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USO TERAPÉUTICO DE USO TERAPÉUTICO DE ANTICUERPOS ANTICUERPOS
MONOCLONALESMONOCLONALES
M. Peña M. Peña ZemschZemschH. H. XeralXeral CaldeCalde. Lugo. Lugo
III III XornadasXornadas de Internistas de Internistas NoveisNoveisSanxenxoSanxenxo 20052005
ANTICUERPOS MONOCLONALESANTICUERPOS MONOCLONALES
Son moléculas de anticuerpos idénticos Son moléculas de anticuerpos idénticos específicos para un determinante específicos para un determinante antigénico.antigénico.
Descritos por primera vez en 1975Descritos por primera vez en 1975( ( KöhlerKöhler y y MilsteinMilstein))
1994: primer 1994: primer AcAc autorizado para uso autorizado para uso clínico.clínico.
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ANTICUERPOS MONOCLONALESANTICUERPOS MONOCLONALES
30% de todos los compuestos en 30% de todos los compuestos en investigacióninvestigación
17 aprobados por la FDA17 aprobados por la FDA
50 en fase de ensayo50 en fase de ensayo
MÉTODOS DE PRODUCCIÓNMÉTODOS DE PRODUCCIÓN
FUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMASFUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMAS
TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICATÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA-- Genes híbridosGenes híbridos-- FagosFagos
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TIPOS BIOQUÍMICOSTIPOS BIOQUÍMICOS
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MurineMurine ChimericChimeric HumanizedHumanized Human Human
MECANISMOS MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓNGENERALES DE ACCIÓN
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INDICACIONES GENERALESINDICACIONES GENERALES
Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de tipos celulares concretos.tipos celulares concretos.
InmunodiagnósticoInmunodiagnóstico
Diagnóstico y tratamiento de tumores.Diagnóstico y tratamiento de tumores.
Análisis funcional de moléculas de superficie y Análisis funcional de moléculas de superficie y secretadas. Investigación inmunológica.secretadas. Investigación inmunológica.
Tratamiento de enfermedades inflamatorias y Tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunesautoinmunes..
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CLASIFICACIÓN ICLASIFICACIÓN I
BLOQUEADORES DEL TNF:BLOQUEADORES DEL TNF:1.1. AcAc. Monoclonales:. Monoclonales:
INFLIXIMABINFLIXIMABADALIMUMABADALIMUMAB
2.2. Receptores solubles:Receptores solubles:ETANERCEPTETANERCEPTONERCEPTONERCEPT
ANTIANTI--INTERLEUKINAS:INTERLEUKINAS:1.1. ILIL--1: ANAKINRA1: ANAKINRA2.2. ILIL--6: MRA6: MRA3.3. ILIL--2: DACLIZUMAB2: DACLIZUMAB
BASILIXIMABBASILIXIMAB
CLASIFICACIÓN IICLASIFICACIÓN II
ANTIANTI-- CD:CD:1.1. ANTIANTI--CD3: VISILIZUMABCD3: VISILIZUMAB2.2. ANTIANTI--CD4: cMCD4: cM--T412, MAX.16H5, BFT412, MAX.16H5, BF--5.5.3.3. ANTIANTI--CD20: RITUXIMABCD20: RITUXIMAB
IBRITUMOMABIBRITUMOMABTOSITUMOMABTOSITUMOMAB
4.4. ANTIANTI--CD40: IDEC131CD40: IDEC131
ANTIANTI--INTEGRINAS:INTEGRINAS:1.1. ANTIANTI--αα4: NATALIZUMAB4: NATALIZUMAB2.2. ANTIANTI--αα44ββ773.3. ANTIANTI--LFALFA--1: ISIS 23021: ISIS 2302
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CLASIFICACIÓN IIICLASIFICACIÓN III
ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA:ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA:1.1. HERHER--2: TRASTUZUMAB2: TRASTUZUMAB2.2. MOAB: CETUXIMABMOAB: CETUXIMAB3.3. VEGF: BECACIZUMABVEGF: BECACIZUMAB
ANTICUERPOS MONOCLONALES:ANTICUERPOS MONOCLONALES:
INDICACIONES APROBADASINDICACIONES APROBADAS
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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS:CRÓNICAS:
ARTRITIS REUMATOIDEARTRITIS REUMATOIDE
INDICACIONES GENERALES DE MAB EN ARINDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR
AR moderadaAR moderada--intensaintensaRespuesta inadecuada a fármacos Respuesta inadecuada a fármacos
modificadores de la enfermedad (FME)modificadores de la enfermedad (FME)
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ETANERCEPT (EMBRELETANERCEPT (EMBREL®®))
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION:ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION:ProteinaProteina de fusión (receptor TNF IIde fusión (receptor TNF II+IgG humana).+IgG humana).Inhibidor del TNFInhibidor del TNFαα y y ββ circulantescirculantes
INDICACIONES:INDICACIONES:Combinado con MTX en pacientes que no responden a Combinado con MTX en pacientes que no responden a
MTX soloMTX solo
DOSIS: 25 DOSIS: 25 mgmg (2 veces en el mismo d(2 veces en el mismo díía) 1/sem.a) 1/sem.
INFLIXIMAB (REMICADEINFLIXIMAB (REMICADE®®))
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN:ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN:MAB quiméricoMAB quiméricoInhibidor de TNF Inhibidor de TNF αα
INDICACIONES:INDICACIONES:Siempre combinado con MTX (HACA 75%)Siempre combinado con MTX (HACA 75%)
DOSIS: 3 DOSIS: 3 mgmg//kgkg c/8 c/8 semsem
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ADALIMUMAB (HUMIRAADALIMUMAB (HUMIRA®®))
ESTRUCTURAESTRUCTURAMAB MAB recombinanterecombinante humanohumanoInhibidor de TNFInhibidor de TNFαα
INDICACIONESINDICACIONESSolo o con FMESolo o con FME
DOSIS: 40 DOSIS: 40 mgmg scsc en semanas alternasen semanas alternas
ANAKINRA ( KINERETANAKINRA ( KINERET®®))
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓNESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓNMolécula de receptor antagonista humano ( ILMolécula de receptor antagonista humano ( IL--1Ra) 1Ra)
obtenido por recombinación genética.obtenido por recombinación genética.Antagonista de ILAntagonista de IL--11
INDICACIONESINDICACIONESSolo o asociado con otros FME. No con Solo o asociado con otros FME. No con antianti--TNFTNF
DOSIS: 100 DOSIS: 100 mgmg/ día / día scsc
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REACCIONES ADVERSASREACCIONES ADVERSAS
Bien tolerados.Bien tolerados.Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (EtanerceptEtanercept, , AnakinraAnakinra, , AdalimumabAdalimumab))Reacciones Reacciones infusionalesinfusionales por hipersensibilidad por hipersensibilidad ((InfliximabInfliximab))Aumento de la incidencia de TB (Aumento de la incidencia de TB (MantouxMantoux) () (ningunningun caso caso con con AnakinraAnakinra) y otras infecciones oportunistas ( ) y otras infecciones oportunistas ( ListeriaListeria, , HistoplasmosisHistoplasmosis, , PneumocystisPneumocystis CariniiCarinii))Enfermedad Enfermedad desmielinizantedesmielinizante y empeoramiento de EMy empeoramiento de EMAumento de ANA y Aumento de ANA y AntiDNAAntiDNA (raro EAI)(raro EAI)Enfermedad Enfermedad linfoproliferativalinfoproliferativaOtros: cefalea, Otros: cefalea, neutropenianeutropeniaUsar con precaución en ICUsar con precaución en IC
CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES
Alergia a Alergia a proteinasproteinas de origen de origen murino murino Infección activaInfección activaInmunodeficienciaInmunodeficienciaAntecedente de neoplasia o Antecedente de neoplasia o transornostransornoslinfoproliferativoslinfoproliferativosEnfEnf. . AutoinmunesAutoinmunesICC (III/IV)ICC (III/IV)Embarazo y lactanciaEmbarazo y lactancia
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PPRODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLORODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLO
Fase
III
Fase
I/II
Humax IL15Amgen
Abatacept(CTLA4-IG)
BMS
Inhibidor de citoquinasAnti-TNF Depleción selectiva de linfocitos B
2004 2005 2006 2007 2008 20102009
Inhibidor del complemento Moléculas pequeñas
MabTheraRoche/Genentech
PegsunerceptAmgen
P38 yotros
MRARoche/ Chugai
CDP 870Celltech/
UCB
ESPONDILITIS ANQUILOSANTEESPONDILITIS ANQUILOSANTE
INFLIXIMAB:INFLIXIMAB:
Pacientes con síntomas axiales gravesPacientes con síntomas axiales gravesAumento de marcadores Aumento de marcadores serológicosserológicos de de
actividad inflamatoria con respuesta actividad inflamatoria con respuesta inadecuada a terapia convencionalinadecuada a terapia convencional
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ENF. BEHENF. BEHÇÇETET
INFLIXIMAB:INFLIXIMAB:
Fracaso de terapias convencionalesFracaso de terapias convencionales
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICASCRÓNICAS
ENF. INFLAMATORIA INTESTINALENF. INFLAMATORIA INTESTINAL
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INFLIXIMABINFLIXIMAB
Único MAB aprobado Único MAB aprobado
INDICACIONES:INDICACIONES:Inducción de la remisión en EC activa refractariaInducción de la remisión en EC activa refractariaCierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros Cierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros
inmunomoduladoresinmunomoduladoresEn fase III en CUEn fase III en CU
DOSIS:5DOSIS:5--10 10 mgmg//kgkg c/8 c/8 semsem evev..
MAB EN FASE DE ENSAYOMAB EN FASE DE ENSAYO
IIIIIIIIAIIA
ECECCUCU
NatalizumabNatalizumab((antiantiαα--4)4)
IIaIIaCUCUCDP571(CDP571(antianti--TNF TNF humanizado)humanizado)
IIIIIIECECCDP 870 CDP 870 ((antianti--TNF TNF humanizado)humanizado)
IIIIIIECECAdalimumabAdalimumabIIIIIICUCUInfliximabInfliximab
Fase de ensayoFase de ensayoindicaciónindicación
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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICASCRÓNICAS
PSORIASISPSORIASIS
EFALIZUMAB (XANELIMEFALIZUMAB (XANELIM®®))
ESTRUCTURAESTRUCTURAMAB humanizadoMAB humanizadoAntiAnti--CD11CD11
INDICACIONES:INDICACIONES:PsoriasisPsoriasis moderadamoderada--grave en placasgrave en placasDOSIS: 0.3DOSIS: 0.3--1 1 mgmg//kgkg scsc
EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Cefaleas Cefaleas Escalofríos, fiebreEscalofríos, fiebreRebrote de Rebrote de psoriasispsoriasisInfeccionesInfecciones
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ALEFACEPT (AMEVIVEALEFACEPT (AMEVIVE®®))ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:ProteinaProteina de fusión (LFAde fusión (LFA--33+IgG1 humana)+IgG1 humana)Anti CD2Anti CD2
INDICACIONES:INDICACIONES:Psoriasis en placas moderadaPsoriasis en placas moderada--severasevera
DOSIS: 10DOSIS: 10--15 mg cs 1vez/sem (12 sem)15 mg cs 1vez/sem (12 sem)
EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Mareos, dispepsia, mialgias, reacciMareos, dispepsia, mialgias, reaccióón local en la zona n local en la zona
de inyeccide inyeccióónn
INFLIXIMAB: INFLIXIMAB: psoriasispsoriasis extensa y extensa y refractaria a otros tratamientosrefractaria a otros tratamientos
5 5 mgmg//kgkg evev 8 sem.8 sem.Buena respuesta. Buena respuesta.
ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis psoriasicapsoriasica cuando fracasan otros cuando fracasan otros tratamientos.tratamientos.
25 25 mgmg scsc 2/2/semsem 12 12 semsem
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ENFERMEDADES HEMATOLÓGICASENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS
RITUXIMAB (MABTHERARITUXIMAB (MABTHERA®®))ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB quimérico humanizadoMAB quimérico humanizadoAntiAnti--CD20CD20
INDICACIONES:INDICACIONES:1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado 1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado
En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo, refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo, Miastenia Miastenia GravisGravis
DOSIS: 375 DOSIS: 375 mgmg/m2 /m2 evev. 1 vez/. 1 vez/semsem 44--8 8 semsem
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EFECTOS SECUNDARIOSEFECTOS SECUNDARIOS
Reacciones graves a la infusiReacciones graves a la infusióónnhipotensihipotensióón, angioedema, hipoxia o broncoespasmon, angioedema, hipoxia o broncoespasmo
SSííndrome de lisis tumoralndrome de lisis tumoralse producen 12se producen 12––24 horas despu24 horas despuéés de la primera s de la primera infusiinfusióónn
Reacciones mucocutReacciones mucocutááneasneasppéénfigo paraneoplnfigo paraneopláásico, ssico, sííndrome de Stevensndrome de Stevens––Johnson, necrJohnson, necróólisis epidlisis epidéérmica trmica tóóxica 1xica 1––13 semanas 13 semanas despudespuéés del tratamientos del tratamiento
IBRITUMOMAB TIUXETAMIBRITUMOMAB TIUXETAM
ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB murinomurino y Itrioy Itrio--90 (90 (radiofármacoradiofármaco))AntiAnti-- CD20CD20
INDICACIONES:INDICACIONES:LNH de células B CD20LNH de células B CD20+ folicular recurrente o + folicular recurrente o
refractario a Rituximab.refractario a Rituximab.
DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 dDOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 dííasas
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131I131I--TOSITUMOMABTOSITUMOMAB
ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB murinomurino antianti--CD20CD20+131 I+131 I
INDICACIONES:INDICACIONES:LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab
que recidivan tras quimioterapia.que recidivan tras quimioterapia.
EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:
-- Reacciones Reacciones anafilacticasanafilacticas y de y de hipersensibilidadhipersensibilidad
-- NeutropeniaNeutropenia y y trombocitopeniatrombocitopenia-- InfeccionesInfecciones-- MielodisplasiaMielodisplasia y Aplasia medular (más y Aplasia medular (más fcfc))-- Astenia, escalofríos, Astenia, escalofríos, fiedbrefiedbre, hipotensión, , hipotensión,
taquicardia, nauseas, vómitos y diarreataquicardia, nauseas, vómitos y diarrea-- Artralgias Artralgias
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ONCOLOGÍAONCOLOGÍA
TUMORES TUMORES SOLIDOSSOLIDOS
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TRASTUZUMAB (HERCEPINTRASTUZUMAB (HERCEPIN®®))
ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB antirantir-- HER2 ( 30% de los cánceres expresan HER2 ( 30% de los cánceres expresan
HER2)HER2)
INDICACIÓNINDICACIÓNCancerCancer de mama de mama metastásicometastásicoMayor eficacia en combinación con Mayor eficacia en combinación con quimioterápiaquimioterápia
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Dolor, Dolor, escalofriosescalofrios, astenia, anemia, leucopenia, , astenia, anemia, leucopenia,
trombocitopeniatrombocitopenia, , pancitopeniapancitopenia, ICC., ICC.
CETUXIMAB (ERBITUXCETUXIMAB (ERBITUX®®))
ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB antianti receptor del factor de crecimiento epidérmico receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR)(EGFR)
INDICACIONES:INDICACIONES:Cáncer de colon Cáncer de colon quimiorrefractarioquimiorrefractarioMayor eficacia en combinación con quimioterapiaMayor eficacia en combinación con quimioterapia
EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:RashRash cutáneo (cutáneo (predictorpredictor de buena respuestade buena respuesta))
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BEVACIZUMAB (AVASTINBEVACIZUMAB (AVASTIN®®))
ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB humanizado MAB humanizado antianti factor de crecimiento factor de crecimiento
vasculoendotelialvasculoendotelial (VEGF)(VEGF)
INDICACIONES:INDICACIONES:CancerCancer de colon de colon metastásicometastásico
EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Hipertensión, Hipertensión, proteinuriaproteinuria, epistaxis, , epistaxis, tromboembolismotromboembolismo..
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALESANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES
CaCa. . ColorrectalColorrectal, , mama, ovario, mama, ovario, pulmón, próstatapulmón, próstata
Ca125Ca125oregovomaboregovomab
CaCa. . ColorrectalColorrectal, , mama, pulmón, mama, pulmón, próstatapróstata
GP17GP17--1a1aedrecolomabedrecolomab
CaCa. Renal, . Renal, pulmón,mamapulmón,mama
CaCa. . colorrectalcolorrectalVEGFVEGFbevaxizumabbevaxizumab
CaCa. Cabeza y . Cabeza y cuello, páncreas y cuello, páncreas y pulmónpulmón
CaCa. . ColorrectalColorrectalEGFREGFRcetuximabcetuximab
CaCa. Pulmón, . Pulmón, próstata ovariopróstata ovario
CaCa. Mama . Mama HER2HER2trastuzumabtrastuzumab
USO USO EXPERIMENTALEXPERIMENTAL
USO USO APROBADOAPROBADO
DIANADIANAMABMAB
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OTROS MABOTROS MAB
OMALIZUMAB (XOLAIROMALIZUMAB (XOLAIR®®))ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB humanizado. MAB humanizado. AntiAnti IgEIgEImpide la liberación de mediadores de la inflamaciónImpide la liberación de mediadores de la inflamación
INDICACIONES:INDICACIONES:Asma moderadoAsma moderado--severo persistente, no controlado con severo persistente, no controlado con corticoides en mayores de 12 añoscorticoides en mayores de 12 años
DOSIS: 150DOSIS: 150--375 375 mgmg scsc c/2c/2--4 semanas4 semanas
EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Reacciones Reacciones anafilacticasanafilacticas (urticaria y (urticaria y angioedemaangioedema), ),
recciónrección local en lugar de inyección, infecciones de v. local en lugar de inyección, infecciones de v. respresp. Altas,. Altas,
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