Post on 24-Jul-2015
Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de Granada. Si te gusta, síguenos y menciónanos en Twiter: @ugcfarmaciagr
La piel está formada por dos capas:
una externa llamada EPIDERMIS y otra interna, denominada DERMIS.
La epidermis está compuesta por diferentes tipos de células:
Células planas o células
escamosas
Células redondas o células basales
Melanocitos
La dermis presenta distintos tipos de células y diferentes estructuras como los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y las glándulas sudoríparas y sebáceas.
LA PIEL
Carcinoma basocelular: se produce en las células basales, el crecimiento es
lento y es muy raro que se extienda a los ganglios linfáticos u otras partes del cuerpo.
Carcinoma epidermoide: Se produce en las células escamosas en las zonas de la piel expuestas al sol, en las cicatrices o en las úlceras de la piel. Suele ser más agresivo.
Melanoma: Consiste en la formación de células malignas a partir de los melanocitos.
CÁNCER DE PIEL
75%
20%
4% 1%
Basocelular
Epidermoide
Melanoma
Otros
Mutaciones en los melanocitos que promueven el crecimiento y proliferación
descontrolada de las células, originando la formación del tumor.
La mayoría se originan en la piel (melanoma cutáneo), también podrían
crecer en las superficies mucosas (melanoma mucoso) o en otros lugares a
los cuales han emigrado las células de la cresta neural.
Se presenta predominantemente en adultos y más del 50% surgen en áreas de la piel aparentemente normales
MELANOMA
Mujeres Brazos y piernas
Hombres Tronco , cabeza y cuello.
En el mundo representa aproximadamente el 1,5% de todos los
tumores en ambos sexos.
Es el 5º tumor más frecuente en el hombre y el 6º en la mujer.
Incremento de los casos de melanoma en los últimos años.
Se diagnostican unos 160.000 casos al año en todo el mundo.
En Europa su frecuencia es mayor en los países nórdicos y del oeste pero la incidencia está aumentando rápidamente en los países del sur y del este.
En España se diagnostican cada año 3200 casos nuevos. Cada año el diagnóstico aumenta un 7% principalmente entre los jóvenes.
La supervivencia a los 5 años del melanoma no metastásico es del 98%. La mortalidad permanece estable.
La mediana de supervivencia en el melanoma metastásico es de 6,2 meses.
EPIDEMIOLOGÍA
Exposición solar
Edad
Sexo
Raza
Características pigmentarias
Nevus múltiples
Antecedentes familiares o personales de melanoma
Inmunodepresión
Exposiciones ambientales
FACTORES DE RIESGO
Si hay uno o más factores de riesgo, es conveniente realizar controles periódicos para revisar la piel.
NIVELES DE PROGRESIÓN
TIPOS DE MELANOMA
Melanoma de extensión superficial:
Más frecuente (40-50 años)
Cualquier zona (tronco, piernas)
Superficial, bordes irregulares, bien delimitado, colores intensos
Lenta diseminación
Melanoma nodular:
El más agresivo Tronco Hombres > mujeres
(50-60 años) Crecimiento rápido y
sangrado frecuente
Lentigo maligno:
5-10% de melanomas > 60 años Exposición
prolongada al sol (cara, cabeza, cuello)
Mal delimitado Crecimiento lento,
superficial
Melanoma lentiginoso acral:
Menos frecuente Raza negra y
asiáticos Palma mano, pie,
uñas y labios Bordes dispersos Crece en
profundidad
DIAGNÓSTICO
Anamnesis y examen físico: Regla ABCDE
Dermatoscopia
Extirpación-biopsia
Biopsia de gánglios linfáticos
Hemograma. Coagulación. Bioquímica.
Marcadores tumorales: LDH, proteína S100
Radiografía de tórax
Gammagrafía ósea
TAC de abdomen y pelvis
PET
Ecografía abdominal
ESTADIAJE
Tumor primario:
Grosor tumoral
Índice mitótico
Presencia de ulceración
Presencia, número y características de ganglios
linfáticos afectos
Presencia de metástasis a distancia
T1-T4: estadíos I y II
N1 (1 ganglio)– N2 (2-3) – N3 (≥ 4): estadío III
M1a/1b/1c (según una o varias localizaciones de las M): estadío IV
OTROS FACTORES PRONÓSTICO
ABORDAJE GENERAL DEL MELANOMA
MELANOMA ESTADÍO I Y II
Profundidad tumoral Margen de estirpación
In situ 0,5 cm
≤ 1 mm 1 cm
1-2 mm 1-2 cm
≥ 2 mm 2 cm
1. Extirpación de la lesión local
2. Biopsia del ganglio centinela 3.Tratamiento adyuvante
Pacientes con melanomas T4 o de riesgo intermedio
¿INTERFERON α 2b?
MELANOMA ESTADÍO III 1.Escisión local amplia del tumor primario con
márgenes de 1 cm hasta 3 cm dependiendo del grosor y
su ubicación del tumor.
2. Disección de ganglios linfáticos
3. Interferón α-2b a dosis altas como tratamiento posquirúrgico para pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica completa pero que se consideran con riesgo alto de recidiva:
Dosis Interferón: 20 MUI/m2 via IV durante 5 as por cuatro semanas
A continuación 12 meses con Interferón vía subcutánea, 3 veces en semana a dosis de 10 MUI/m2.
En pacientes con patologías o no jóvenes recibirán Interferón subcutáneo durante 12 meses a dosis de 10 MUI/m2
PROTOCOLO KIRKWOOD
En pacientes jóvenes o con muy buen estado general
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
1. Metastasectomía.
2. Inmunoterapia:
• Interleucina-2 (IL-2)
• Ipilimumab
3. Inhibidores de las señales de transducción:
• Inhibidores de BRAF
• Inhibidores de MEK
4. Quimioterapia.
5. Terapia paliativa local:
• Linfadenectomía regional
• Radioterapia
METASTASECTOMÍA
- Nº limitado de metástasis
- Enfermedad residual tras tratamiento
INMUNOTERAPIA
INTERLEUKINA 2:
- Tasas de respuesta del 10-20%
- 4-6% de los pacientes logran remisión
completa y sobreviven a largo plazo
- Ausencia de biomarcadores pronósticos
- Toxicidad grave
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
IPILIMUMAB Anticuerpo monoclonal anti CTLA-4
Su mecanismo de acción es indirecto, potenciando la respuesta
inmunitaria mediada por los linfocitos T.
Aprobado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o
metastásico) en pacientes adultos que han recibido tratamiento
previo.
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
Tasa de supervivencia Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136
1 año 44% 46% 25%
2 años 22% 24% 14%
Mediana SG 10,0 (8,5-11,5) 10,1 (8,0-13,8) 6,4 (5,5-8,7)
ENSAYO MDX010-20
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
- Es el único fármaco (junto con Vemurafenib)
que ha demostrado aumentar la SG en segunda
nea para el melanoma sico avanzado
- Ausencia de biomarcadores pronóstico
- Inicio de acción tardío
- Precio elevado
- Mal perfil de toxicidad
80 % de los pacientes desarrollan reacciones adversas
15% son graves o potencialmente mortales
n es la diarrea, que requiere
n de corticoides o de infliximab
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
INHIBIDORES DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
Inhibidores de BRAF
VEMURAFENIB
DABRAFENIB
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
VEMURAFENIB Inhibidor selectivo del oncógeno BRAF.
Aprobado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos
con n
de BRAF V600 positiva.
ENSAYO BRIM-3
ENSAYO BRIM-3
• Reducción del riesgo de
progresión del 62%
• Las medianas de SLP
fueron 5,3 y 1,6 meses
para Vemurafenib y DTIC,
respectivamente
• Reducción del riesgo de
muerte del 30%
• Las medianas de SG ofrecen
una ganancia de 3,9 meses
REACCIONES ADVERSAS
Más comunes: Altralgias, fatiga, cutáneas, náuseas, alopecia y prurito.
Cutáneas: Reacciones de hipersensibilidad, carcinoma de células escamosas, nuevo melanoma cutáneo
Cardíacas: Prolongación de QT
Hepáticas: Elevación de GGT. Aumento de ALT, FA Y bilirrubina
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
- En general buena tolerancia
- Inicio de acción rápido
- Utilidad en pacientes con metástasis cerebrales
- Precio
- Resistencias
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE DABRAFENIB Inhibidor selectivo del oncógeno BRAF.
Aprobado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos
con n
de BRAF V600 positiva.
Autorizado pero no comercializado en España
ENSAYO BREAK-3
• Dabrafenib oral (150 mg dos veces por
día) vs DTIC (1000 mg/m2 IV cada tres
semanas)
• La mediana de SLP fue de 5,1 meses
Dabrafenib y 2,7 meses DTIC
• Las medianas de SG ofrecen una
ganancia de 2,6 meses
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
REACCIONES ADVERSAS
Más comunes: Cutáneas, pirexia, fatiga, cefalea y altralgia.
Cutáneas: Hiperqueratosis, papiloma, eritrosesteia palmoplantar, carcinoma de células escamosas y de células basales y nuevo melanoma cutáneo
- En general buena tolerancia
- Inicio de acción rápido
- Utilidad en pacientes con metástasis cerebrales
- Precio?
- Resistencias
Resistencia a los inhibidores de BRAF
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
1. Sobreexpresión de PDGFRB: un receptor
del factor de crecimiento celular PDG con
actividad similar a BRAF, que evita la muerte
celular.
2. Mutaciones en RAS que promueven la
formación de dímeros de RAF impidiendo a
unión de estos fármacos.
3. Sobreexpresión de la proteína activada
COT que fosforila a MEK de manera
independiente de RAF.
4.Producción de una versión reducida de
la proteína BRAF mutada que hace que está
activa aun en la presencia del fármaco
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
Inhibidores de MEK
TRAMETINIB
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
TRAMETINIB
Inhibidor selectivo de MEK1 Y MEK2.
Aprobado por la FDA para el
tratamiento de pacientes adultos con
n de
BRAF V600 positiva, que no hayan
sido tratados previamente con
inhibidores de BRAF.
La AEMyPS ha emitido su opinión
positiva recomendando la autorización
de comercialización.
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
• Trametinib oral (2 mg/día) vs DTIC
(1000 mg/m2 IV cada tres semanas) o
Paclitaxel (175mg/m2 cada 3 semanas)
• La mediana de SLP fue de 4,8 meses
Trametinib y 1,5 meses QT
• Las medianas de SG aún no se ha
alcanzado
REACCIONES ADVERSAS
Más comunes: Erupción cutánea, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento.
Graves: Retinopatía serosa central y oclusión de la vena retinal.
QUIMIOTERAPIA
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
DACARBAZINA
TEMOZOLAMIDA
NITROSOUREAS
Es el más activo
Tasas de respuesta de 8 a 20%
Respuestas sólo parciales y la mediana de duración
de la respuesta es de 4 a 6 meses
Buena tolerancia
Administración oral
Efecto sobre metástasis cerebrales
Inferior a DTIC en SLP y SG
Mayor toxicidad
Tasas de respuesta de 13 a 18%
Alopecia y toxicidad hematológica
SLP y SG similar a DTIC
QUIMIOTERAPIA
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
PLATINOS
NAB-PACLITAXEL
OTROS AGENTES
Modesta actividad
Respuestas tumorales parciales y de escasa duración
Alta toxicidad
Tasas de respuesta del 22% y 3% en pacientes naïve
y previamente tratados, respectivamente
Mayor SLP pero no SG que DTIC
Acción independiente de mutación en BRAF
Taxanos y alcaloides de la vinca han mostrado
escasa actividad
TERAPIA PALIATIVA
MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE
LINFADENECTOMÍA
REGIONAL RADIOTERAPIA
NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Inmunoterapia: anti-PD1 (Nilovumab)
Ipilimumab + GM-CSF
Inhibidores de la transducción de señales: como
el P13K (fosfoinosítido 3-quinasa) y Akt
(inhibidores de la proteína cinasa B)
Angiogénicos
Inyecciones intralesionales: virus
oncolíticos.
GRACIAS