Tratamiento de la recaida del cancer de ovario en pacientes no candidatas a platino

Ana Santaballa Bertrán, MD, PhD

Servicio Oncologia Medica, Hospital Universitario y Politecnico la Fe, Valencia

Caso clínico

• 67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años. • Dolor pélvico y urgencia miccional.

Caso clínico

Noviembre 2013

• Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica

• Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis hepática en segmento 7 de LHD)

Caso clínico

67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años.

Carcinoma ovárico seroso de alto grado Estadio IV de la FIGO

Noviembr 2013

• Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica

• Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis hepática en segmento 7 de LHD)

Enero – Abril 2014

•Carboplatino-paclitaxel- bevacizumab, 6 ciclos

•Neurotoxicidad grado 2

Caso clínico

67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años.

Noviembr 2013

• Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica

• Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis hepática en segmento 7 de LHD)

Enero – Abril 2014

•Carboplatino-paclitaxel- bevacizumab, 6 ciclos

•Neurotoxicidad grado 2

•Respuesta COMPLETA

Mayo 2014- Enero 2015

•Mantenimiento con bevacizumab, 12 meses

Caso clínico

67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años.

Noviembr 2013

• Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica

• Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis hepática en segmento 7 de LHD)

Enero – Abril 2014

•Carboplatino-paclitaxel- bevacizumab, 6 ciclos

•Neurotoxicidad grado 2

Mayo 2014- Enero 2015

•Mantenimiento con bevacizumab, 12 meses

Abril 2014

• 11 meses después de la última dosis de platino y dos meses después de la última dosis de bevacizumab.

• Asintomática

• Aumento de CA 125 de normal a 85

Caso clínico

67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años.

1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

3. Quimioterapia de entrada.

4. Tratamiento de soporte

¿Qué estrategia terapéutica elegiría en este caso?

1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

AGO-DESKTOP I

Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Ann Surg Oncol 2006

Bristow RE, Puri I, Chi DS. Gynecol Oncol 2009

2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

SCORE AGO

Harter P. Int J Gynecol Cancer 2011

¿PODEMOS CONSEGUIR UN R0 EN NUESTRA

PACIENTE?

2.Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

A FAVOR DE LA CIRUGÍA EN CONTRA DE LA CIRUGÍA

PS Cirugía inicial con resto macroscópico

Ausencia de ascitis Enfermedad en el meso intestinal

NO

1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia

3. Quimioterapia de entrada.

4. Tratamiento de soporte

¿Qué estrategia terapéutica elegiría en este caso?

1. Duración y tipo de respuesta a la primera línea con platino

2. PS y toxicidades residuales

3. 1 y 2 son importantes

4. Ninguna de las anteriores

¿Cuáles de estos factores son importantes para la elección de tratamiento

sistémico en este caso?

Factores a considerar en la elección del tratamiento

Duración de la respuesta a platino

Sensibilidad a platino

Sensibilidad a platino

Refractaria Resistente Parcialmente sensible

Sensible

Probabilidad de respuesta a una segunda línea de

platino

0% 10% 30% 50%

QUIMIOTERAPIA 1ª linea

6 meses 12 meses

Adaptado de : Tapia G, Diaz-Padilla I. In: Diaz-Padilla I,

ed. Ovarian Cancer: A Clinical and Translational Update. 1st ed.

Rijeka, Croatia: InTech; 2013; Chapter 10.

Factores a considerar en la elección del tratamiento

Duración de la

respuesta a platino

Status de BRCA

Tratamientos previos

Toxicidades Performance

status

Preferencias de la paciente

Subtipo histologico

1. Duración y tipo de respuesta a la primera línea con platino

2. PS y toxicidades residuales

3. 1 y 2 son importantes

4. Ninguna de las anteriores

¿Cuáles de estos factores son importantes para la elección de tratamiento

sistémico en este caso?

1. QT de combinación con platino

2. QT de combinación con platino y bevacizumab

3. QT de combinación con platino y mantenimiento con olaparib

4. QT de combinación sin platino: doxorrubicina liposomial + trabectedina

¿Qué tratamiento le ofrecería a esta paciente?

1. QT de combinación con platino

carbo-paclitaxel

carbo-gemcitabina

carboplatino-doxorrubicina liposomial

Raja FA et al. Ann Oncol. 2013;24:3028-3034.

Toxicidad combinaciones platino

Paclitaxel-carbo

vs

combinaciones

carboplatino

(ICON4 AGO OVAR) 1

Gemcitabina-carbo

vs

carboplatino

(AGO-OVAR 2.5) 2

DLP-carbo

vs

paclitaxel-carbo

(Calypso) 3

Hematológica

(neutropenia)

29% 68 vs 30% 35 vs 45%

Neurotoxicidad 20% < 5% 5 vs 27%

Alopecia 86% 14 vs 2%

Otros 12 vs 5%(1)

% discontinuación

tratamiento

30% 15% 6 vs 15%

(1) Mucositis;

En todos los casos la tasa de fiebre neutropenica < 10%

1.Parmar MK.Lancet.2003;36:2099-106.

2. Pfisterer J. J Clin Oncol 2006; 24:4699- 4707

3.Pujade-Lauraine. J Clin Oncol. 2010; 28:3323-9.

Incidencia de reacciones de hipersensibilidad

en retratamientos con platino

1. Gaducci A et al. Int J Gynecol Cancer. 2008;18:615-620.

2. Gomez R et al. Int J Gynecol Cancer. 2009;19:1284-1287.

3. O'Cearbhaill R et al. Gynecol Oncol. 2010;116:326-331.

4. Joly F et al. Gynecol Oncol. 2011;122:226-232.

Autor N Pacientes con

RHS,%

Mediana de ciclos

hasta primer

episodio

Gaducci1 69 21.7 Mayoritariamente en

el 2º ciclo del retratamiento

Gómez 2 54 20 11 ciclos

O’Cearbhaill3 777 17 2º ciclo o siguientes

Joly 4 466 (C-PLD)

502 (CP) 15.5 (C-PLD)

33.1 (CP)

Mayoritariamente en el 2º ciclo del retratamiento

2. QT de combinación con platino + bevacizumab

OCEANS: Ensayo fase III multicéntrico aleatorizado controlado con placebo que evalúa la eficacia de bevacizumab con gemcitabina/carboplatino (GC) comparado con GC en pacientes con recaída platino sensible

No se ha demostrado beneficio en supervivencia global

Aghajanian C et al. J Clin Oncol. 2012;30:2039-2045 . Aghajanian C et al. Gynecol Oncol 2015; 139:10-6

No tratadas con antiangiogénicos

GC +BEV GC

Mediana PFS m 12.4 8.4

HR (IC 95%) 0.48 (0.39-0.61) p< 0.0001

3. QT de combinación con platino y

mantenimiento con olaparib

Estudio 19: Estudio fase II aleatorizado que evalúa la eficacia de olaparib en pacientes con recaída sensible a platino que responden a una combinación con platino

Lederman J. Lancet Oncol 2014;15:852-61

Pacientes BRCA wild type

Olaparib Placebo

Mediana PFS m 7.4 5.5

HR (IC 95%) 0.54 (0.34-0.85) p< 0.0075

Estudio 19: Estudio fase II aleatorizado que evalúa la eficacia de olaparib en pacientes con recaída sensible a platino que responden a una combinación con platino

Lederman J. Lancet Oncol 2014;15:852-61

Olaparib Placebo

Mediana PFS m 11.2 4.3

HR (IC 95%) 0.18 (0.10-0.31) p<0.0001

Pacientes con BRCA mutado Pacientes BRCA wild type

Olaparib Placebo

Mediana PFS m 7.4 5.5

HR (IC 95%) 0.54 (0.34-0.85) p< 0.0075

4. Combinación de QT sin platino

Combinaciones sin platino

OVA 301: Ensayo fase 3, abierto, aleatorizado que compara trabectedina + PLD con PLD como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer de ovario en recaída

Monk BJ et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114

SLP con trabectidina/DLP según sensibilidad a platino (OVA 301)

SLP. Pacientes sensibles SLP. Pacientes parcialmente sensibles

Monk BJ et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114. Poveda A et al. Ann Oncol. 2011:22;39-48.

Supervivencia global todas las pacientes

Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48

SG con trabectidina/DLP según sensibilidad a platino (OVA 301)

Supervivencia global todas las pacientes Supervivencia global grupo parcialmente sensibles

Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48

SG con trabectidina/DLP según sensibilidad a platino (OVA 301)

Perfil de toxicidad

Grade 3-4 AEs >5% Incidence Clinically relevant

PLD

n = 330 (%)

Trabectedin + PLD

n = 333 (%)

Hematologic

Neutropenia/febrile neutropenia 22/2 63/7

Thrombocytopenia 2 18

Anemia 6 14

Nonhematologic

Alanine aminotransferase increased 1 31

Aspartate aminotransferase increased 1 7

Vomiting/nausea 2 / 2 10/9

Fatigue 3 6

Hand-foot syndrome 20 4

Mucosal inflammation/stomatitis 6/5 2/1

Other events of interest: alopecia (any grade 2) 44 (13) 40 (12)

Monk B, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114.

Perfil de toxicidad

Grade 3-4 AEs >5% Incidence Clinically relevant

PLD

n = 330 (%)

Trabectedin + PLD

n = 333 (%)

Hematologic

Neutropenia/febrile neutropenia 22/2 63/7

Thrombocytopenia 2 18

Anemia 6 14

Nonhematologic

Alanine aminotransferase increased 1 31

Aspartate aminotransferase increased 1 7

Vomiting/nausea 2 / 2 10/9

Fatigue 3 6

Hand-foot syndrome 20 4

Mucosal inflammation/stomatitis 6/5 2/1

Other events of interest: alopecia (any grade 2) 44 (13) 40 (12)

Monk B, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114.

No reacciones de hipersensibilidad, ni neurotoxicidad

OVA 301

Tiempo desde la aleatorización hasta la siguiente línea basada en platino en pacientes parcialmente sensibles

Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48

Supervivencia global desde la reintroducción del platino en pacientes parcialmente sensibles

Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48

Supervivencia global desde la reintroducción del platino en pacientes parcialmente sensibles

Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48

The question is,….

Doxorrubicina liposomial + trabectedina

Combinación con platino

Check-list de la recaída del cáncer de ovario

1. Duración respuesta a platino y tipo: 12 meses, respuesta completa ✔

2. Histología: seroso- de alto grado ✔

3. Status mutacional de BRCA: Negativo ✔ Tratamientos previos: Carboplatino, paclitaxel, bevacizumab ✔

4. Toxicidad residual: Neurotoxicidad grado 1 ✔

5. PS : 0 ✔

6. Preferencias de la paciente ✔

1. QT de combinación con platino

2. QT de combinación con platino y bevacizumab

3. QT de combinación con platino y mantenimiento con olaparib

4. QT de combinación sin platino: doxorrubicina liposomial + trabectedina

¿Qué tratamiento le ofrecería a esta paciente?

Doxorrubicina liposomial + trabectedina:

Neurotoxicidad previa

Evitar reacciones de hipersensibilidad

Eficacia de la combinación (6-12m)

• La paciente completó 6 ciclos con respuesta parcial tras el 3º y progresión de enfermedad en la evaluación tras el 6º ciclo .

• Presentó como toxicidad reseñable: neutropenia grado 3 que se manejó con retrasos y un nivel de reducción de dosis y soporte de G-CSF.

• Tras la progresión ha iniciado tratamiento con carboplatino y gemcitabina.

PLD 30 mg/m2 + trabectedina 1.1mg/m2 cada 3 semanas

santaballa_ana@gva.es