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Epidemiología
Supone el 15% de todos los linfomas Incidencia:
2,5 casos/100.000 hab/año en varones 2,1 casos/100.000 hab/año en mujeres
España: 1150 casos nuevos/año Es más común en dos grupos de edades:
De 15 a 40 años (pico de incidencia entre 25 y 30) De 55 años en adelante
En los adolescentes de países occidentales, la enfermedad afecta más frecuentemente a individuos que pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.
Infecciones: Virus de Epstein-Barr
Genoma presente: 90% en países no desarrollados Genoma presente: 40% en países desarrollados Mononucleosis infecciosa ↑ riesgo 3 veces
Otros virus desconocidos Predisposición constitucional Familiares 1er grado ↑ riesgo 5 veces Gemelos monocigóticos ↑ riesgo 100 veces
Alteración en el equilibrio de la respuesta inmune Th1/Th2
Hodgkin familiar < 5% de los casos
Etiología/factores de riesgo
1.- LH predominio linfocítico Célula L&H (5%)
2.- LH clásico: Célula HRS (95%)Esclerosis nodularCelularidad mixtaRico en linfocitosDepleción linfocítica
Clasificación histológica de la OMS 2008
HRS L&H
CD 30 +++ -
CD 15 ++/- -
CD 20 ---/+ +++
Igs - ++
BOB1OCT2
--
++++
CD-30
CD-20
Células neoplásicas: inmunohistoquímica
• Estadificación: cambia el estadio en el 20% de los pacientes.
• Estadificación: cambia el tratamiento en el 10-20% de los pacientes.
• Evaluación de la masa residual: el valor predictivo negativo del PET está en torno al 95%.
• Valoración de la respuesta final: sólo un 7% de los pacientes con PET final negativo recaen.
• PET interino: adaptando el tratamiento a la respuesta temprana de cada caso.
Valor de PET en el linfoma de Hodgkin
Gallamini A et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3476 Biggi A, et al. J Nucl Med 2013; 54: 683-690
Valor predictivo del PET “interino” en estadios avanzados
Valor predictivo del PET “interino” en estadios iniciales
n=246
Rigacci N, et al. Am J Hematol 2015; 90: 449-503.
1. No se aprecia captación.
2. Captación menor o igual que la captación del fondo mediastínico.
3. Captación mayor que el fondo mediastínico pero menor o igual que la captación hepática.
4. Captación moderadamente mayor que la captación hepática en cualquier localización.
5. Captación marcadamente incrementada en cualquier lugar o cualquier foco nuevo de captación atribuido al linfoma.
Meignan M, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50 (8): 1257-1260
Escala visual de 5 puntos de Deauville
Alta tasa de curaciones. Pacientes jóvenes. Tratamientos y procedimientos
diagnósticos agresivos. Posibilidad de varios tratamientos de
rescate con intención curativa.
Peculiaridades de la historia natural del LHc
Linfoma de Hodgkin 333 (44%)
Segundas neoplasias 160 (21%)
Cardiovascular 117 (16%)
Pulmonar 50 (7%)
Infección 31 (4%)
Hematológica 9 (1%)
Otras 14 (2%)
Desconocido 22 (3%)
Stanford University Medical Center
Causas de muerte en 2498 pacientes (754 muertes)
Estudio de 13 registros poblacionales Incluye 18862 pacientes Se observaron 1490 neoplasias (850 en exceso) Riesgo absoluto a 30 años
• Varones 18% (7% poblacional)• Mujeres 26% (9% poblacional)
Riesgo relativo según tratamiento• RT 6.8 (5.7-8.2)• QT 3.3 (2.3-4.5)• RT+QT 7.6 (5.5-10.3)
Hodgson DC et al. J Clin Oncol 2007; 25:1489-1497
Riesgo de segundas neoplasias en pacientes vivos a los 5 años del Dx.
PFS 5 años
ESTADIOS AVANZADOS
ESTADIOS INICIALESDESFAVORABLES
ESTADIOS INICIALESFAVORABLES
Grupos pronósticos
Pacientes con estadios I-II que no presentan ninguno de los siguientes factores desfavorables
EORTC GHSG
Bulky mediastínico ¤ ¤
VSG > 50 ¤ ¤
VSG > 30 y síntomas B ¤ ¤
> 3 áreas ganglionares ¤
> 2 áreas ganglionares ¤
Edad ≥ 50 años ¤
Afectación extraganglionar ¤
Definición de estadio inicial de buen pronóstico
Hasenclever D. et al. N Engl J Med 1998; 339:1506 Connors JM. ASCO Educational book 2011
Factores pronósticos en la enfermedad avanzada
Bases del tratamiento combinado
• Quimioterapia– Disminuir el número de ciclos.
– Omitir fármacos alquilantes/tóxicos
• Radioterapia– Disminuir el volumen irradiado
– Disminuir la dosis administrada
– En enfermedad avanzada:
• Consolidar las masas residuales o las respuestas parciales a QT.
• Terapia adaptada a la respuesta temprana evaluada por PET/TC
• Introducción de nuevas drogas:– Brentuximab vedotin
– Fármacos anti-PD1
Nuevas terapias en el linfoma de Hodgkin
ABVD es más eficaz que MOPP y menos tóxico que MOPP/ABVD y que MOPP/ABV (Canellos et al. N Engl J Med 1992;
Duggan et al. J Clin Oncol 2003).
Duggan DB. J Clin Oncol 2003; 21: 607.
Estadios avanzados: ABVD x 6-8 ciclos es el estándar
EORTC 20884; n=736 pacientesAleman et al. N Engl J Med 2003; 348: 2396.
GELA H89; n=559 pacientesFermé et al. Blood 2000; 95: 2246.
GHSG HD12; n=1661 pacientesDielh et al; Eur J Haematol 2004; 73(65): 47.
Radioterapia de consolidación tras la remisión completa
Masa > 2.5 cmNo
Seguimiento
Sí
PET - PET +
RT 30 Gy áreasresiduales
Engert A. Lancet 2012;379:1791-99
HD15Est IIB bulky y/o
extranodal
Est III-IV
BEACOPP esc x 8
BEACOPP/14 x 8
BEACOPP esc x 6
N=2182
Irradiación de las masas residuales guiada por PET
PET+ PET-
SLP 4 años(p 0.022)
86.2% 92.6%
Engert A. Lancet 2012;379:1791-99
HD-15: evolución según PET y masa residual
Gianni AM, et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8506)
BEACOPPescalado en estadios avanzados
Gianni AM, et al. J Clin Oncol 2008Federico M, et al. J Clin Oncol 2009Mounier N, et al. Ann Oncol 2014Carde P, et al. J Clin Oncol 2016
BEACOPPescalado: supervivencia global
Tratamiento adaptado al resultado del PET interino
Press OW, et al. J Clin Oncol 2016; 34: 2020-27.Johnson PW, et al. ICML 2015. Lugano.
R
ABVD x 4
ABVD x 2
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
Engert A, et al. NEJM 2010; 363: 640.
SLP 93%a 5 años
SLP 91%a 5 años
N= 1370 pacientes
Estadios iniciales de buen pronóstico
GHSG: ensayo HD-10
R
BEACOPPbasal x 4
ABVD x 4
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199
Estadios iniciales de mal pronóstico
GHSG: ensayo HD-11
n= 1528Est. I y II
Pr. desfavorable
Tresckow B. JCO 2012;30:907-13
ABVD x 4
BEACOPP esc x 2
ABVD x 2
R IFRT 30 Gy
HD14
SLP 5a SG 5a Tox G3/4
88% 97% 50.7%
p< 0.001 ns
95% 97% 87%
Med seg 43 meses
HD-14
Estadios I-IIA sin enfermedad masiva mediastínicaDos tercios de los casos incluidos con pronóstico favorableEvaluación de respuesta por PET con revisión centralizada
571pacientes ABVD x 3 PET
PET positivo25 %
(n=145)
PET negativo75 %
(n=420)
ABVD x 1+
RT IF
RT IF
No mástratamiento
Razon de riesgo:Para la supervivencia libre de progresión: 1.51 a favor de RT IF (p=0,23)Para la supervivencia global: 0.15 a favor de no tratar más (p=0,07)
Radford J, et al. N Engl J Med 2015; 372: 1598-607
Ensayo RAPID
En el tratamiento de los estadios iniciales de buen pronóstico: ABVD x 2 + RT IF 20 Gy ABVD x 3-4
El tratamiento de los estadios iniciales de mal pronóstico: ABVD x 4 + RT IF 30 Gy ABVD x 6
Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (I)
La quimioterapia ABVD es el tratamiento estándar de la enfermedad avanzada.
BEACOPPesc es más activo que ABVD pero es más tóxico y no aumenta la supervivencia global.
La PET puede ayudarnos a adaptar el tratamiento a la respuesta individual de cada paciente.
Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (II)
QT de rescate BEAM + TAMO +/- RT IF.
QT de rescate +/- RT IF.
Radioterapia exclusiva.
Tratamiento de las recaídas
• Se deben rebiopsiar siempre salvo imposibilidad manifiesta o biopsias repetidamente negativas.
• Si no hay biopsia se debe constatar una progresión clínica o radiológica evolutiva (TAC o PET/TC) antes de iniciar tratamiento.
• No tratar a un paciente clínicamente estable con una captación residual sospechosa en el PET/TC.
Antes de tratar una recidiva/progresión
Octubre 2013 Julio 2014
Julio 2014
Octubre 2014
Mujer de 46 años con LHc EN estadio IIAX. ABVD x 4 + ISRT.
Intervalo libre de progresión.< 3 meses.3-12 meses.> 12 meses.
Tratamiento primario.Tratamiento combinado.Quimioterapia.Radioterapia.
Estadio inicial. Estadio en la recaída. Afectación extraganglionar en la recaída. Hemoglobina en la recaída. Síntomas B y VSG. Edad y comorbilidad.
Factores pronósticos en la recaída
Tratamiento primario con quimioterapia exclusiva.
Recaídas localizadas tras exhaustivo estudio de extensión.
ILE largo (al menos > 12 meses).Cualquier ILE en pacientes con estadios
iniciales favorables al diagnóstico.
Radioterapia exclusiva
Recaídas tras radioterapia exclusiva.
Recaídas tardías o que no acepten QAD.
Edad > 60-65 años.
Comorbilidad.
QT de rescate +/- radioterapia
SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma post ASCT
Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-9.
• Relapsed or refractory CD30+ HL
• Age ≥12 years
• Measurable disease ≥1.5 cm
• ECOG 0−1
• Prior ASCT
Eligibility
• Relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma
• Age ≥12 years
• Measurable disease ≥1.5 cm
• ECOG performance status of 0−1
• Prior ASCT
• Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV every 21 days
• Administered outpatient over 30 min
• Max 16 cycles for SD or better
• Restage* at Cycles 2, 4, 7, 10, 13, 16
Every 12 weeks
Treatment (N=102) Follow-up
*Revised response criteria for malignant lymphoma (Cheson 2007)Primary Endpoint: Objective Response Rate by Independent Review Facility (IRF)
Brentuximab vedotin: clinical studies
Median (wks)
Overall survival not reached
PFS per investigator
39.1
PFS per IRF 25.1
SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory HL post ASCT: PFS by best response
Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189
Brentuximab vedotin: eficacia
BV as consolidation after ASCT in R/R cHL: AETHERA trial
Dose and schedule: Pts were randomized 1:1 to receive 16 21-day cycles of brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV day 1 or placebo.• Pts who progressed on placebo could receive brentuximab vedotin in another trial.
Design: Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study ofbrentuximab vedotin vs placebo in relapsed or refractory HL pts at risk of progression following ASCT.Objectives: Primary: PFS per IRF; Secondary: OS, safety/tolerability.
Moskowitz CH, et al. ASH meeting 2014. Abstract 673.
• Total de muertes: 88 (14 %).– LHPL nodular: 14 (2.2%).– Segundas neoplasias: 24 (3.8%).– Tox. tardía cardiorrespiratoria: 20 (3.2%).– Otras causas: 25 (4%).– Toxicidad aguda: 2 (0.3%).– Causa desconocida: 3 (0.5%).
Diehl V et al. J clin Oncol 1999; 17: 776-783.Feugier P et al. Blood 2004; 104: 2675-2681.Nogová L et al. Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.Wirth A et al. Cancer 2005; 104: 1221-1229.Chera BS et al. Am J Clin Oncol 2007; 30: 601-606.
LH predominio linfocítico: causas de muerte en 5 series (n=628)