Tumores de Hipofisis.100200338

Tumores Hipofisiarios

José Manuel Ruiz Morales R3MIJueves 25 de marzo del 2010

Currícula PUEM

Caso Clínico 01.

• Mujer de 28 años de edad, que es evaluada en el Consultorio por amenorrea de 3 años.

• Sexualmente activa, y sin deseos de embarazarse por lo menos 3 años más.

• Sin APNP o APP relevantes. No toma medicamentos.

Caso Clínico 01 (cont.)

• EF Normal. IMC 24. No galactorrea. Campos visuales por confrontación, normales.

• Estudios de laboratorio:– Prolactina 48.3 ng/mL (n=<20 ng/mL)– PFT’s, Adrenales y PFH’s normales.– PIE negativa.

Caso Clínico 01. (cont.)

• IRM: área hipointensa de 4 mm. En hipófisis, compatible con microadenoma.

Caso Clínico 01

• ¿Cuál de las siguientes, es el tratamiento más adecuado?

A. BromocriptinaB. Anticonceptivos oralesC. Gamma-KnifeD. Cirugía transesfenoidalE. Vigilancia.

Generalidades

• Hipófisis.– 13 mm

transversal – 9 mm antero-

posterior– 6 mm vertical– Peso promedio

Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.

GeneralidadesHormonas hipotalámicas estimuladoras Hormonas hipofisiarias

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)-Formada por 41 aminoácidos; liberada por neuronas de núcleo paraventricular, supraóptico, arcuado y sistema límbico

Hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Cortocotrópos basofílicos 20% de las células de la hipófisis anterior. ACTH es producto del gen de la pro-opiomelanocortin (POMC)

Hormona estimulante de melanocitos - Producto alterno del gen de la POMC

Endorfinas – producto del gen de la POMC

Hormona liberadora de hormona del crecimiento. (GHRH)- Dos formas de 40 y 44 aminoácidos

Hormona de crecimiento (GH) - Los somatotrópos acidofílicos representan 50% de las células de la adenohipófisis

Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) - 10 amino-ácidos; la mayoría liberada en neuronas del núcleo preóptico

Hormona luteinizante (LH) y hormona fólículo estimulante (FSH) - 15% de las células de la hipófisis anterior

Hormona liberadora de tirotrofina. 3 amino ácidos; liberada del área hipotalámica anterior

Hormona estimulante de tiroides (TSH)- Tirotropos constituyen 5% de la hipófisis anterior

Factores liberadores de prolactina- serotonina, acetilcolina, opiáceos y estrogenos

Prolactina. Lactotrópos represent an 10-30% de la adenohipófisis

Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Generalidades

• Más común: adenoma– 10% de neoplasias

intracraneales

Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.

Generalidades

• Mayoría benignos

Herman, V, Fagin, J, Gonsky, R, et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1427.

Epidemiología

• Central Brain Tumor Registry– 0.9 por cada 100,000 personas / año

Surawicz, TS, McCarthy, BJ, Kupelian, V, et al. Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990-1994. Neuro Oncol 1999; 1:14.

Genética

• Mutaciones:

– MEN1– Gs-alpha– PTTG– Receptor FGF – 4

Genética

• Mutaciones:– MEN1

• Pérdida de la función de supresor• Paratiroides, islotes e hipófisis

– Gs-alpha• 40% de adenomas somatotropos

– Activación de Adenilato ciclasa– División celular e hipersecreción hormonal

Genética

• Mutaciones:– PTTG

• “Gen de transformación de tumor pituitario”

• Sobreexpresado

– Receptor-4 FGF• Factor de crecimiento de fibroblastos• Adenomas lactotrofos en ratas

Clasificación

• Microadenomas: <10 mm

• Macroadenomas: ≥10 mm

• Origen de cualquier célula de hipófisis anterior– ↑ Hormonal por sobreexpresión– ↓ Hormonal por compresión celular

Snyder, PJ. Gonadotroph adenomas. In: Endocrinology, DeGroot, LJ (Ed), Saunders, Philadelphia. 2001

Tumores Hipofisiarios - Clasificación

1. Prolactinomas2. Adenomas somatotrofos3. Adenomas productores de

gonadotropinas (Adenomas no funcionales)

4. Adenomas tirotrofos5. Adenomas corticotrofos6. Adenomas lactotrofos/somatotrofos7. Adenomas pleurihormonales

Bassetti, M, Spada, A, Arosio, M, et al. Morphological studies on mixed growth hormone (GH)- and prolactin (PRL)-secreting human pituitary adenomas. Coexistence of GH and PRL in the same secretory granule. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1093.

Manifestaciones Clínicas

• Uno o combinación de:

– Síntomas neurológicos– Alteraciones hormonales– Incidental

Efecto de masa

• 1ª manifestación clínica– Cefaleas

• Precaución en agudización

– Alteraciones del campo visual• Macroadenomas

– Parálisis nervios craneales• Invaden seno cavernoso

Sx. Neuro - Alteraciones visuales

• Adenoma no funcional (gonadotrofo)– 80% manifestación– Hemianopsia bitemporal– Gradual

• Retraso atención médica

Sx. Neuro - Alteraciones visuales

• Cefaleas

• Diplopia – Compresión de III MOC– Ictus hipofisiario– Rinorraquia– Síndrome de Parinaud

Alteraciones Hormonales

• Reinterrogatorio

• Deficiencia hormonal– LH

• Hombres: ↓ testosterona• Mujeres: amenorrea

Evaluación

• Radiológica– IRM

• Hormonal

Evaluación

• IRM– Mejor– Único necesario– No datos patognomónicos de una u

otro tumor– Pueden ser parcialmente quísticos

• Señales de intensidad bajas

Tratamiento

• Objetivos:– Reducir el tamaño– Prevenir recurrencias– Corregir secreción hormonal

• Tratamiento quirúrgico– Excepto prolactinomas

Tratamiento

• Abordaje endoscópico– Desplazando abordaje transesfenoidal– Complicaciones 5%

• Diabetes insípida transitoria• Fístula LCR• Hemorragia• Daño nervio óptico• Hipopituitarismo

Tratamiento

• Radioterapia:– Adyuvante– 5 semanas

• Gammaknife

Prolactinomas e Hiperprolactinemia

• Prolactina– Estructuralmente relacionada a GH– Control negativo por medio de

dopamina– Secreción estimulada por TRH– Incremento en

• Embarazo• Estimulación de pezones.• Estrés

• Expansión monoclonal de células que presentan una mutación somática (gen HST y H-ras)

• 10% compuestos de lactotrópos, somatotropos y somato-mamotrópos– Pueden secretar prolactina y hormona de

crecimiento

• 8-14% asociados a neoplasia endocrina múltiple tipo 1Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A.

Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 95-100

• Más frecuente en mujeres de 30-40 años

– En hombres suelen ser mas grandes debido a:• Ausencia de síntomas

• Mayor índice de crecimiento intrínseco

Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 95-100

• Más común– 25 – 40%

– No todos con hiperprolactinemia = Prolactinomas

• Medicamentos– Prolactina <150 ng/mL

Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

• Eficiencia y proporcionalidad– Aún los microadenomas producen hiperprolactinemia

– Las concentraciones de prolactina en suero varían

con el tamaño del adenoma

• < 1 cm: <200 ng/ml

• 1-2 cm: 200 – 1000 ng/ml

• >2 cm: > 1000 ng/ml

Prolactinomas malignos

• Carcinoma 1 / 1 600 casos

• Alteraciones genéticas no vistas en tumores

benignos

• 30% de todos los carcinomas hipofisiarios (120

casos reportados)

• Causas1. Enfermedad Hipófisis2. Lesiones no hipofisiarias selares y

paraselares3. Neurogénicas4. Drogas5. Otros

• Causas1. Enfermedad Hipófisis

• Prolactinomas• Tumores secretantes de GnRH• Tumores no funcionales• Hipofisitis linfocítica• Síndrome silla vacía• Enfermedad de Cushing

• Causas– 2. Lesiones no hipofisiarias selares y

paraselares• Craneofaringioma• Enfermedad hipotalámica (Sarcoidosis,

Histiocitosis, Linfoma)• Tumores metastásicos• Meningiomas• Disgerminomas• Radiación

• Causas– 3. Neurogénicas

• Enfermedad de pared torácica• Enfermedad de canal medular• Estimulación mamaria / lesiones

• Causas– 4. Drogas

• Agentes psicotrópicos– Fenotiazinas, inhib. MAO, 3TC, Fluoxetina,

risperidona, cocaína.

• Agentes antihipertensivos– Verapamilo, α-metildopa, reserpina

• Metroclopramida

• Causas– 5. Otras

• Embarazo• Hipotiroidismo• Enfermedad Renal Crónica• Cirrosis• Idiopática• Insuficiencia adrenal• Secreción idiopática

• Embarazo:– Descartar siempre en

hiperprolactinemia

• Siempre:– TC o IRM

Prolactina = 38 ng/ml (?)Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

• Efecto Gancho (Hook)– Prolactinomas grandes– Altos niveles de Prolactina– “Adenoma no funcional”

– Niveles medidos 1:100 dilución

Prolactina diluciones = 200 ng/mlSergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

• Hiperprolactinemia idiopática– Descartado causas orgánicas o

medicamentosas

• Evolución:– Microadenomas (10 – 15%)– Resuelve 33%

• Cuadro clínico– Galactorrea– Oligomenorrea– Amenorrea

– ♂ Disfunción eréctil– ⇩Líbido– Infertilidad– Osteopenia

• Cuadro clínico– Gran efecto de masa

• Mujeres post-menopáusicas

• DiagnósticoProlactina

(ng/ml)

5-20 Normal

20-100 Cualquier causa de hiperprolactinemia

100-200 Sugerente de prolactinoma

>200 Prolactinoma

• Tratamiento– Agonista Dopamina

• Normalizar niveles de Prolactina• Corrigen Amenorrea y galactorrea• Disminuyen tamaño tumor >50% en el

80 – 90% Pacientes

– Cabergolina – Bromocriptina– Pergolide (retirado EUA Marzo 2007)– Quinagolide

• Tratamiento– Cabergolina

• Más eficaz• Mejor tolerada• Más cara

– Bromocriptina

• Efectos adversos:– Parkinson >3 mg/día

» Anormalidades valvulares cardíacas» Monitoreo con ECO TT

Bryan L. Roth. Drugs and Valvular Heart Disease. N Engl J Med 356:6

Kars M, Delgado V, Holman ER, Feelders, Smit et al. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical heart disease after 8 years of dopamine agonist therapy for prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3348-56.

• 78 pacientes: Enfermedad valvular, por ECOTT

– Tratamiento: 8 de 47 (17%)– Control: 1 de 31 (3%)

–p= 0.141

Colao A; Galderisi M; Di Sarno A; Pardo M; Gaccione M; et al. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;93(10):3777-84

• 20 Pacientes de novo• 50 Pacientes tratados• 50 Pacientes control

• Insuficiencia mitral ligera: 35, 22 y 12% (p=0.085)

• Insuficiencia aórtica ligera: 0, 4 y 2% (p=0.59)• Insuficiencia tricuspídea ligera: 55, 30 y 42%

(p=0.13)• Insuficiencia pulmonar ligera: 20, 12 y 6%

(p=0.22)

• Tratamiento– 25 – 75% Pacientes

• Normalizan niveles de Prolactina• Disminuye tamaño tumoral hasta la no

visualización• Retiro del tx. Sin que exista reexpansión

tumoral

• 6 meses de tratamiento

• Tratamiento– ♀ Hiperprolactinemia idiopática o

microadenomas & no desean fertilidad.• Reemplazo hormonal con ACO’s

• Tratamiento– Cirugía

• Microprolactinomas– Remisión inicial: 70 – 80%

• Macroprolactinomas– -Remisión del 25 al 40%

• Tasas de recurrencia del 20%

Caso Clínico 02

• Mujer de 56 años de edad, que acude a consulta por 6 meses de Sx. Tunel de Carpo y 3 años de dolor de dolor en rodillas y caderas.

• Tuvo que aumentar tamaño de guantes y zapatos dos veces en los últimos dos años. No toma medicamentos.

Caso Clínico 02

• A la EF TA 146/88 mmHg, FC 74 x’, FR 16x’, IMC 27. Crecimiento de arcos supraciliares, nariz ancha, pliegues nasolabiales prominentes, lengua grande y manos y pies gruesos.

• BHC, QS normales.

Caso Clínico 02

• ¿Cuál De los siguientes es el mejor estudio inicial para establecer el dx.?

A. Medición de HCB. Medición de IGF-1C. IRM hipófisisD. Scan con Octreotide

Acromegalia y Exceso de HC

• Hormona del Crecimiento– Proteina 191 aa relacionada a prolactina

– Secreción con ritmo circadiano, durante el sueño y

regulada por diversos péptidos

– GH múltiples efectos

• Crecimiento

• Lipólisis

• Síntesis proteica

– Efecto directo o mediado por somatomedina (IGF-1)

• Pierre Marie 1886

• 60-70 casos / millón de sujetos

• Edad 40-50

• Al dx se considera una evolución de 10 años

– Alteraciones en la

proteína Gs

• Reducción de expectativa de vida de 10 años, principalmente por deterioro cardiovascular

• Etiología conocida en

30 a 40% de los

casos Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

• 1. Tumor secretor de HC– Antes de cierre epifisiario: Gigantismo– Después: Acromegalia

• 2. Secreción ectópica de HC– Raro, <1%

• Cuadro Clínico– Prognatismo

– Crecimiento de nariz, labios, lengua, arcos supraciliares, maloclusión

– Aumento de espacios interdentarios

• Cuadro Clínico– SAOS

– Crecimiento de manos y pies

– Artritis de rodillas y caderas

– Sx túnel del carpo

• Cuadro Clínico– Prolactina se coproduce con HC 40%

• Amenorrea y/o galactorrrea

• Morbi - mortalidad– 2 – 3 veces más

• Cardiovascular y cerebral

– Hipertrofia cardíaca– HAS– DM 2

• Morbi – mortalidad Cardiovascular– Cardiomiopatía acromegálica

– Intolerancia al ejercicio

– HAS en 20-40% de los pacientes

• Hipervolemia crónica (aumento de 10-

20% del volumen normal)

• Morbi - mortalidad– Aumento de riesgo

de pólipos malignos• Cáncer de colon• Screening

• Morbi - mortalidad– Diabetes, intolerancia a la glucosa y

resistencia a la insulina

• Aumento de la producción hepática de

glucosa

• Interferencia en la señalización intracelular de insulina

• Morbi – mortalidad SAOS

– Hipersomnolencia diurna

– Incidencia en 50%

– Engrosamiento de tejidos blandos de faringe,

deformaciones mandibulares, macroglosia

• Aumento en masa celular y acumulación de

líquido extracelular

• Diagnóstico bioquímico– Niveles de HC aleatorio: no útiles

• Secreción pulsátil

– Niveles de IGF-1• Índice de producción de HC

– Curva de tolerancia a la glucosa oral

• Supresión de GH <1 mcg/L (RIA) ó <0.4 mcg/L (IRMA)

• Imagen

– IRM • Macroadenomas 60%

• Tratamiento– Cirugía transesfenoidal

• Niveles de HC <1 ng/mL

• Niveles de IGF-1 normales– Microadenomas: 80 – 90% pacientes– Macroadenomas: 30 – 70% pacientes

• Tratamiento– Terapia medicamentosa

• Cabergolina– Útil 10 – 20% Pacientes– Permitir iniciar por el costo

• Análogos de la somatostatina– Octreotide y lanreotide

» SC cada 4 semanas» Reducen Niveles de HC y IGF-1

» 60% Pacientes.

• Análogos de la somatostatina– Efectos adversos:

» Diarrea y colelitiasis» Colecistitis raro

• Pegvisomant– Análogo de HC– Evita unión de HC a su receptor– Inyección diaria SC

• Radioterapia– Niveles elevados a pesar de cirugía y

tratamiento médico.

Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales

• FSH: desarrollo folicular

– espermatogénesis

• LH: mantenimiento del cuerpo lúteo

– estimulación de la producción de testosterona

• Retroalimentación negativa hipotálamo-hipofisiaria por

estradiol, progresterona y testosterona

• FSH regulada por inhibina y activina

• Cuadro clínico– Efecto de masa

• Cefalea, pérdida de campo de visión, hipopituitarismo

– Producen niveles bajos de gonadotropinas• O subunidades α y β• Por lo general asintomáticos

• Tratamiento• Quirúrgicos• IRM anuales

– Qx nuevamente o radioterapia

Incidentalomas

• Hallazgo• Buscar:

– Sobreproducción hormonal• Prolactina, IGF-1 o supresión

dexametasona

– Macroadenomas• Campos visuales

King, JT, Justice, AC, Aron, DC. Management of incidental pituitary microadenomas: a cost-effectiveness analysis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3625.

Incidentalomas

• Seguimiento con IRM– Microadenomas

• 10% aumentan de tamaño• 6% disminuyen• 84% se mantienen igual

– Macroadenomas• 24% aumenta de tamaño• 13% disminuyen• 63% se mantienen igual

Tumor secretor de TSH

• TSH no suprimida– ↑TSH, ↑T4L

• Tratamiento– Análogos Somatostatina

• Controlar TSH– Hipertiroidismo

• I 131 o medicamentos

Tumores de Hipofisis.100200338

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