TROMBOFILIA(SX HIPERCOAGULABILIDAD)

Villaseñor Hernández Xavier

Los estados hipercoagulables son aquellas condiciones en las cuales el balance entre factores protrombóticos y antitrombóticos se distorsiona de tal modo que el individuo queda predispuesto a trombosis aisladas o a episodios de trombosis recurrentes

RECUERDO FISIOLÓGICO

Respuesta endotelial

Agregación plaquetaria

Cascada de la coagulación

La cascada de la coagulación se inicia cuando se produce una lesión endotelial que expone a las plaquetas circulantes a las sustancias trombogénicas localizadas en el subendotelio:

colágeno, fibronectina y laminina.

Las plaquetas se adhieren a la superficie endotelial y se activan para liberar sustancias trombogénicasadicionales tales como el factor von Willebrand, fibrinógeno, trombospondina y ADP, lo cual se asocia con una mayor agregación plaquetaria.

Cuando esto ocurre, se desencadena la cascada de coagulación, culminando en la activación del factor X, el cual, utilizando al factor V como cofactor, convierte a la protrombina en trombina. La trombina actúa sobre el fibrinógeno para formar fibrina, la cual asegura a las plaquetas agregadas en un coágulo insoluble.

En circunstancias normales actúan una serie de sistemas anticoagulantes para evitar la formación excesiva de coágulos

la antitrombina, que se une y neutraliza a la trombina y a varios otros factores de la coagulación

La proteína C, un zimógeno dependiente de vitamina K, es activada por la trombina, un proceso que se amplifica por la interacción de la trombina con la trombomodulina. La proteína C ejerce su actividad anticoagulante inactivando a los factores Va y VIIIa, que son requeridos como cofactores en la cascada de la coagulación

En conjunto con la proteína S, también promueve la fibrinólisis por inactivación del factor inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). La proteína S, también una proteína K dependiente, se requiere como cofactor para la actividad anticoagulante de la proteína C.

El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), también conocido como factor de coagulación asociado a lipoproteína (LACI), es un inhibidor natural de la vía extrínseca de la coagulación, que neutraliza al complejo factor VII/FT. Luego de la formación del coágulo, varios tipos de activadores del plasminógeno producen plasmina a partir del plasminógeno. La plasminadisuelve el coágulo formado por el clivaje de la fibrina en productos de degradación (PDF)

Las causas que conducen al desarrollo

de un proceso trombótico deben buscarse en la presencia de una tendencia trombóticaintrínseca exacerbada, deficiencias en la capacidad antitrombótica o presencia de estímulos o factores precipitantes que alteran el equilibrio precedente.

ETIOLOGÍA

Las condiciones reconocidas como estados hipercoagulables se clasifican en dos categorías:

desordenes trombóticos congénitos o trombofilias primarias.

desordenes trombóticos adquiridos o secundarios

Primarias:

DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA

La antitrombina (AT-III) o cofactor de la heparina es el mayor inhibidor fisiológico de la trombina. También desempeña un rol en la inhibición de otras serinoproteínas, incluyendo los factores IXa, Xa, XIa, y XIIa.

La forma congénita de deficiencia de antitrombina se hereda como un factor autosómico dominante con penetranciaincompleta, y se asocia con una deficiencia cuantitativa o cualitativa de la actividad enzimática.

La deficiencia de antitrombina es rara, ocurriendo en alrededor del 0,2% de la población general y en el 0,5% al 7,5% de los pacientes que se presentan con tromboembolismo venoso

También puede ser adquirida.

heparina o estrógenos, pérdidas urinarias en el síndrome nefrótico, insuficiencia hepática, CID, y rara vez, por excesivo catabolismo proteico en individuos malnutridos,

certificación diagnóstica del síndrome

Se realiza mediante la confirmación tanto por bioensayo (actividad funcional) como inmunoensayo (antigénico) de los niveles de AT-III. Los pacientes en general tienen niveles entre 25% y 60% de lo normal (140 µg/ml en plasma).

British Society for Hematology• Tromboembolismo venoso antes de la edad de 40

a 45 años

• Trombosis venosa o tromboflebitis recurrente

• Trombosis en sitios inusuales, tales como las venas mesentéricas o las venas cerebrales

• Trombosis neonatal inexplicable

• Trombosis arterial antes de la edad de 30 años

• Pacientes con una clara historia familiar de trombosis

• Pacientes con aborto recurrente

DEFICIENCIA DE PROTEINA C

La vía de anticoagulación de la proteína C activada (APC) es un circuito de retroalimentación negativo iniciado por la generación dependiente de trombina del anticoagulante APC

La proteína C dependiente de vitamina K es transformada en APC por el cleavage proteolítico de 12 aminoácidos del terminal amino de la cadena pesada de la proteína C con la misma trombina

La proteína C activada es un potente anticoagulante que inactiva los factores Va y VIIIa, una reacción que requiere un cofactor, la proteína S.

La trombina se une primeramente con un receptor específico unido a la membrana, la trombomodulina.

La trombomodulina es una glicoproteína intrínseca de membrana que se encuentra en las células endoteliales y que forma un complejo molecular 1:1 con la trombina.

la trombomodulina altera la especificidad de sustrato de la trombina, haciendo que en vez de unirse al fibrinógeno se una a la proteína C.

Se ha demostrado una deficiencia de proteínas C en el 4 al 5% de los pacientes de edad menor de 45 años que presentan enfermedad venosa tromboembólica.

Laboratorio.

niveles disminuidos de proteína C (40 al 60% de lo normal: 3 a 5 µg/ml) o proteína S (15 a 50% de lo normal: 23 µg/ml).

La terapéutica con warfarina oral es el tratamiento de elección para prevenir la trombosis.

Por lo tanto, se debe administrar heparina conjuntamente con warfarina en el inicio de la anticoagulación, y suspender la heparina al cabo de cinco a siete días.

La proteína S es un cofactor necesario para la inactivación de los factores Va y VIIIa por la proteína C activada. La deficiencia de proteína S se presenta en el 1,3% al 5% de los pacientes con trombosis venosa.

Factor V (resistencia a la proteina c)

Este alelo, conocido como factor V Leiden, se caracteriza por un cambio único en los aminoácidos (Arg506 por Gln) en un sitio de la molécula donde la PCA cliva al factor Va.

El factor V Leiden es muy común, estando presente en alrededor del 5% de los individuos

sanos de origen europeo, en el 10% de los pacientes que se presentan con trombosis venosa, y en el

30 al 50% de los pacientes investigados por trombofilia.

MUTACION DEL GEN DE LA PROTROMBINA

La mutación del gen de la protrombina (G20210A) fue descripta originalmente por Poort y colaboradores en el año 1996

Observaron que el 18% de pacientes seleccionados con trombosis venosa y alrededor del 1% de un grupo comparable de individuos sanos tenían una mutación en la base 20210 del gen de la protrombina

Esta mutación se encuentra en el 5 al 10% de los pacientes con trombosis venosa y alrededor del 15% de los pacientes investigados por trombofilia

AUMENTO DE LA CONCENTRACION DE LOS FACTORES VIII, IX Y XI

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Secundarias.

Sindrome anti fosfolípido

El anticoagulante lúpico, también referido como inhibidor inespecífico, es un anticuerpo que bloquea las superficies fosfolipídicasimportantes para la coagulación, reduciendo el potencial coagulante del plasma y prolongando el tiempo parcial de tromboplastina activada

Consenso internacional

DROGAS Y/O FARMACOS

Vincristina

Vimblastina

Ciclosporina

Mitomicina

Anticonceptivos orales (estrogenos)

Heparina y anticoagulantes orales…. ETD

HIPERHOMOCISTEINEMIA

Los niveles elevados de homocisteína se asocian con trombosis arterial y venosa. El mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia predispone a la trombosis no es claro

se han propuesto como mecanismos posibles la activación endotelial, la proliferación de células musculares lisas, cambios en la producción de óxido nítrico endotelial, y cambios en el metabolismo endotelial de los esteroles.

La hiperhomocisteinemia puede ser congénita o adquirida. Las formas adquiridas se encuentran en pacientes con deficiencias de folato, vitamina B12 o vitamina B6 de la dieta. La forma congénita es debida habitualmente a mutaciones que afectan al gen de la cistation β-sintetasa o al gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). E

1 mg de ácido fólico, 5 mg de vitamina B6 o 1 mg de vitamina B12 por día

TERAPIA ANTICOAGULANTE

HEPARINA

Presenta un efecto antlcoagulante en relación con la antitrombina III.

Heparina no fraccionada (HNF) La HNF se administra por vía intravenosa y

tiene vida media corta por lo que se administra en bombas de in fusión continua. Su actividad se debe controlar mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)(MIR 09-10, 112), que debe mantenerse entre 1,5 y 2,5 veces el control.

ANTIVITAMINA K

Inhiben el efecto de la vitamina K y, por tanto, la síntesis hepática de los factores II, VII, IX y X, dando lugar a moléculas sin efecto coagulante

denominadas PIVKA,

Apixaban: inhibidor directo del factor Xa.

Rivaroxaban: inhibidor directo del factor Xa

Tratamientoantiagregante plaquetario

Ácido acetilsalicílico

Dipiridamol.

Ticlopidina y clopidogrel.

Inhibidores de la G P llb/llla. Abciximab, tirofibán, eptifibatida: su

uso clínico se circunscribe sobre todo al contexto de los síndromes

coronarios agudos o intolerancia a AAS.