,TSH 4.8,

Ca u 24 hs 250, Crea u 24 hs 830,

Ca u/ crea u: 0.30

• Se indica HCT 12.5 + amiloride.

• Ecografía renal, urograma excretor:

Litiasis ureteral de 14 mm

con dilatación ureteropielocaliocial derecha.

• Laboratorio:

Calcemia 8.8, PTH 47,

Ac. Oxálico urinario 23, Ac. Cítrico 400,

urea 40, crea 1.13

FAL 37,TSH 4.8,

Ca u 24 hs 250, Crea u 24 hs 830,

Ca u/ crea u: 0.30

• Se indica HCT 12.5 + amiloride.

03/1997

• Cau 170, creau 765 en 24 hs , Cau/creau: 0.22

• Se realiza litotricia, cálculo de oxalato de calcio.

Se indica:

• Alendronato 70 mg/ semana.

• Continua con HCT 12.5 + amiloride.

03/1997

• Cau 170, creau 765 en 24 hs , Cau/creau: 0.22

• Se realiza litotricia: cálculo de oxalato de calcio.

Se indica:

• Alendronato 70 mg/ semana.

• Continua con HCT 12.5 + amiloride.

DMO Hologic

10/1998 Luego de 18 meses con Alendronato 70

RD 1/3 0.580 -1.88 0.628 -0.97

RD UD 0.267 -3.01 0.348 -1.25

RI 1/3 0.543 -2.38 0.595 -1.54

RI UD 0.255 -3.33 0.335 -1.50

CFI 0.620 -3 0.493 -4.02

07/1999

• Abandona el hábito tabáquico.

• Se indica Raloxifeno 60 mg + indapamida.

12/1999

Cau/ creau: 0.17

07/1999

• Abandona el hábito tabáquico.

• Se indica Raloxifeno 60 mg + indapamida.

12/1999

Cau/ creau: 0.17

• DMO Hologic (Raloxifeno 1999-2002).

CFI (10/1998) 0.493 -4.02

CFI (12/1999) 0.521 -3.74

CFI (11/2000) 0.515 -3.80

CFI (01/2002) 0.496 -4.00

• Continua con indapamida

• Alendronato 70 mg/sem.

10/2003 Fractura de húmero proximal derecho

DPIR 9.1 (bajo alendronato 70).

• Continua con indapamida

• Alendronato 70 mg/sem.

10/2003 Fractura de húmero proximal derecho

DPIR 9.1 (bajo alendronato 70).

• Se inician goteos de Pamidronato 30-60 mg/cada 3 meses.

• DMO 08/2004 (Pamidronato)

CFI 0.543 T -3.5 (-4 en 2002)

• ¿Para confirmar el diagnóstico usted

solicitaría?

A. Biopsia de piel.

B. TC de pelvis.

C. Biología molecular.

D. RMN de columna y pelvis.

E. Biopsia ósea.

• ¿Para confirmar el diagnóstico usted

solicitaría?

A. Biopsia de piel.

B. TC de pelvis.

C. Biología molecular.

D. RMN de columna y pelvis.

E. Biopsia ósea.

Biopsia ósea bajo TC (2005):

Osteogénesis imperfecta tipo I.

No atipías.

03/2006

• Fractura de pelvis por caída desde su propia altura.

10/2007

• Fractura de muñeca y pulgar por caída.

• Continua tratamiento con Pamidronato (10/2003-10/2008)

03/2008

Cau/Creau 0.19,

25OHVITD 22,

DPIR 9.

• Continúa con:

• Indapamida, Raquiferol 14 gotas/sem.

¿ Que conducta tomaría?

A. Suspender el Pamidronato y administrar Vitamina D.

B. Cambiar a otro antirresortivo como Acido

Zoledrónico.

C. Iniciar tratamiento anabólico con Teriparatide.

D. Iniciar tratamiento anabólico con Ranelato de

Estroncio.

La paciente solicita nuevo tratamiento vía oral.

La paciente solicita nuevo tratamiento vía oral.

10/2008 inicia Ranelato de estroncio 2 gr/día.

DMO 06/2009

Calcemia 9.4, Fosfatemia 4.2, DPIR 6.6

25OHVITD 33.

CFI (08/2004) 0.543 -3.5

CFI (06/2009) 0.637 -2.9

DMO 2010 2011

L1-L4 -2.4 -1.4

CFI -2.9 -2.7

• Ca 8.5, 25OHVITD 44,

• Cau 250, Dpir 4.8.

DMO 2010 2011

L1-L4 -2.4 -1.4

CFI -2.9 -2.7

• Ca 8.5, 25OHVITD 44,

• Cau 250, Dpir 4.8.

• Continúa con Ranelato de Estroncio 2 gramos/día.

• Sin nuevas fracturas desde el 2007!!!!

Osteogénesis imperfecta

• Desorden genético del tejido conectivo,

caracterizado por:

• Fragilidad ósea.

• Susceptibilidad a las fracturas por traumas leves.

• Deformaciones esqueléticas progresivas.

Presentación clínica:

• Desde casos letales en el período neonatal

hasta osteoporosis temprana.

• Pueden presentar combinaciones variables de:

- Deficiencia en el crecimiento

- Dentinogénesis imperfecta

- Hipoacusia

- Macrocefalia

- Escleróticas azules

- Escoliosis

- Torax en tonel

- Laxitud ligamentaria

- Prolapso mitral

• 85-90% de los pacientes con OI tienen

anormalidades del colágeno tipo I,

componente estructural de la matriz extracelular de

huesos, piel, tendones, ligamentos, dientes y escleróticas.

• OI leve tipo I es autosómica dominante,

causada por un defecto cuantitativo en el colageno tipo I, estructuralmente normal, debido a un alelo nulo COL1A1.

• OI tipos II, III, IV se sintetiza una mezcla de

colágeno normal y colágeno con defectos estructurales

por defectos en cualquiera de las dos cadenas

que forman el colágeno tipo I, COL1A1 o COL1A2.

Etiología y patogenia

• Los tipos clásicos de OI en los hijos de padres no afectados

es causada por un mosaicismo parental.

• La formas de OI autosómicas recesivas

son causadas por defectos en las proteínas

que interactúan con el procolágeno tipo 1

en la modificación post-translacional y/o plegado

(defectos en la 3-hidroxilación y chaperonas).

• Alrededor del 5% de los casos de OI tienen etiología desconocida.

Etiología y patogenia

Clasificación de osteogénesis imperfecta.

(Sillence modificada por Byers)

Tipo Manifestaciones clínicas Herencia

I

Leve

Estatura normal, poca o nula deformidad,

escleróticas azules, pérdida de la audición,

Tipo A y B según la presencia o ausencia de DI.

AD, Alelos no

funcionantes del

gen procolageno

1alfa COL1A1.

II

Letal

perinatal

Mortal en el período perinatal, Fracturas intrautero,

mineralización mínima de la calota, costillas deformadas,

hueso femoral comprimido, gran deformidad de huesos

largos. Muerte por insuficiencia respiratoria.

AD,mutac de novo

mosaicismo

AR.(infrec)

Sustitución glicina

de COL1A1 o 2

III

Deformante

progresiva

Huesos progresivamente deformados,

numerosas fracturas, escoliosis progresiva,

alteración del halo esclerótico,

DI y pérdida de la audición frecuentes,

estatura muy corta (prepuberal).

AD, mutac de

novo, mosaicismo

AR (infrec)

sustitución de

glicina de COL1A1

o COL1A2

IV

Moderada

Diagnóstico al nacimiento, deformidad ósea de leve a

moderada, estatura corta (puberal), numerosas fracturas,

compresiones vertebrales, escoliosis, esclerótica normal,

DI frecuente, pérdida auditiva en algunas familias.

AD, mutac de

novo frec

sustitución de

glicina de COL1A1

o COL1A2.

SERPINF1

OI tipo I

• Forma mas leve y frecuente de OI.

• Las fracturas aparecen después del nacimiento

generalmente al iniciar la deambulación y

aunque cesan durante la adolescencia pueden recurrir con la inactividad

y la menopausia.

• Los pacientes generalmente tienen estatura normal y

escasas deformaciones óseas.

• Suelen tener escleróticas azules y hematomas fáciles.

• Pueden tener pérdida de la audición en la mitad de los casos.

• Hiperlaxitud ligamentaria.

• Se ha dividido en subtipos A y B,

basándose en la ausencia o presencia

de dentinogénesis imperfecta.

• Se produce una deleción en un alelo

del gen del procolágeno 1alfa COL1A1,

causando una reducción en la cantidad de colágeno tipo I

con estructura molecular normal.

OI tipo I

Diagnóstico

Clínica:

• Historia de fracturas

• Deformaciones óseas

• Cifoescoliosis

• Retraso del crecimiento

• Escleróticas azules

• Hipoacusia

• Dentinogénesis imperfecta

• Antecedentes familiares

Hallazgos radiológicos:

• Fracturas

• Osteopenia generalizada

• Arqueamiento de los huesos largos

• Adelgazamiento de la cortical

de huesos largos

• Ensanchamiento de las metáfisis

• Rarefacción ósea progresiva

• Callos múltiples de distinta antigüedad

• Compresiones vertebrales (inicialmente a nivel D12-L1)

Diagnóstico

Clínica:

• Historia de fracturas

• Deformaciones óseas

• Cifoescoliosis

• Retraso del crecimiento

• Escleróticas azules

• Hipoacusia

• Dentinogénesis imperfecta

• Antecedentes familiares

Hallazgos radiológicos:

• Fracturas

• Osteopenia generalizada

• Arqueamiento de los huesos largos

• Adelgazamiento de la cortical

de huesos largos

• Ensanchamiento de las metáfisis

• Rarefacción ósea progresiva

• Callos múltiples de distinta antigüedad

• Compresiones vertebrales

Densitometría ósea:

• DXA da información de la cantidad de hueso.

• Facilita el diagnóstico en los casos más leves y

el seguimiento longitudinal de las formas moderadas a graves.

• Existe una correlación general de Z-score y gravedad de la OI:

I : -1 a -2, IV: -2 a -4, III: -3 a -6, VIII: -6 a -7

Marcadores bioquímicos del metabolismo óseo:

• Remodelado óseo: aumentado.

• Aumento de FAO.

• FAL: elevada después de una fractura.

• Deoxipyridinolina urinaria elevada.

• OI tipo I: Disminución P1NP (procollagen 1 C terminal propeptide) y

aumento FAO y osteocalcina.

FAO y Dpyr han demostrado ser los marcadores mas útiles en el seguimiento

• del tratamiento con bifosfonatos.

Densitometría ósea:

• DXA da información de la cantidad de hueso.

• Facilita el diagnóstico en los casos más leves y

el seguimiento longitudinal de las formas moderadas a graves.

• Existe una correlación general de Z-score y gravedad de la OI:

I : -1 a -2, IV: -2 a -4, III: -3 a -6, VIII: -6 a -7

Marcadores bioquímicos del metabolismo óseo:

• Remodelado óseo: aumentado.

• Aumento de FAO.

• FAL: elevada después de una fractura.

• Deoxipyridinolina urinaria elevada.

• OI tipo I: Disminución P1NP (procollagen 1 C terminal propeptide) y

aumento FAO y osteocalcina.

FAO y Dpyr han demostrado ser los marcadores mas útiles en el seguimiento

del tratamiento con bifosfonatos.

Biopsia de piel

con cultivo de fibroblastos y electroforesis del colágeno:

• Confirma el diagnóstico.

Biopsia ósea:

• Disminución del grosor cortical y

del volumen del hueso trabecular.

• Recambio óseo aumentado y disminución de la formación ósea.

• Permite clasificar los distintos grupos de OI.

Biología molecular:

• Permite detectar la mutación específica.

Tratamiento

• No hay una cura para la osteogénesis imperfecta.

• El objetivo principal es reducir el número y frecuencia de las fracturas.

• Bifosfonatos:

- Mejora la calidad de vida

- Disminuye el dolor

- Disminuye la incidencia de fracturas

- Mejora la movilidad corporal

• Fisioterapia.

• Rehabilitación.

• Cirugías ortopédicas.

Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with OI. A 3-year randomized placebo controlled trial.

Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, et al.

Journal of Bone and Mineral Research 2006;21(2): 300–6

• Métodos: unicéntrico, doble ciego, ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo.

• Participantes: 64 adultos (39 hombres), mayores de 20 años. Todos los tipos de OI.

• Intervenciones: Alendronato 10 mg día oral versus placebo durante 36 meses.

• Objetivos: DMO de columna, cadera, Rx de columna, fracturas, marcadores de recambio óseo.

• Resultados:

• Disminución de marcadores de resorción al año. FAL no se modificó.

• DMO:

• CL aumentó 10% (p <0,001) en el grupo alendronato y 0,7% en el grupo placebo.

• Cadera aumentó 3,3% en el grupo alendronato (p 0,001) y disminuyó en el grupo placebo un 0,3 %.

• El tamaño de la muestra no fue suficiente para determinar el efecto del alendronato sobre la tasa de fracturas.

• Métodos: Estudio observacional no randomizado.

• Participantes: 90 adultos OI, Tipo 1: 63 OI 1; Tipo III/IV: 15 OI III + 12 OI IV.

• Intervención: 52 meses de tratamiento.

– Grupo 1: Pamidronato EV (n 28);

– Grupo 2: Bifosfonato oral: alendronato (n 10) + risedronato (n 17);

– Grupo no tratado: (n 35).

• Resultados:

Podría reflejar la historia natural de las fracturas en la OI (frecuentes en la prepubertad, disminuyen luego de la pubertad y aumentan a partir de los 50-60 años) que no disminuyen con el agregado de los bifosfonatos.

El > turn over TIPO III/IV podría facilitar el efecto del Pamidronato en BMD y Fracturas.

• Métodos: Estudio observacional no randomizado.

• Participantes: 90 adultos OI, Tipo 1: 63 OI 1; Tipo III/IV: 15 OI III + 12 OI IV.

• Intervención: 52 meses de tratamiento.

– Grupo 1: Pamidronato EV (n 28);

– Grupo 2: Bifosfonato oral: alendronato (n 10) + risedronato (n 17);

– Grupo no tratado: (n 35).

• Resultados:

• Podría reflejar la historia natural de las fracturas en la OI (frecuentes en la prepubertad, disminuyen luego de la pubertad y aumentan a partir de los 50-60 años) que no disminuyen con el agregado de los bifosfonatos.

• El > turn over TIPO III/IV podría facilitar el efecto del Pamidronato en BMD y Fracturas.

TIPO I TIPO III/IV TIPO I TIPO III/IV

BMD L1-L4 p 0.03 p < 0.001 p 0.047 No significativo

BMD CT No significativo p 0.046 p 0.003 No significativo

Fracturas No significativo p 0.05 No significativo No significativo

PAMIDRONATO BIFOSFONATOS ORALES

Efectos del tratamiento con ácido zoledrónico en adutos con OI. Isabel Pavón, et al. Endocrinol Nutr. 2010;57(6):245-250

• Métodos: Estudio prospectivo, no aleatorizado. Adultos con OI, osteoporosis u osteopenia e intolerancia o contraindicación a los bifosfonatos orales.

• Participantes: 10 pacientes (2 H, 8 M), 17 a 61 años. (1 OI I, 6 OI III y 3 OI IV).

• Intervención: Acido zoledrónico 4 mg cada 6 meses en un período de 36 meses.

• Resultados:

• Dpyr disminuyó significativamente a los 24 meses. Sin cambios en FAO y NTX. • Ningún paciente presentó nuevas fracturas durante el seguimiento.

Efectos del tratamiento con ácido zoledrónico en adutos con OI. Isabel Pavón, et al. Endocrinol Nutr. 2010;57(6):245-250

• Métodos: Estudio prospectivo, no aleatorizado. Adultos con OI, osteoporosis u osteopenia e intolerancia o contraindicación a los bifosfonatos orales.

• Participantes: 10 pacientes (2 H, 8 M), 17 a 61 años. (1 OI I, 6 OI III y 3 OI IV).

• Intervención: Acido zoledrónico 4 mg cada 6 meses en un período de 36 meses.

• Resultados:

• Dpyr disminuyó significativamente a los 24 meses. Sin cambios en FAO y NTX. • Ningún paciente presentó nuevas fracturas durante el seguimiento.

Efectos del tratamiento con ácido zoledrónico en adutos con OI. Isabel Pavón, et al. Endocrinol Nutr. 2010;57(6):245-250

• Métodos: Estudio prospectivo, no aleatorizado. Adultos con OI, osteoporosis u osteopenia e intolerancia o contraindicación a los bifosfonatos orales.

• Participantes: 10 pacientes (2 H, 8 M), 17 a 61 años. (1 OI I, 6 OI III y 3 OI IV).

• Intervención: Acido zoledrónico 4 mg cada 6 meses en un período de 36 meses.

• Resultados:

• Dpyr disminuyó significativamente a los 24 meses. Sin cambios en FAO y NTX. • Ningún paciente presentó nuevas fracturas durante el seguimiento.

Teriparatide

• Métodos: Estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado.

• Lugar: Oregon Health & Science University (Portland); Kennedy Krieger Institute (Johns Hopkins University, Baltimore); and Baylor College of Medicine (Houston).

• Participantes: Adultos de 18 a 85 años, ambos sexos.

• Criterios de inclusión:

• Diagnostico de OI y

• > 2 fracturas previas de adulto y/o

• DMO en CL, CF o CT con T score < -2.0.

• Intervención: Teriparatide 20 mcg SC durante 18 meses.

• Objetivos: DMO en cadera y columna, fracturas, marcadores en sangre y orina.

Resultados:

• Inicio junio 2005, actualmente en fase de análisis…

Teriparatide

• Métodos: Estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado.

• Lugar: Oregon Health & Science University (Portland); Kennedy Krieger Institute (Johns Hopkins University, Baltimore); and Baylor College of Medicine (Houston).

• Participantes: Adultos de 18 a 85 años, ambos sexos.

• Criterios de inclusión:

• Diagnostico de OI y

• > 2 fracturas previas de adulto y/o

• DMO en CL, CF o CT con T score < -2.0.

• Intervención: Teriparatide 20 mcg SC durante 18 meses.

• Objetivos: DMO en cadera y columna, fracturas, marcadores en sangre y orina.

Resultados:

• Inicio junio 2005, actualmente en fase de análisis…

• Osteogenésis imperfecta (OI) tipo VI es una forma AR causada por la mutación en SERPINF1. Su perdida de función lleva a la activación de osteoclastos vía RANK/RANKL.

• Los pacientes con OI tipo VI muestran pobre respuesta al tratamiento con bifosfonatos.

• Participantes: 4 niños con marcadores de resorción continuamente elevados durante el tratamiento con bifosfonatos.

• Intervención: Denosumab (1 mg/kg) s.c. cada 3 meses.

Resultados:

• Fue bien tolerado. No hubo efectos adversos severos.

• Los marcadores de resorción disminuyeron al rango normal luego de cada inyección.

• Deoxipyridinolina/creatinina fue monitoreado durante 7 ciclos de tratamiento mostrando que la resorción alcanza los niveles pre-tratamiento luego de 6-8 semanas.

• Osteogenésis imperfecta (OI) tipo VI es una forma AR causada por la mutación en SERPINF1. Su perdida de función lleva a la activación de osteoclastos vía RANK/RANKL.

• Los pacientes con OI tipo VI muestran pobre respuesta al tratamiento con bifosfonatos.

• Participantes: 4 niños con marcadores de resorción continuamente elevados durante el tratamiento con bifosfonatos.

• Intervención: Denosumab (1 mg/kg) s.c. cada 3 meses.

Resultados:

• Fue bien tolerado. No hubo efectos adversos severos.

• Los marcadores de resorción disminuyeron al rango normal luego de cada inyección.

• Deoxipyridinolina/creatinina fue monitoreado durante 7 ciclos de tratamiento mostrando que la resorción alcanza los niveles pre-tratamiento luego de 6-8 semanas (reversible).

• La mayoría de las mutaciones del colágeno ocurren de novo, o sea mutaciones que ocurren en un espermatozoide o en un ovulo como un evento al azar y la pareja no presenta riesgo de tener un segundo hijo con OI.

• Una pequeña proporción (< 10%) se encuentran en riesgo de tener un segundo hijo con OI porque uno de ellos es un portador mosaico.

• Los portadores no tienen síntomas o pueden tener síntomas leves (escleróticas azules, corta estatura, DI).

• Los padres deben ser evaluados para detectar mosaisismo que puede ser realizado en ADN de una muestra de sangre.

• Si uno de los padres es identificado como un portador mosaico se los debe informar sobre el riesgo de recurrencia.

Parental Status:

• La mayoría de las mutaciones del colágeno ocurren de novo, o sea mutaciones que ocurren en un espermatozoide o en un ovulo como un evento al azar y la pareja no presenta riesgo de tener un segundo hijo con OI.

• Una pequeña proporción (< 10%) se encuentran en riesgo de tener un segundo hijo con OI porque uno de ellos es un portador mosaico.

• Los portadores no tienen síntomas o pueden tener síntomas leves (escleróticas azules, corta estatura, DI).

• Los padres deben ser evaluados para detectar mosaisismo que puede ser realizado en ADN de una muestra de sangre.

• Si uno de los padres es identificado como un portador mosaico, se debe informar a la pareja sobre el riesgo de recurrencia.

Parental Status:

• Dosis óptima?

• Intervalo entre dosis?

• Duración del tratamiento?

• Seguridad a largo plazo?

Interrogantes?

Gracias!!!!