TRATAMIENTO DE LA ENFEREMEDAD RECURRENTE. PERSPECTIVAS FUTURASDr. Gonzalo H. Giornelli.

20 de abri 2018. Córdoba, Argentina.

La estrategia en el manejo de la recidiva en cáncer de ovario….

MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO

RECAÍDA EN CÁNCER DE OVARIO

CITORREDUCCIÓN 2º ? RÉGIMEN DE QUIMIOTERAPIA A ELEGIR

AGREGAR O NO ANTIANGIOGÉNICOS MANTENIMIENTO CON PARPI

TRATAMIENTO PRECOZ VS TARDÍO

TRATAMIENTO PRECOZ DE LA RECAÍDA VS TRATAMIENTO TARDÍO

CUÁNDO CONSIDERAMOS RECAÍDA?

CA 125 EN SEGUIMIENTO

N=1442 pts

N= 529

CA 125 EN SEGUIMIENTO

21 pts cirugía citorreducción 2º

14 pts cirugía de citorreducción 2º

CA 125 EN SEGUIMIENTO

CA 125 EN SEGUIMIENTO

CA 125 EN SEGUIMIENTO

CA 125 EN SEGUIMIENTOOV05/EORTC 55959

CONCLUSIONES

• En la rama de tratamiento precoz:

– La quimioterapia 2º línea se inició 4.8 meses antes.

– La quimioterapia 3º línea se inició 4.6 meses antes.

• El tratamiento precoz no mejoró la sobrevida global.

– HR 0.98 ( IC 95%0.80-1.2) p 0.85.

– Diferencia absoluta en OS a 2 años 0.7%.

• La quimioterapia iniciada por aumento del CA 125 no mejora QoL.

CITORREDUCCIÓN 2RIA?MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO

CITORREDUCCIÓN 2ria?

CITORREDUCCIÓN 2ria?

CITORREDUCCIÓN 2ria?

CITORREDUCCIÓN 2ria?

CITORREDUCCIÓN 2ria?

CITORREDUCCIÓN 2ria?

A QUIÉNES SÍ?CITORREDUCCIÓN SECUNDARIA

Mejores candidatas a citorreducciónsecundaria…

IMPLANTE POCO APARENTE EN TC

IMPLANTE POCO APARENTE EN TCPET/TC POSITIVO

Mtts Diafragma

RECAIDA PELVIANA

RECAIDA PELVIANA

RectoUréter

Tumor en Douglas

Vasos ilíacos

RECAÍDA GANGLIONAR

RECAÍDA GANGLIONAR

Metástasis diafragmática.Confusión frecuente con hepáticas.

Metástasis peritonealsobre el hígado.

CITORREDUCCIÓN 2º

A quiénes no….

CARCINOMATOSIS

CARCINOMATOSIS E IMPLANTE EN HILIO HEPATICO

RÉGIMEN DE QUIMIOTERAPIA A ELEGIR

MANEJO ACTUAL DEL CO RECURRENT

La importancia del intervalo libre de platino…

Definición del GCIG de CO recurrente…

> 70% de racaídas son platino-sensibles

70% recaen

@ 2 años .

MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO platino-resistente

MANEJO DEL CÁNCER DE OVARIO RECAÍDO platino-resistente.Cómo mejorar esos resultados?

AURELIA: incremento en SLP con BVZ

Median duration of follow-up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (Bev + CT arm)

CT (n=182)

Av + CT (n=179)

Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%)

Median PFS, months (95% CI)

3.4(2.2‒3.7)

6.7(5.7‒7.9)

HR (unadjusted)(95% CI)Log-rank p-value (2-sided, unadjusted)

0.48 (0.38‒0.60)

<0.001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Estim

ate

d p

robabili

ty

0 6 12 18 24 30

Time (months)

182 37 8 1 0

179 88 18 1 0

CT

Av + CT

No. at risk:

93

140

20

49

1

4

0

1

3.4 6.7

Pujade-Lauraine, et al. ASCO 2012

AURELIA. QT+/- BVZ en recaída platino resistente. tasa de respuesta

12,6 11,8 11,6

30,9

27,3

31,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Responders (RECISTand/or CA-125) (n=350)

RECIST responders (n=287) CA-125 responders (n=297)

CT Av + CT

AURELIA. QT+/- BVZ en recaída platino resistente. tasa de respuesta

Weekly paclitaxel (n=155)

PLD(n=126)

Topotecan(n=120)

CT (n=55)

Av + CT (n=60)

CT(n=64)

BEV + CT(n=62)

CT (n=63)

BEV + CT(n=57)

∆ PFS (median/mon

ths)

6.5(3.9–10.4)

1.9(3.5–5.4)

3.7(2.1–5.8)

HR(95% CI)a

0.46(0.30–0.71)

0.57(0.39–0.83)

0.32(0.21–0.49)

∆ ORR, %23.5

(28.2–51.7)10.4

(7.9–18.3)19.5

(3.3–22.8)

AURELIA. QT+/- BVZ en recaída platino resistente. QoL

QUIMIOTERAPIA EN LA RECAÍDA PLATINO-SENSIBLE

Manejo del cáncer de ovario recaído

La importancia del intervalo libre de platino

Régimen a elegir en recaída platino sensible….

Quimioterapia en la recaída platino-sensible

Régimen a usar en pacientes no-candidatas a platino…

Régimen a usar en pacientes no-candidatas a platino…

PROLONGACIÓN ARTIFICIAL DEL INTERVALO LIBRE DE PLATINO

RECAÍDA POTENCIALMENTE SENSIBLE A PLATINO (6-12 MESES)

MITO 8

PFS globalPFS platino sensible

PFS en plat resist.

OS

PFS

Poveda et al, Ann. Onc; 22:39-48.2011

Sobrevida global (población global vs parcialmente sensibles)

Todas las pacientes

RECAÍDA 6-12 m

TIEMPO AL PRIMER TRATAMIENTO SUBSECUENTE

BASADO EN PLATINO

SOBREVIDA GLOBAL POST3 ra LÍNEA EN BASE A

PLATINO

Trabectidina / Doxorrubicina liposomal: TTFST y sobrevida post. 3ra línea

INOVATYON

N=588 pts ROC

6-12 MESES

Arm A: PLD 30 mg/m2 and

carboplatin AUC 5

Arm B: PLD 30 mg/m2 and

trabectedin 1.1 mg/m2

LA FASE DE MANTENIMIENTO COMO TARGET

Intentos por prolongar SLP

LA FASE DE MANTENIMIENTO COMO TARGET

MANTENIMIENTO

Quimioterapia en la recaída platino-sensibleOpciones de tratamiento

Trial Regimen Med PFS

ICON 4 Carboplatin/Paclitaxel 12.0

CALYPSO Carboplatin /Paclitaxel 9.4

CALYPSO Carboplatin/ PLD 11.3

OVAR 2.5 Carboplatin/Gemcitabine 8.6

OCEANS (control) Carboplatin/Gemcitabine 8.4

OCEANS (bevacizumab)

Carboplatin/Gemcitabine/bevacizumab

12.4

8 a

12 m

4.5 - 6 meses

quimioterapia

3-6 meses

Observación

PODEMOS DEJAR A LA PACIENTE SIN TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO?

Importancia de la fase de mantenimiento

TASA DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO DECRECE EN LÍNEAS AVANZADAS DE TRATAMIENTO

Entonces…

• Cuando la curación no es posible, prolongar la fase de mantenimiento es el objetivo, tratando de proveer a las pacientes el mayor tiempo posible sin síntomas asociados a la enfermedad , ni las toxicidades asociadas al tratamiento.

Cómo podemos conseguirlo?

• Cuando consideramos “demora en el siguiente recurrencia” y en “tratamiento subsecuente”, éstos son objetivos importantes tanto para el médico como para el paciente….

TERAPIA DE MANTENIMIENTO: POR QUÉ, CUÁL, A QUIÉNES?

Mantenimiento con antiangiogénicos…

Mantenimiento con antiangiogénicoS (SLP)

AURELIA

Mantenimiento con antiangiogénicos(Sobrevida global)

AURELIA

MANEJO DEL CO RECAÍDO.Intentos por mejorar los resultados

INTERVENCIÓN TRIAL N ∧ (m) HR SLE HR SG

CITORREDUCCIÓN SECUNDARIA

AGO-DESKTOP II

N408

∧ (m)7,2 (R0)

HR SLE0,56 (R0)

HR SGNR

BEVACiZUMAB EN 1er RECAIDA PLATINO SENSIBLE

OCEANS N484

∧ (m)4,0

HR SLE0,48

HR SGpNS

BEVACIZUMAB EN PLATINO RESISTENTE

AURELIA N731

∧ (m)3,3

HR SLE0,48

HR SGpNS

BEVACIZUMAB DESPUÉS DE BEVACIZUMAB…

EVIDENCIA EN CONTRA…

Bevacizumab-containing first line chemotherapy might reduce PFS after recurrence in advanced EOC.

Perri et al.Abst # 170 ESGO 2017

• Estudio de cohorte de pts consecutivas tratadas con cx debulking(PDS, IDS), HGSOC, EIIIC-IV.

CARBOPLATINO/PACLITAXEL X 6 = 67 PTS

CARBOPLATINO/PACLITAXEL + BEVACIZUMAB = 41 PTS.

VS

10,5

14,5

8,8

5,9

0 2 4 6 8 10 12 14 16

C/P

C/P+BVZ

PFS

SLE

GOG 213 COMBINAR QT +/- BVZ CON CITORREDUCCIÓN 2RIA

Women withplatinum-sensitive

recurrent OC

YES

SURGERY

Regimen 1:

CARBO AUC 6 + PACLITAXEL 175 MG/M2

q 21 d

NO SURGERY

cRegimen 1:

CARBO AUC 6 + PACLITAXEL 175 MG/M2 q 21 d + Bevacizumab 15

mg/kg q 21 d

Maintenance:

Bevacizumab15 mg/kg q 21

d

NO

SURGICAL CANDIDATE

RANDOMIZE

GOG 213 Platinum-based CT +/- BVZ (+/-secondary debulking)

Medicina de precisión en CO

Mutaciones germinales y somáticas en carcinoma serosos de alto grado

gBRCA, germline BRCA; HR, homologous recombination; sBRCA, somatic BRCA.

BRCA1 Germline

8%

BRCA2 Germline

6%

BRCA1 Somatic

3%BRCA2

Somatic3%

BRCA1 Methylation

11%

EMSY Amplification

6%PTEN Loss

5%Other HRD7%

CCNE1 Amplification

15%

MMR Germline

2%

Other 34%

HR-deficientNot HR-deficient

gBRCA-mutated14%

HR-deficient 30%

sBRCA-mutated6%

Levine, D. Personal communication;

50% DE LOS CARCINOMAS SEROSOS DE ALTO GRADO TIENEN FENOTIPO DE

RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA DEFICIENTE (HRD)

INHIBIDORES DEL PARP EN FASE DE MANTENIMIENTO

PARPi como tratamiento de mantenimiento

STUDY 19

Sobrevida libre de progresión- ‘Study 19’ mantenimientoolaparib

136 104 51 23 6 0 0

129 72 23 7 1 0 0

At risk (n)

Olaparib

Placebo

0

Time from randomisation (months)

0.6

0.8

0.9

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

Placebo

Olaparib 400 mg bid

Randomised treatment

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

pro

gre

ssio

n fre

e

After 153 progression events (57.7% of

patients) the study met its primary

endpoint of a statistically significant PFS

benefit in the overall study population

CI, confidence interval; HR, hazard ratio.

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392

Olaparib (n=74)Placebo

(n=62)

Events/total

patients (%)60/136 (44.1) 93/129 (72.1)

Median PFS,

months 8.4 4.8

HR=0.35 95% CI: 0.25, 0.49; P<0.001

Sobrevida libre de progresión Study 19 con mantenimientoolaparib en pacientes con BRCAm:

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

74 59 34 15 5 0

62 35 13 2 0 0

0

Time from randomisation (months)

0

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

pro

gre

ssio

n-f

ree

3 6 9 12 15

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Number at risk

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

NC, not calculable.

Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15:852–861

BRCAm subgroup (n=136)

Olaparib (n=74)Placebo

(n=62)

Events/total

patients (%)26/74 (35%) 46/62 (74%)

Median PFS,

months (95% CI)

11.2

(8.3, NC)

4.3

(3.0, 5.4)

HR=0.1895% CI: 0.10, 0.31; P<0.0001

PARPi aprobados en fase de mantenimiento

• Olaparib.post respuesta a platino en s/g BRCA mut (ANMAT).

• Olaparib.post respuesta a platino independientemente de status de BRCA (300 mg 2 v/d) (FDA, EMA).

• Rucaparib .post respuesta a platino independientemente de status de BRCA (FDA)

• Niraparib (300 mg/d) (FDA, EMA).

RECAÍDA DE CANCER DE OVARIO

< 6 MESES 6-12 MESES > 12 MESES

CARBO/PLD, GEMCITABINE, TAXOL seguido de

• BVZ : 1 er recaída.• OLAPARIB: BRCA MUT

DOXORRUBICINA LIPOSOMAL

TAXOL SEMANALTOPOTECAN +/- BVZ

COMBO PLATINO

TRABECTIDINA/

PLD

STATUS BRCABEVACIZUMAB 1RA LÍNEA?

TOXICIDADES

DESEOS DE PACIENTE

CITORREDUCCIÓN 2ria?

LO QUE SE VIENE…

COMBINACIONES DE PARPI & ANTIANGIOGÉNICOS

INMUNOTERAPIA EN CÁNCER DE OVARIO

Olaparib and PD1 Checkpoint inhibitor-Durvalumab

Lee Jung-min et al ASCO 2016

MUCHAS GRACIAS…

BACK UP SLIDES

Hormonoterapia como mantenimiento post primera líneaKnipprath-Mészáros et al ASCO 2017

51 PTS EIII-IV R0-R1 (+BVZ) POST QT X 6 RE >10%

LETROZOLE 2,5 MG/D

NADA

VERSUS

Hormonoterapia como mantenimiento post primera líneaKnipprath-Mészáros et al ASCO 2017

84%

74%

89%

65%

46%

41%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

SLE @12 M SLE@ 24M SLE@12M +BVZ

LETROZOLE

CONTROL