El ensayo clínico

• Un método de trabajo básico para la Oncología

¡PARA QUE SIRVE EL ENSAYO CLÍNICO?

¿Cómo se ha llegado al consenso de los tratamientos considerados estándar?

¿Cómo se sabe si un tratamiento es mejor que otro?

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA. NIVELES DE EVIDENCIA

1. Ensayo aleatorizado consistente, o meta-análísis de ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados.

2. Al menos un estudio no aleatorizado bien diseñado o uno aleatorizado poco consistente.

3. Estudios cuasi-experimentales bien diseñados.

4. Estudios no experimentales bien diseñados.

5. Observaciones clínicas.

Desarrollo de los fármacos: El Ensayo Clínico

• Experimento planificado que incluye pacientes y está diseñado para averiguar el tratamiento mejor para pacientes futuros, evaluando la eficacia de intervenciones médicas o quirúrgicas.

Importancia de participar en los ensayos clínicos

Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 5 (March 1), 2003: pp 765–766

Barrie R. CassilethMemorial Sloan-Kettering Cancer CenterNew York, NY

Protocolo de ensayo clínico

• Planificación.• Elementos:

A. ObjetivosB. Antecedentes: justificación del estudio, referencias y

experiencia previa.C. Número de pacientes a tratar.D. Plan de tto: dosis, pauta, duración,...E. Criterios de evaluación: métodos para evaluar la

respuesta, parámetros de evaluación biológicos. F. Características de la población de pacientes incluidos y

excluidos.

RequerimientosPrincipios éticos y legales de buena práctica clínica

(Helsinki-1966):

• Literatura científica• Protocolo• Protección de datos• Comité Ético• Personal cualificado

• Riesgo-beneficio• Riesgos calculados• Publicación de resultados• Consentimiento informado• Experimentación animal

Ley Investigación Biomédica de 2007

Etapas en el desarrollo de fármacos

• Descubrimiento de principios activos.• Desarrollo preclínico: formulación galénica.

Farmacología y toxicología animal.• Ensayo clínico Fase I: Toxicidad.• Ensayo clínico Fase II: Eficacia.• Ensayo clínico Fase III: Comparativos.• Ensayo clínico Fase IV.

Estudios fase I

• Objetivos:– Principal: determinar la dosis máxima tolerada

(DMT) e identificar la toxicidad limitante de dosis (DLT). Proponer dosis segura para el fase II.

– Secundarios: investigar el comportamiento farmacocinético en humanos y describir cualquier respuesta antitumoral observada.

Estudios fase I

• Miden:– Toxicidad.

• Métodos: – Escalada de dosis.

• Consideraciones:– Minimizar el nº de pacientes requerido y la

duración del estudio y maximizar la seguridad del paciente.

Estudios fase I

• Dosis de salida:– 1/3 de la dosis tóxica baja de las especies de

animales grandes.– 1/10 de la dosis letal 10% en ratones (LD10),

(dosis a la que mueren el 10%) si es tolerada por perros*.

Estudios fase I

• Modelos:– Incremento absoluto constante.– Incremento relativo constante.– Escalada modificada de Fibonacci.– PGDE (Pharmacologically guided dose

escalation).– CRM (continual re-assessment method).

Modelo de Fibonacci

• Al principio, aumento rápido de dosis y luego pequeños incrementos (100%-67%-50%-40%-33%). Se requieren 20-40 pacientes en general.

• Nunca se escalan dosis en el mismo paciente.• La DMT suele definirse como la dosis con la que se

observa toxicidad hematológica G4 o no hematológica G3 en al menos 2 de 6 pacientes tratados con ese nivel de dosis.

• La dosis que se aplica en las pruebas siguientes suele ser un nivel inferior a la DMT (dosis recomendada para ensayos terapéuticos).

Escala de Fibonacci

Estudios fase I

• Población diana: pacientes con enfermedades malignas avanzadas y/o refractarias.

• Aspectos éticos (dosis inactivas, toxicidades importantes,…).

• Criterios de elegibilidad: no opción terapéutica con eficacia probada, ausencia de embarazo/lactancia, consentimiento informado por escrito, enfermedad evaluable/medible….

Escala OMS y RECIST para valorar respuesta

Estudios Fase II

• Objetivos:– Determinar actividad antitumoral.– Documentar espectro y frecuencia de toxicidad,

sobre todo acumulativa.– Documentar las medidas de manejo de dicha

toxicidad.– Recomendar el desarrollo de la droga para el uso

clínico.– Estudiar, si es posible, la farmacocinética y

farmacodinámica.

Estudios fase II

• Medidas:– Tasas de respuesta: RP, RC, EE,

Enfermedad Progresiva/población a estudio.– Toxicidad (sobre todo acumulativa).

• Principios:– minimizar la probabilidad de un resultado

falso negativo (rechazar para estudios posteriores una droga efectiva).

– Buen diseño estadístico.

Estudios fase III

• Objetivos:– Determinar si un tratamiento es efectivo en la

historia natural de la enfermedad. Su brazo control es placebo o no tto.

– Determinar la efectividad de un tto nuevo respecto al mejor tto estándar.

– Determinar si un tto nuevo es tan eficaz como el estándar pero menos tóxico.

Estudios fase III

• Métodos– Aleatorización.– Estratificación por factores pronósticos

conocidos.– Blindaje: simple, doble, triple (también el

estadístico).

Estudios fase III• Número de pacientes

1º se deben especificar los errores: – Tipo I: alfa (FP). Debe ser < 0.05 = 5%.– Tipo II: beta (FN). 1-beta =poder del estudio. Beta suele ser < 0.2.

n = p1 x (100-p1 ) + p2 x (100-p2) x f(α,β)(p2-p1)2

p1 y p2: probabilidad de eficacia en el grupo de tto control y experimental respectivamente.

f(α,β): función de los errores tipo I y II. Su valor se consulta en tablas confeccionadas a tal efecto.

A menor beneficio esperado, mayor número de pacientes requerido

Estudios fase IIIEstudios adyuvantes

• Miden:

• ILE.• SLE.• Supervivencia.

Necesitan muchos pacientes y largos periodos de seguimiento

Estudios fase III Estudios en enfermedad avanzada

• Enfermedad localmente avanzada: supervivencia.• Enfermedad metastásica:

• Tiempo a la progresión.• Supervivencia.• Tasa de respuesta (RC + RP/ pacientes elegibles).• Duración de la R y RC.

El tiempo de partida de cualquier análisis tiempo hasta acontecimiento es la fecha de la aleatorización

Estudios fase IV

• Estudios sobre eficacia y tolerabilidad en contextos nuevos y diferentes.

Ej. Estudiar un fármaco con una indicación ya aprobada en una determinada comunidad

Medición de respuesta con nuevos fármacos. Comparación

RECIST: rigth time to renovate?Burton A.: Lancet Oncology 2007,6:464-65

Criterios CHOISarcomas blandosSarcomas óseosGIST

GIST e imanitib

GIST e Imatinib:descenso SUV >10

GIST e Imatinib:aumento tamaño/descenso de densidad >15%

Comparación supervivencia según criterio RECIST y nuevos

liposarcoma:aumento tamaño/descenso de densidad >15%

GIST e Imatinib:cambios histológicos : necrosis o/y degeneración mixoide

Seguridad y monitorización

• Investigador autorizado y competente

• Cuaderno de recogida de datos

• Efectos adversos• “Data manager”• Monitorización y

monitores

• Auditoria • Inspecciones (obligatorias

EMEA y delegadas en inspectores autonómicos con capacidad de sancionar)

• Póliza de Seguro• Archivo de la

documentación

Control de la Medicación

• Temperatura de conservación• Trazabilidad de los movimientos de la medicación

(registros)• Devolución obligatoria por el paciente- documentada• Acceso controlado y Destrucción controlada• Identificar la medicación de otro tipo recibida• Identificar la persona que dispensa o reciba la medicación• Documentar el proceso de preparación de los fármacos

Obtención de Consentimiento Informado de todos y cada uno de los pacientes

• Usar CI aprobado:– Revisado– Comprensible

• Tiempo para decidir• Sin coerción!

• Dar toda la información relevante

• Dar una copia al paciente• Firmado y fechado por el

paciente y el investigador

¡En cualquier momento puede ser revocado!

Seguimiento de los pacientes

• Debe quedar registrado en el cuaderno de recogida de datos y establecido en el protocolo

• En enfermedad avanzada criterios clínicos deben predominar

• En adyuvancia depende?• ¡No siempre más es mejor!• Guías clínicas: ESMO, ASCO