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XXIX CONGRESO NACIONAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE MEDICINA INTERNA
A CORUÑA, 19-22 DE NOVIEMBRE DE 2008
MESA REDONDA:"NOVEDADES EN DIABETES"
ACTUALIZACIÓN DEL ANÁLOGO HUMANO DE GLP-1
Dr. Enrique González Sarmiento Servicio de Medicina interna Hospital Clínico Universitario. Valladolid
Grandes desafíos de la diabetes tipo 2
1. La diabetes es una enfermedad progresiva, caracterizada por:• Descenso de la función de las células-beta• Deterioro del control glucémico• Aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular
2. Los tratamientos para controlar la diabetes que se recomiendan en actualidad tienen sus inconvenientes como:• Hipoglucemia• Ganancia de peso• Tratamientos mediante regímenes complejos (múltiples
dosificaciones a lo largo del día, y necesidad de autocontrol de la glucosa en sangre)
Grandes desafíos de la diabetes tipo 2: resultado final
el 43% de los enfermosno
consiguen sus objetivos glucémicos(HbA1c<7%)
Ford et al (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102–4
Descenso progresivo de la función de la célula-beta
Extrapolación de la función de las células-beta anterior al diagnóstico0
20
40
100
–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4
80
60
–12 8
Diagnóstico de la diabetes
Años después del diagnóstico
Funci
ón d
e la
s cé
lula
s-bet
a (%
, H
OM
A)
HOMA: evaluación del modelo homeostáticoLebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (los datos han sido extraídos de la población del estudio UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
6,2% – límite superior del rango normal
HbA
1cm
edia
na
(%)
Convencional*GlibenclamidaMetforminaInsulina
UKPDS
6
7
8
9
Años después de la aleatorización2 4 6 8 100
7.5
8.5
6.5
Objetivo de tratamiento
recomendado<7,0%†
8
6
7.5
7
6.5
Tiempo (años)0 2 3 4 51
ADOPTMetforminaGlibenclamida
Rosiglitazona
Deterioro del control glucémico a lo largo del tiempo
*Comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulinay/o meformina si FPG>15 mmol/L; † recomendaciones de la práctica clínica de la ADA. UKPDS 34, n=1704
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
Incremento de la presión sistólica y de la mortalidad por enfermedades cardiacas
Control (ausencia de
diabetes)
% m
ort
alid
ad (
Enfe
rmed
ad
Coro
nar
ia)
Mortalidad en un intervalo de edad de 10 años como consecuencia de enfermedades coronarias, considerando la glucosa en sangre inicial
Al límite de la diabetes
Diabetes
10
20
Hombres
Mujeres
∆pre
sión s
istó
lica
(mm
Hg)
Años de diabetes
3 6 9
12
10
8
6
4
2
0
-2
-4
Media (barras) y CI 99% (líneas verticales) para los cambios transversales
Caucásico BlancoAfro-CaribeñoAsiático de origen indio
Davis et al. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett et al. Diabetologia 1982;22(2):79–84
Los tratamientos actuales incrementan el riesgo de hipoglucemia
p<0.05 glibenclamidafrente a rosiglitazona
Enfe
rmos
con h
ipoglu
cem
ia** (
%)
10
39
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rosiglitazona Metformina Glibenclamida
12
Hip
oglu
cem
ia,
inci
den
cias
/enfe
rmo/a
ño*
0
5
10
20
Glargina NPH
*Todos los episodios de la hipoglucemia sintomática
15
** Enfermos con hipoglucemia auto reportada (sin confirmar)
Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43
La mayoría de las terapias producen un aumento de peso a lo largo del tiempo
Glibenclamida (n=277)
Años después de la aleatorización
Insulina (n=409)
Metformina (n=342)
Tratamiento convencional (n=411); comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulina y/o meformina si FPG>15 mmol/L
UKPDS: hasta 8 kg en 12 años ADOPT: hasta 4,8 kg
Pes
o (
kg)
en 5 años
RosiglitazonaMetforminaGlibenclamida
Cam
bio
de
pes
o (
kg)
0
1
5
0 3 6 9 12
8
7
6
4
3
2
Años
0 1 2
96
92
88
0
100
3 4 5
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=el la línea de referencia; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2
Con el progreso de la diabetes de tipo 2:
La función de las células-beta se deteriora
La HbA1c, la FPG y la PPG se elevan
Las terapias actuales se asocian con la ganancia de peso y/o la hipoglucemia
La presión sistólica aumenta
¿Existe una solución?
Las incretinas desempeñan un papel crucial en una respuesta normal de la insulina
Dosis oral de glucosa (50 g) Perfusión de glucosa IV
Glu
cosa
en p
lasm
a (m
mol/
L)
–10 –5 60 120 180
10
Tiempo (min)
5
0
15
Glucosa en plasma
90
0
180
270
Glu
cosa en
plasm
a (mg/d
l)
• La respuesta a la insulina es mayor después de la toma de glucosa oral que de glucosa IV, a pesar de que la concentración de glucosa en plasma sea similar
Respuesta a la insulina
Insu
lina
(mU
/L)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 1800
Tiempo (min)
Efecto de la
incretina
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, voluntarios sanos (n=8)
Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa
Ingestión de alimentosPáncreas
cél. βcél. α
Liberación de hormonas
intestinales: incretinas*
Insulina por las células βdependiente de la glucosa
(GLP-1 y GIP)Captación
de glucosa porel músculo
Glucagón por lascélulas α
dependiente de glucosa(GLP-1)
Tubodigestivo
Producciónhepática de
glucosa
Glucemia en ayunas y
posprandialGLP-1 y GIPactivos
enzimaDPP-4
GIPinactivo
GLP-1inactivo
*Las incretinas también se liberan todo el día en niveles basales
Adaptado de Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441.
Las incretinas
GLP-1:péptido-1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1)
H A E G T F T S D V SS Y L E G Q A
AKEFIAWLVKGRG
GIP: péptido insulinotrópico glucodependiente(glucose-dependent insulinotropic peptide)
Y A E GT F I S D Y
SI A M D K
I HQ
QDFVNWLLAQKGKKNDWKH N QTI
Los aminoácidos dorados son homólogos a la estructura del glucagón.
Efectos probados de las hormonas incretinasGLP-1 y GIP
GLP-1 GIP
• Lo liberan las células K en el duodeno
• Estimula la respuestainsulínica de las células βde manera dependiente de la glucosa
• No parece inhibir la secreción de glucagón porlas células α
• Tiene efectos mínimossobre el vaciamientogástrico
• Carece de efectossignificativos sobre la saciedad y el peso corporal
• Efecto sobre el recambio de células β en modelospreclínicos
• Lo liberan las células L en el íleon y el colon
• Estimula la respuestainsulínica de las células βde manera dependiente de la glucosa
• Inhibe la secreción de glucagón por las células αde manera dependiente de la glucosa
• Inhibe el vaciamientogástrico
• Reduce la ingestión de alimentos y el peso corporal
• Efecto sobre el recambiode células β en modelos preclínicos
Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158.
El efecto incretina está reducido en pacientes con diabetes tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)
**
*
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)
** * ** * *
Insu
lina
(mU
/L)
*p ≤0,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reimpresa con permiso de Springer-Verlag © 1986.
Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen afectada la secreción de GLP-1
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
* * ** *
**
*p < 0.05 diabetes tipo 2 vs. sanos
Tiempo (min)
Sanos
Diabetes tipo 2Intolerancia a la glucosa
GLP
-1 P
lasm
a (p
M)
Comida
Adapted from Toft-Nielsen et al, J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
Los niveles de GIP en la diabetes tipo 2 fueronnormales al ajustar el sexo y el IMC
0 60 120 180 240
Sanos (n=33)Diabetes tipo 2 (n=54)
100
75
GIP
(pm
ol/
L)
50
25
0
Tiempo (minutos)Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los 10–15 minutos.p=NS al corregir el IMC y el sexoToft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa
Resumen de los ensayos: niveles y acciones del GLP-1 y el GIP en la DM tipo 2
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Niveles de incretinas Acciones de las incretinas
GIP Intactos* (p=0,047 frente a TNG)
GLP-1 (p<0,05 frente a TNG) Intactas
GIP Intactos (p=0,047 frente a TNG)
*Al corregirse el sexo y el IMCToft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307.TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa
En la diabetes tipo 2, la perfusión de GLP-1 incrementa notablemente la secreción de insulina
Insu
lina
(pm
ol/
L)
Perfusión i.v. continua durante un clamp hiperglucémico (15 mmol/L)
Tiempo (min)
GLP-1 (1 pmol)
GIP (16 pmol)
0
500
1000
1500
2000
2500
–20 30 80 120
3000
0
GLP-1 (pero no GIP) incrementa tanto la secreción inicial como la secrecióntardía de insulina
Los datos son media±SEM. Vilsbøll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9
Se requiere la perfusión continua de GLP-1 para un control de 24 horas de glucosa
Glu
cosa
en p
lasm
a (m
mol/
L)
Tiempo (h)
5
10
20
25
15
04 12 00 0408 16 20
Perfusión de GLP-1 durante 16 h Perfusión de GLP-1 durante 24 h
12 00 0408 16 2004
5
10
20
15
25
Antes del tratamiento con GLP-1nativo humanoPerfiles de glucosa en la sangre:Después de 7 días de tratamiento GLP-1nativo humano
Larsen et al. Diabetes Care 2001;24:1416–21 (n=8)
El GLP-1 incrementa la insulina, y reduce el glucagón; descendiendo los niveles de glucemia (este efecto remite al alcanzar niveles de glucosa normales)
Glu
cosa
en p
lasm
a (m
mol/
L)
15
10
5
0-30 0 60 120 180 240
*
*
**
** *
Tiempo (min)
PBOGLP-1
300
200
100
0
Insu
lina
(pm
ol/
L)
Tiempo (min)
-30 0 60 120 180 240
*** **
* **
PBOGLP-1
Glu
cagón
(pm
ol/
L)
-300 60 120 180 240
20
10
0
Tiempo (min)
****
PBOGLP-1
Placebo (PBO)GLP-1 humano nativo
Media (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
El GLP-1 preservó la morfología de las célulasde los islotes humanos in vitro
Células tratadas conGLP-1
Control
Día 1Los islotes tratadoscon GLP-1 en cultivopudieron mantener suintegridad durante mástiempo.
Día 3
Día 5
Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Efectos del GLP-1 sobre las células beta
• Agudo• Estimula la secreción de insulina glucosa dependiente
• Subagudo*• Estimula la transcripción de proinsulina y la biosíntesis
de insulina
• Crónico*• Estimula la proliferación y neogénesis de las células
beta desde las células precursoras ductales y disminuye la apoptosis
• Incrementa la expresión de Glut-2 y GK
*In vitro o en roedores
Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003.17:161-171
El GLP-1 nativo es rápidamente degradadopor la enzima DPP-IV
Human ileum, GLP-1 producingL-cells
Capillaries,DPP-IV (Di-Peptidyl Peptidase-IV)
Double immunohistochemical staining for DPP-IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum
Adapted from: Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356–5363.
El potencial terapéutico de GLP-1 estálimitado por su rápida inactivación
Rápida inactivación (DPP-IV),Vida media de eliminación corta
(~1-2 min)
El GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión)
Inadecuado para tratar una enfermedad crónica como la diabetes
tipo 2
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Familia de terapias a base de incretina
Análogo de GLP-1 humano, por ej.
liraglutida
Terapias a base deexendina, por ej.
exenatida
agonistareceptor de
GLP-1
inhibidoresDPP-4, por ej. sitagliptina, vildagliptina
Terapias a base deincretina
Estrategias actuales para mejorar el potencial terapéutico del GLP-1
• Agentes que imitan las acciones del GLP-1 (incretin-miméticos)
•Derivados de GLP-1 resistentes a la DPP-IV• Liraglutide
•Péptidos novedosos que imitan algunas de las acciones glucorreguladoras de GLP-1• Exenatida
• Agentes que prolongan la actividad del GLP-1 endógeno
•Inhibidores de la DPP-IV
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Liraglutida es un análogo de GLP-1humano, de una administración diaria
7
36
9
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
GLP-1 humano nativo
T½=1.5–2.1 min
Degradación de las enzimas por DPP-4
• Absorción lenta desde tejido subcutáneo
• Resistente al DPP-4• Larga vida media (T½=13 h)
homología de un 97% del amino ácido con el GLP-1 humano;
PK mejorado: unión albúmina por medio de acilación; formación de heptameros
Ácido graso C-16 (palmitoyl)
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Glu
Arg
7 9
36
Liraglutida
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
Una sola dosis de liraglutida es capaz de restaurar la sensibilidad a la glucosa de las células-beta
• Los enfermos con diabetes tipo 2 han recibido una sola inyección de liraglutida o de placebo 9 h antes de la prueba
• Se midió la secreción de insulina
• La capacidad de respuesta de las células-beta ante una glucemia elevada ha sido restaurada al nivel de los voluntarios sanos por el liraglutida
Índic
e de
secr
eció
n d
e in
sulin
a (p
mol/
min
/kg)
mmol/L
mg/dL
0
2
4
6
8
10
12
14
4 6 8 10 12
Glucosa
Placebo
Liraglutida 7,5 µg/kg
Controles sanos (n=10)
80 100 140 180 220120 200160
Los datos son media±SEM; enfermos de diabetes tipo 2 (n=10). Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
Liraglutida mejora la secreción de insulina en la primera fase y la capacidad máxima de secreción de insulina de las células-beta
Perfiles de clamp promedio para la insulina
Liraglutida
Placebo
Conce
ntr
ació
n (
pm
ol/
L)
89
328
567
805
1044
1283
1522
1761
1999
2238
2477
2716
Tiempo (min)0 15 30 45 60 75 90 105 135 150
Figura 8.1Perfiles de Insulina (Clamp) promedios de la primera fase
Con
cent
raci
ón (p
mol
/L)
89
104
119
135
150
165
180
195
211
226
241
256
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Respuesta a la insulina en la primera fase
Capacidad máxima de
secreción de las células-beta
Bolo de arginina
Según la medición de la respuesta a la insulina en la primera fase y la capacidad máxima de secreción de las células-beta. Perfiles promedios de insulina durante los bolos de glucosa (insertos), clamp hiperglucémico y prueba de estimulación de la arginina.Vilsbøll et al. Diabet Med 2008;25:152–6
Efecto sobre las células alfa: liraglutida suprime la secreción de glucagón
AUC de glucagón durante 24h después de 5 días (ng/L/h)
2371±1352179±118 (p=0,04)
Placebo (n=13)
Liraglutida (6 µg/kg OD) (n=13)
Tiempo después de la inyección (horas)
00 4 8 12 16 20 24
80
100
120
140
Inyección (08.00)
Glu
cagón
en p
lasm
a (p
g/m
L)
• Además, no se suprime la secreción de glucagón durante la hipoglucemia
Los datos son un media±SEM.Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
Análogos del GLP-1 aumentan la secreción de glucagón en condiciones hipoglicémicas
Desarrollo del clamp de glucosa
300 (mmol/L): 5.0 4.0 3.2 2.7 Recuperación
* * *250
Glu
cagón
en p
lasm
a (n
g/L
) Exenatida† (n=11)Placebo (n=11)200
150
100
50
0–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Tiempo (min)GLP-1=péptido-1 similar al glucagón*P <0,05†Infusión de exenatida a .066 pmol/kg/min durante 270 minutos.Adaptado de Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54: 2397–2403.
HbA1c sostenida <7,0% durante 52 semanas con liraglutida en monoterapia
6.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
0 Semanas
HbA
1c(%
)
LEAD 3, pacientes tratados previamente con dieta y ejercicio
Monoterapia de 1,2 mg de liraglutidaMonoterapia de 1,8 mg de liraglutida
Glimepirida 8 mg
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Cam
bio
en la
HbA
1c(%
)*
-1.4
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
-1.6-1.6
-1.2
-0.9
LEAD 3, presentado originalmente por Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3. Los datos son medias (SD)
Reducciones en la HbA1c con liraglutida
MonoterapiaLEAD 3
Metforminacombinada
LEAD 2
SU combinada
LEAD 1
Met + TZD combinados
LEAD 4
Met + SU combinados
LEAD 5 Valor inicial A1c %
0.0
#Cam
bio
en la
HbA
1c(%
)
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4 -1.3*-1.4*
-1.6 -1.5*
51% 43%
-1.5*-1.3
-1. 2
-1.6*
-1.2*
-1.5*
Significativo *frente a comparador; #Cambio en la HbA1c desde valor inicial para la población global (LEAD 4,5) complemento para la dieta y fracaso del ejercicio (LEAD 3); o complemento para las anteriores monoterapiascon ADO (LEAD 2,1).
-0.9
-1.3
-0.8
-1.0
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina
8.3 8.18.38.38.48.58.58.4 8.48.2 8.2 8.38.2
Placebo
8.3
-0.5
Datos presentados originalmente por Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Supl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159 (LEAD 5).
Liraglutida reduce en mayor medida la HbA1cen enfermos mal controlados
Inicialmente HbA1c cuartil 3
Inicialmente HbA1c cuartil 2
Inicialmente HbA1c cuartil 4
Inicialmente HbA1c cuartil 1
0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
Liraglutida + met + rosiglitazona
<7.4 7.4–8.3 8.3–9.2 ≥9.2
Cam
bio
en la
HbA
1c(%
)
2.3%1,8 mg1,2 mg
LEAD 4, presentado originalmente por Poster 898 por Zinman et al en EASD 2008.
Porcentaje de enfermos que alcanzan objetivos ADA al asociar liraglutida
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg
% d
e obje
tivo
AD
A
conse
guid
o
SU combinada
LEAD 1
Metforminacombinada
LEAD 2
Met + TZD combinados
LEAD 4
Met + SU combinados
LEAD 5
MonoterapiaLEAD 3
Glimepirida Rosiglitazona Glargina
70
60
50
40
30
20
10
-0
51% 43%
54%52%
58%57%
66%
53%
62%
58%
31%
56% 56%
36%
44%
28%
*** ****** *** ***
*** *******
Placebo
***p<0.0001 **p<0,001 frente al comparador; Enfermos que han conseguido los objetivos de ADA de la HbA1cpara la población global (LEAD 4,5) complemento para la dieta y fracaso del ejercicio o la mitad de la dosismáxima de 1 ADO (LEAD 3); o complemento para la monoterapia (LEAD 2,1).
Datos presentados originalmente como Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3 (LEAD 3); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159 (LEAD 5); estudios a lo largo de 26 semanas (LEAD 3=52 semanas).
El liraglutida reduce la FPG y la PPG
LEAD 5
FPG
(m
mol/
L)
Semanas
180 2 8 12 26
10
9
8
7
Liraglutide 1,8 mg + met + SU
Glargina + met + SU
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg
0
1
2
3Red
ucc
ión
de
PPG
(m
mol/
L)
SU combiLEAD 1
Met combiLEAD 2
Met + TZD combiLEAD 4
Met + SU combiLEAD 5
MonoLEAD 3
El liraglutide reduce la FPG (en menos de 2 semanas)
Reducción de la PPG media en 3 comidas
Datos presentados originalmente como Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Supl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159 (LEAD 5).
Liraglutida mejora la función de las células-beta según las mediciones de HOMA-B e índice de proinsulina:insulina
56.4% 70.6% 45.5%Valor inicial 56.3%
p=0,0313
p=0,0033
HO
MA (
%)
0.48 0.45 0.420.45
Cam
bio
en la
pro
insu
lina:
insu
lina
Liraglutida1,8 mg
Liraglutida1,2 mg
Rosi-glitazona
PlaceboLiraglutida1,8 mg
Liraglutida1,2 mg
Rosi-glitazona
Placebo
LEAD 1, presentado originalmente como Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4. Los datos son media±2SE.
El liraglutida combinado con metforminapresenta un bajo riesgo de hipoglucemia
• Los incidentes hipoglucémicos leves se encuentran en el nivel del placebo (LEAD 2, véase arriba)
• Existe un riesgo pequeño, aunque incrementado, de sufrir una hipoglucemia levecuando se combina con SUs (1,0 incidente por sujeto cada segundo año; LEAD 1)
Hip
oglu
cem
ias
leve
s/en
ferm
o/a
ño
Liraglutida1,2 mg
Placebo Glimepirida0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
Liraglutida1,8 mg
LEAD 2 y LEAD 1, originalmente presentado como Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 y Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4.
Utilizado en tratamiento de la diabetes tipo 2, liraglutida reduce de manera constante la presiónsistólica
Cam
bio
de
Pre
sión
Sis
tólic
a(m
mH
g)
SU combinada
LEAD 1
Met combinado
LEAD 2
Met + TZD combinados
LEAD 4
Met + SU combinados
LEAD 5
MonoterapiaLEAD 31
-5
-6
-7
-4
-3
-2
-1
0
-0.7
-0.9
-6.6
Liraglutida 1,8 mg
0.4
-2.8-2.6
-2.8
Liraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina
-5.5
0.5
-4.0
-0.9
*****
-2.1-2.3
**-3.6
* *
***p<0.0001 **p<0.001 *p<0,05 frente a valor basalDatos presentados originalmente como Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A16.
Utilizado en tratamiento de la diabetes tipo 2, liraglutida reduce la presión sistólica antes de que se produzcan efectos importantes sobre el peso
**p<0,001 y ***p<0,0001 vs valor inicial
** ***
26
LEAD 4, presentado originalmente como Poster 898 por Zinman et al en EASD 2008. Media±2SE
Reducción de peso prolongada a lo largo de 52 semanas con liraglutida
Liraglutida 1,8 mg/día
Liraglutida 1,2 mg/día
Glimepirida 4 mg/día
• La circunferenciade la cintura ha disminuido desdeinicio de estudio en 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg
• La circunferencia de la cintura ha aumentadoen 0,4 cm con glimepirida(p<0.0001)
*** ***
***p<0,0001 vs valor inicial
52
LEAD 3, presentado originalmente como Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3.
Liraglutida reduce la grasa visceral
Grasa visceral vs grasa subcutáneaCT scan
Cambio de la grasa corporalDEXA scan
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Cam
bio
de
la g
rasa
corp
ora
l,
kg (
%)
Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met
-1.6*(-1.1%*)-2.4*
(-1.2%*)
+1,1 kg(+0.4%)
Liraglutida 1,8 mg + met
-25
-20
-15
5
0
5
10
-10
Visceral Subcutánea
Cam
bio
del
porc
enta
je d
e gra
sa
(%)
-17.1 -16.4
-4.8 -7.8* -8.5*
+3.4
• 86% de la pérdida de peso corporal eran tejidos grasos (liraglutida 1,8 mg)
Los datos son una media±SEM; *p<0,05 frente a glim+met; n=160.LEAD 2 subestudio, presentado originalmente por Jendle et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A32.
Las náuseas con liraglutide son transitorias
Proporción de sujetos con nauseas por semana y tratamiento - población de seguridad
• Solo 5 abandonos debido a las náuseas
LEAD 3, presentado originalmente como Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3.
Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2: Resumen
Cuando se utiliza liraglutida para tratar la diabetes tipo 2, mejora:
La función de las células-beta
Todos los parámetros glucemicos, con un efectoprolongado sobre la HbA1c y con un pequeño
riesgo de hipoglucemia
El peso corporal
La presión sistólica
Algoritmo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ADA / EASD
Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.
• Reforzar las intervenciones sobre el estilo de vida en cada visita y medir la HbA1C cada 3 meses hasta que sea <7%, y después cada 6 meses por lo menos. Las intervenciones se debebn cambiar si la HbA1C es ≥7%.
aSulfonilureas diferentes a glibenclamida (gliburida) o clorpropamida. bUso clínico insuficiente para tener confianza sobre su seguridad.
Sin hipoglucemiaPérdida de pesoNausea/vómito
Estilo de vida y metformina+ insulina intensivaEstilo de vida y metformina
+ insulina basal
Estilo de vida y metformina+ sulfonilureaa
Al diagnóstico:
Estilo de vida+
Metformina
Paso 1 Paso 2 Paso 3
Estilo de vida y metformina+ pioglitazonaSin hipoglucemia
Edema/ICCPérdida masa ósea
Estilo de vida y metformina+ agonista GLP-1 b
Estilo de vida y metformina+ pioglitazona+ sulfonilureaa
Estilo de vida y metformina+ insulina basal
Nivel 2: Estudios menos validados
Nivel 1: Terapia esencial bien validada