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A T O S
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN
EL TRASPLANTE HEPÁTICO
Antonio RimolaServicio de Hepatología
Hospital Clínic
A T O S
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
TRATAMIENTO DE BASE
- De inducción· Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo.· Combinación de diversos inmunosupresores.
- De mantenimiento
TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO
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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.
- Corticosteroides.- Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil.
- Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3.- Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.
PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES
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- Absorción poco predecible
- Absorción parcialmente dependiente de bilis:· Colestasis· Drenaje biliar externo
- Eliminación hepática:· Disfunción inicial del injerto
· Otras complicaciones importantes - Inducción/frenado enzimático por otros fármacos
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICOCICLOSPORINA. CARACTERÍSTICAS
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Dosis inicial - 10-15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral. - Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o
insuficiencia renal importantes.
Dosis posteriores, según niveles sanguíneos - “Valle”: 150-350 ng/ml; relación modesta con eficacia y
seguridad. - C-max (~C-2h): mejor relación con resultados clínicos. - Modificaciones si rechazo o efectos adversos severos.
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICOCICLOSPORINA. DOSIFICACIÓN
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CICLOSPORINA (CsA) Y TRASPLANTE HEPÁTICO
NIVELES DE CsA (día 10) RECHAZO
C-min (“valle”)- Bajos 52 %- Medianos 35 %- Elevados 43 %
C-max (“pico”) - Bajos 71 % - Medianos 38 % - Elevados 31 %(Grant, Transplantation 1999)
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TACROLIMUS. CARACTERÍSTICAS- Absorción:
· Poco predecible· Independiente de bilis· Disminución con ingesta de alimentos
- Fracción libre dependiente de hematíes y proteínas
- Eliminación hepática:· Disfunción inicial del injerto· Otras complicaciones importantes
- Inducción/frenado enzimático por otros fármacos
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
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TACROLIMUS. DOSIFICACIÓN
- Dosis inicial: · 0,10-0,15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral.
· Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o insuficiencia renal importantes.
- Dosis posteriores, según niveles
“valle”: · 10-20 ng/ml.
· Dificultad de ajuste durante los primeros días. · Modificaciones si efectos secundarios severos.
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
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TACROLIMUS Y TRASPLANTE HEPÁTICO
DOSIS NIVELES % DE PACIENTES (mg/kg/día) (ng/ml) <5 ng/ml 5-20 ng/ml >20 ng/ml
Día 1 0,103 < 5 48 44 8Día 2 0,104 7,95 22 62 16Día 3 0,104 8,45 25 62 13Día 4 0,107 8,65 14 78 8Día 7 0,117 7,60 10 88 3Día 14 0,144 10,05 2 94 4
(Margarit, Transpl Int 1998)
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MICOFENOLATO MOFETIL- Experiencia limitada en trasplante hepático- Dosis ~ 2000 mg/día- Eliminación hepática y circulación enterohepática: · Dosis fijas probablemente inapropiadas · CsA reduce circulación enterohepática; tacrolimus no afecta
- ¿Monitorización? ¿Cómo?
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ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR IL-2- Antes eran de origen murino, actualmente son de origen mixto murino/humano:
· Basiliximab (quimérico)· Daclizumab (humanizado)
- Duración: varias semanas- Tolerancia excelente
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
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OTROS INMUNOSUPRESORES
Corticosteroides: - Ninguna característica especial en trasplante hepático.
Azatioprina: - Riesgo de acentuar plaquetopenia.
Anticuerpos antilinfocitarios: - Policlonales: riesgo de plaquetopenia. - Monoclonales OKT3: ninguna característica especial en trasplante hepático.
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
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REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR - CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina)
COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS - Estudios con CsA convencional: · Tacrolimus más eficaz, seguridad similar
- Estudios con CsA en microemulsión: · En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares · En otros estudios: tacrolimus más eficaz
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COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS. POSIBILIDADES FUTURAS
- Monitorización de CsA mediante C-max (C-2
horas):· Mejor correlación con resultados clínicos.
- Optimización de dosificación de tacrolimus:· Disfunción del injerto.· Modificaciones modestas de dosis producen modificaciones desproporcionadas de niveles.
- Indicaciones según subpoblaciones específicas
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REGÍMENES ESTÁNDAR - Incidencia de rechazo: 35-50%. - Efectos secundarios frecuentes.
OTRAS TENDENCIAS ACTUALES - Adición de otros inmunosupresores: · Aumentar la eficacia sin disminuir la seguridad.
- Reducción de dosis de inmunosupresores estándar:
· Disminuir efectos secundarios adversos sin reducir eficacia (con o sin adición compensatoria de otros inmunosupresores).
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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR
A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF)
1. Jain, Transplantation 1998: Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF
- Rechazo: 41% vs. 31% - Retirada frecuente de MMF (~ 50%)
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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR
A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF)
2. McMaster, Transplant Society 2000:
CsA + corticoides + MMF / AZA doble-ciego- Rechazo: 38% vs. 47%- Retirada MMF/AZA: 35% vs. 35%
¿Optimización de dosificación para mejorar la tolerancia de MMF?
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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR
B) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2
3. Neuhaus, AST 2000:
CsA + corticoides + basiliximab / placebo
- Reducción de rechazo: 35% vs. 43% (en HCV negativo: 33% vs. 47%) - Efectos adversos y supervivencia similares
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ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR
C) OTRAS POSIBILIDADES
- Azatioprina
- Anticuerpos antilinfocitarios
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REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN
ADICIONAL Reducción I. Adicional Autor Rechazo
Seguridad
Tacrolimus Azatioprina Neuhaus, 1997 *
Tacrolimus Micofenolato Eckhoff, 1998 Tacrolimus Daclizumab Eckhoff, 2000 Ciclosporina Anti-IL2-R Rimola, 1995 * ( 10 días) (BT563) Tacrolimus Daclizumab Heffron, 2000 ( 7 días)
* Estudio prospectivo aleatorizado
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REDUCCIÓN DE CORTICOIDES
• Stegall, Transplantation 1997: CsA + corticoides prolongados vs. CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas:
- Rechazo: No reportado - Seguridad: complicaciones metabólicas en 2º grupo
• Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado). CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina:
- Rechazo: 60% en ambos grupos - Seguridad:
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REDUCCIÓN DE CORTICOIDES• Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado): Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG:
- Rechazo: 41% vs. 17%- Seguridad:
• Rolles, Transplantation 1999: Monoterapia con CsA o tacrolimus: - Rechazo: 66 vs. 65% - Inmunosupresión adicional en ~ 30%
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