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7/23/2019 Tema29_Senalizacion de Neurotransmisores
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1Tema 29
Tema 29. Mecanismos moleculares de señalización
Jerarquía de la señalización hormonal. Tipos de hormonas. Tipos de receptores hormonales.Mecanismos bioquímicos generales de señalización. Receptores de membrana. Receptoresacoplados a proteínas G. Segundos mensajeros hormonales. Proteínas con actividadenzimática ligadas a membrana. Proteínas efectoras. Receptores proteín quinasas y ligadosa proteína quinasa. Mecanismo de acción del glucagón y de la insulina. Receptor/efector delóxido nítrico. Mecanismo de acción de las hormonas esteroides y tiroideas. Papel de lasprincipales hormonas implicadas en la regulación del metabolismo energético.
BIOQUÍMICA-1º de MedicinaDepartamento de Biología Molecular
Javier León
2Tema 29
1. Péptidos y proteínas.- Oligopéptidos: endorfinas, vasopresina, hormona liberadora tiroidea,- Polipeptidos: Glucagón, Insulina, H. de crecimiento, renina, H estimulante de los folículos (FSH),H luteinizante (LH), Horm estimulante del tiroides (TSH), eritropoyetina, factores de crecimiento,interleucinas, etc
2. Derivados de aminoácidos (AA):
serotonina (Trp), melatonina (Trp), GABA (Glu), glutamato, histamina (His), catecolaminas(adrenalina, noradrenalina, dopamina) (Tyr), acetil-colina (Tyr)
3. Esteroides y derivados (precursor: colesterol):cortisol, aldosterona, vitamina D, andrógenos, estrógenos, etc.
4. Hormonas tiroideas (derivadas de la Tirosina).Tiroxina (T4) y Triiodotironina (T3)
5. Derivados del ácido araquidónico:prostaglandinas y leucotrienos
6. Oxido nítrico
Clasificación química de las moléculas señalizadoras extracelulares
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3Tema 29
Según su localización celular
a) De membrana (de hormonas hidrosolubles)
• De siete dominios / Acoplados a proteínas G (GPCR)• Proteín-tirosina quinasas• Asociados a proteín-tirosina quinasas• Ser/Thr quinasas• Canales iónicos
b) Intracelulares (de hormonas liposolubles)• De hormonas esteroideas (receptores nucleares)• De retinoides (receptores nucleares)• De hormonas tiroideas (receptores nucleares)• De oxido nítrico
Clasificación de receptores
4Tema 29
Según su actividad bioquímica
a) Activan proteínas G grandes• Acoplados a proteínas G (GPCR)
b) Activan actividad proteína quinasa (propia o de otra quinasa asociada)• Proteín-tirosina quinasas• Asociados a proteín-tirosina quinasas• Serina/Treonina quinasas
c) Se unen a DNA y regulan genes• Receptores de hormonas esteroideas, tiroideas y retinoides
d) Permiten o impiden el paso de iones• Canales iónicos
e) Receptor=efector: Guanilato ciclasa (receptor de NO)
Clasificación de receptores
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5Tema 29
Prot.GINACTIVA ACTIVA
GDPGTP
“Interruptores” bioquímicos en señalización intracelular
GDP
Prot.GGTPasa SEÑAL*
GTP
RECEPTOR DEL ESTIMULO
Tyr fosfatasa
Ser/Thr fosfatasa
SEÑAL*
P
PINACTIVA
ACTIVA
Proteína Tyr quinasa
Proteína Ser/Thr quinasa
Proteínaseñalizadora
Proteínaseñalizadora
Tyr
Ser Thr
Tyr
PSer Thr
RECEPTORSEGUNDOS MENSAJEROS
RECEPTORSEGUNDOS MENSAJEROS
6Tema 29
Modificaciones covalentes postraduccionales que afectan la actividad de proteínas
Sumolización
Acetilación (Ej: histonas)
Farnesilación
Anclaje amembranasFarnesil-pirofosfato
Proteína
GDP
α
β
γ
Glicosilación (Ej: muchas proteínas de membrana y secretadas)
Ubiquitilación
Fosforilación
Miristoilización (AG-C14) y Palmitoilización (AG-C16)
Metilación
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7Tema 29
Hormona
Receptor de membrana
Proteína transductora queinteracciona con el receptor
Segundomensajero
Mecanismo de acción hormonal (hormonas hidrosolubles)
Cambios en la expresión
de genes
Efecto Biológico
Proteína(s)transductora(s)
citosólica y nuclear(es Enzimas efectoras
8Tema 29
AMP Cíclico (cAMP)
N
NNH
O
NNH 2
O
H H
O OH
H
O CH2
H-O —P
GMP Cíclico (cGMP)
Cinco principales segundos mensajeros hormonales
cAMP Adenilato Ciclasa Fosfodiesterasa
Ca2+
Iones Calcio
AMP
O
N
N N
N
N H 2
O
H H
O OH
H H-O— P
O
O CH2
PPi H2O
ATP
H2C — O — C — R1
|R2 - C — O — C — H
|H2C — OH
O
1,2- Diacil-glicerol
2-
Inositol 1,4,5 trisfosfato
H
OPO3
2-
2-
141
5H
OHO
HH
OH
H
OHO
HO 3P
PO 3
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9Tema 29
Receptores Hormonas/Citocinas
Receptores asociados a Tyr-quinasas(JAKs)
Hormonas y citocinas inductoras de proliferación ydiferenciación celular
Eritropoyetina, trombopoyetina,
GH, IL-6, IL-11, LIF, IL3. IL-5,
GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-4, IL-9
Hormonas y citocinas inductoras de proliferación.
PDGF, EGF, VEGF, FGF, NGF, GDNFReceptores Tyr-quinasa
D E M E M B R A N
A
Guanilato ciclasa citosólica Oxido nítrico
Receptores nuclearesGlucocorticoides, mineralocorticoides, progesterona,estrógenos, andrógenos, retinoico, T3, vit D, eicosanoides I N
T R A C E L U L A R E S
Receptores asociadosa proteínas G
Muchas hormonas endocrinas, con efectos en elmetabolismo y receptores olfativos.GLUCAGON, ADRENALINA, dopamina, serotonina,histamina,, Glu, GABA, acetilcolina (musc.), quimiocinas
Receptor de Insulina e IGF1 INSULINA, IGF-1, IGF-2
Receptores canales iónicos Angiotensina II, GABA (A), acetilcolina (nicotínico)
Receptores Ser-quinasa
Receptores de TNF
Citocinas y hormonas relacionadas con la diferenciación,apoptosis y metabolismo, pero normalmente no señalizancambios metabólicos importantes ni inducen proliferacióncelular: TGFβ, BMPs,TNFs
F I S I O L O G I A
10Tema 29
Estructuras de los receptores acoplados a proteínas G
EXTRACELULAR
Citosol
Dominio extracelular (Sitio de unión del ligando)
Dominio intarcellar (interacción con proteínas G)
Ligando
ACTIVACIÓN DEPROTEINAS G
= receptor 7TM= receptor en serpentina
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11Tema 29
GDP
α
β
γ
GTP
α
β
γ
GTP
GDP
ACTIVACIONINACTIVACION
Ciclo de las proteínas G heterotriméricas
Producción de segundos mensajeros
Estructura de una proteína G trimérica inactiva
12Tema 29
Activación de las proteínas G
γ
GDP
En el estado inactivo la subunidad αestá unida a GDP y formando uncomplejo con las subunidades βγ
Ligando
La unión del ligando induce la interacción delreceptor con la Proteína G, y a su vezestimula el intercambio de GDP por GTP
γ
GDP
(Modificado de Cooper, “The Cell” Saunders, 1997l, pag 530)
La subunidad G α esdesactivada por la hidrólisisdel GTP, dando de nuevo laforma inactiva (unida a GDP),la cual se reasocia concomplejo βγ para dar elcomplejo trimérico inactivo
Pi
La subunidad G α activada(unida a GTP) se disocia delcomplejo βγ e interaccionacon sus dianas celulares
γ
GTP
GTP
GDP
PROTEINASDIANA
ANIMACION GPort - PLC
http://entochem.tamu.edu/G-Protein/index.html
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13Tema 29
C
N
Gγ
Gα Gβ
Proteína GHetero-trimérica
Ligando
H7 H1
Tipos de subunidades Gα
Gαq otrasGαiGαs Gt(Transducina)
Estimula Adenilatociclasa
Inhibe Adenilatociclasa
EstimulaFosfolipasa C
EstimulaGuanilatociclasa
EstimulaPLA2,canal deK, etc
Golf
14Tema 29
Activación de adenilato ciclasa y PKA por proteínas Gαs y Gαi
s
GTP
sGDP
Receptor
ATP
AMPc
PPi
Catal.
Proteina quinasa A activa(dímero)
Catal.
Reg ul. Reg ul.
Catal. Catal.
RegulRegul. Regul.
Proteina quinasa A inactiva (tetrámero:dos ubunidades reguladoras +Dos subunidades catalíticas
GTP
Adenil atociclasaactiva
FOSFORILACION ENSER/THR DE OTRAS
PROTEINAS EFECTORAS
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15Tema 29
Actividad de la adenilato ciclasa
Adeni latociclasa
(9 isoformas)
C
N
Citosol
Exterior
ATPcAMP
H H
OH OHH H
CH2-O -P-O-P-O-P –O-
O
O-
O O
O-O-
N
N N
N
NH2
O
H H
O OH
H H-O— P
O
O CH2
N
N N
N
NH2
PPi
Acumulación de cAMP en una neurona estimulada con 10 nM serotonina 20 seg(Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, Garland Pub. 2002)
cAMP
Fosfodiesterasa(PDE)
AMP
O
Animación GPCR –PLC-Ca (Keeley) http://entochem.tamu.edu/G-Protein/index.html
16Tema 29
ProteínaQuinasa C
Calmodulina Calcio
Activa
Proteína
quinasa C
Inactiva
Activación de PLC por proteínas Gαq
γβ
αqGDP
Receptor
IP3
α
GTP
PIP2 DAG
F o s f o l i p a s a C
PKC
Proteina quinasa C activa
Ca++IP3
Salida de Ca++ devesículas
del retículo endoplásmico
Animación GPCR –PLC-Ca (Keeley) http://entochem.tamu.edu/G-Protein/index.html
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17Tema 29
H2C — O — C — R1|
R2— C — O — C — H|
H2C — O— P — O — X|O
O
O
Fosfolipasa A2
Fosfolipasa C(PLC)
Sitios de corte de los principales tipos de fosfolipasas
Fosfolipasa D(PLD)
Fosfolipasa A1
DAG+IP3
Inositol 1,4,5 trisfosfato
H
O
41
5H
OHO
HH
OH
H
OHO
H
P
P
P
O
Rec o rd a t o r
i o
Te m a 2 3
N o h a c e f a l t
a a p r e n d e r s e
l a e s t r u t u r a
18Tema 29
Transducción de la señal olfativa
D e p o l a r i z a c i ó n
Receptor
G (olf)
Canal iónico(se abre por cAMP)
Na+
Ca++ Adenilato ciclasa
Na+
Ca++
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2004
"for their discoveries of odorant receptors and the organization of theolfactory system"
Howard Hughes Medical InstituteUniversity of Washington; FredHutchinson Cancer ResearchCenterSeattle, WA, USA. B 1947
Columbia UniversityNew York, NY, USA;Howard Hughes MedicalInstituteb. 1946
Linda B. BuckRichard Axel
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2004/
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19Tema 29
Isomerizacion Rodopsina: http://www.blackwellpublishing.com/matthews/rhodopsin.html
Transducción de la señal visual
(Berg, Tymoczko and Stryer.Biochemistry. Freeman and Co. 2002)
11-cic-retinal all-trans-retinal
LUZ
H i p e r p o l ar i z ac i ó n
FosfodiesterasaRodopsinaLUZ
Na+
Ca++
Canal iónico(abierto por cGMP, se cierra alcaer cGMP por la fosfodiesterasa)
TransducinaSe cierra el canal
20Tema 29
Gαs Ad Ciclasa [cAMP]
PKA
Canal de Na/Ca
Otras enzimas*Ej: Adrenalina en adipocitos, TSH en tiroides, ACTH en suprarrenal, etc
* Glucógeno sintasa fosforilasa, Piruvato quinasa, Fosfofructoquinasa, CREB
Gαi Ad. Cicl. [cAMP] PKA
Gαq PLCIP3
DAG PKC
[Ca++] citosol
Ej: Vasopresina en hígado, acetilcolina en músculo liso, trombina en plaquetas,
Otras enzimas
Gα olf
Gαt/transducina
canales de Ca++
Ad. Cicl. [cAMP] Apertura decanales de Ca++/Na+
cGMPfosfodiesterasa
[cGMP] Cierre decanales Ca++/Na+
RESUMEN de proteinas Galfa
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21Tema 29
Activación de receptores tirosina-quinasa
Insulina, IGF-1, PDGF, EGF, VEGF, FGF, NGF, GDNF
La unión del ligandoprovoca la dimerizacióndel receptor y activaciónde su dominio Tyr-quinasa
P P
Los receptores sufrenuna autofosforilación enuna o más tirosinas dela parte intracelular
Tyr Tyr
Centro activode la actividadprotein Tyr-quinasa
22Tema 29
Proteína adaptadoraque reconoce P-Tyr delreceptor (hay varias, se expresauna u otra según eltejido)
Señalización por Proteínas G-pequeñas (Ras)
Receptor activado
Farnesilo, para anclarse a la membrana
RAS RAS
GDPGTP
GDP GTP
Hay tres proteínas Ras y unas50 proteínas G-pequeñas(superfamilia Ras) en nuestrogenoma.
Muchos tumores humanos tienen un gen Rasmutado, que da lugar a una proteínaconstituvamente unida a GTP (=activa)
Proteína intercambiadorade GDP/GTP (o GEF= GTPExchange Factor), que esactivada por la proteinaadaptadora
P.Ad PI
P. Adaptadora = GRB2
P. Intercambiadora de GTP (GEF) = SOS, RALP. G pequeña = RAS, RHO, RAC
P
Tyr
P
Tyr
P P
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23Tema 29
Señalización por Proteínas G-pequeñas (Ras)
RAS RAS
GDPGTP
GTPRAS RASRAS
Intercambiador de GDP/GTP(GEF)
POr ej: SOS para RAS
GTPasa
GDP
GDP
Mutantes oncogénicosRAS no son sustrato delas GTPasas
24Tema 29
Ruta de señalización por proteínas Ras
La unión del ligando induce dimerización y transfosforilación del receptor enTyr. Una proteína adaptadora (PA) reconoce estas Tyr-P y activa una proteínaintercambiadora de GTP/GDP, que a su vez activa Ras.
PTyr P.Ad.
RAFRASGTP
GEF ATP
La quinasa MAPKKfosforila en Ser y en Tyr a la MAPK, que es asíactivada. MAPK setrasloca al núcleo dondeactiva ciertos factores detranscripción.
La proteína Rasactivada une quinasaunida a membrana(Raf) y activa suactividad quinasa. Raf activa (fosforilando) ala quinasa MAPKK ATP
Tyr Ser
PMAPKK
MAPKPP
Ser
MAPK = ERKMitogen Associated Protein Kinase
MAPKK = MEK
RAS: http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/MAPK.html
PTyr
PTyr
P P
ATPFACTORES DE
TRANSCRIPCION
Núcleo
P P
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25Tema 29
PTyr
PTyr
P P
Transmisión de señal por PI3K
PI3K
SubunidadReguladora
SubunidadCatalitica
PI(4,5)PPI(4)P
PP
14
ATP
ADP
PI(3,4,5)trisifosfato = PIP3PI(3,4)bisfosfato = PIP2
P3P
P
PIP2
PP
14
PiPTEN
(fosfatasa)
PI(4)P
26Tema 29
H2C — O−
C — O — CH
O
C —O — CH
O
1
P
Fosfatidil-inositol-4-bisfosfato 4OH
O
OH OHO
H
P
OH
H2C — O−
C — O — CH
O
C —O — CH
O
Fosfatidil-inositol-3,4-bisfosfato(PIP2)4
OHO
OH OO
H
P
OH
P
P
3
Fosfatidil-inositol-3-quinasa
(PI3K) PTEN Pi
1
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27Tema 29
PTyr
PTyr
P P
Transmisión de señal por PI3K
PI3K
SubunidadReguladora
SubunidadCatalitica
p110
PI(4,5)PPI(4)P
PP
14
ATP
ADP
PI(3,4,5)trisifosfato = PIP3PI(3,4)bisfosfato = PIP2
P3P
P
RAS GTP PIP2
Interacción directaRAS-PI3K
PP
14
PiPTEN
(fosfatasa)
PI(4)P
Fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato
(PIP2)
RECEPTOR
RAS
PI3K reg
PI3K cat
RAF
28Tema 29
Activación de PKB por PI3K
P
P
P
PPI3K
SubunidadReguladora
SubunidadCatalitica
PI(4,5)PPI(4)P
PKBinactiva
SUPERVIVENCIA
CELULAR
Tyr Tyr
PP
14
ATP
ADP
PKBactiva
PI(3,4,5)trsisfosfato = PIP3PI(3,4)bisfosfato = PIP2
P3
PP
PKB = AKT
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29Tema 29
La transducción de señal implica amplificación de la señal
RAS-domino http://www.learner.org/channel/courses/biology/units/cancer/images.html
Los mecanismos moleculares de señalización basados en múltiplesproteínas/enzimas señalizadoras desde el receptor consiguen
1. Mayor especificidad: afinidades altas (Kd ~10-9 - 10-10) y expresión específica detejido de receptores y proteinas señalizadoras
2. Amplificación de la señal por cascadas enzimáticas3. Mayor capacidad de desensibilización y adapatación al estímulo continuado al
inhibirse proteínas transductoras intermedias4. Integración de señales en la misma célula
http://es.youtube.com/watch?v=L9dsg0wJRR8
30Tema 29
Transducción de señal desde receptores de citoquinas
JAK JAKJAK
P P
P P
STAT
JAKP
STAT
JAK
P P
P
Un tipo factor detranscripción (STAT)se une a Tyr-P delreceptor y es a su vezfosforilado en Tyr porJAK.
La unión del ligandoprovoca su dimerización yla unión de la quinasa JAK.JAK fosforila en Tyr alreceptor
DNA
P
P
P
P
Los FT fosforilados sonasí activadas paradimerizarse y translocarseal núcleo. El dímero activala transcripción de genes
específicos.
Eritropoyetina, Trombopoyetina,GH, IL-6, IL-11, LIF, IL3. IL-5,GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-4, IL-9
ACTIVACION DE LA TRANSCRIPCION DE GENES DERESPUESTA A LAS CITOCINAS
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31Tema 29
Señalización desde receptores de TGFβ y de BMPs
RI
Smad
S/T Co-Smad
P
P
Co-SmadP
RII
BMPTGFβ
La unión del ligando a una cadena delreceptor induce la actividad quinasa de laotra
EL receptor fosforila en Ser/Thr un tipo deproteína que es a su vez factor detranscripción (Smad). Este FT fosforiladodimeriza con otra proteína
Núcleo
ACTIVACION DE LA TRANSCRIPCION DEGENES DE RESPUESTA A TGFb y a BMPs
El dímero entra al nucleo yactiva genes
Smad
32Tema 29
-S-S- -S-S--S-S-
PP
PP
IRS1
Insulina
Señalización desde el receptor de la insulina
β
βα α
PKB
Páncreas, células beta Insulina InsROtros tejidos IGF1 IGF1ROtros tejidos IGF2 IGF2R
P
Prot. Adaptadora
RAS
MAPK
P
P
Regulad.
PI3K
Catalitica
Otras
-OH
-OHHO-
IRS1-Tirosina fosfatasa
Receptor de insulina:4 polipéptidos unidos porpuentes diusulfuro
Insulin Receptor Substrate 1
Tyr Tyr
Tyr Tyr
Tyr
GENES
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33Tema 29
PI3KSubunidadReguladora
SubunidadCatalitica
P
P
Transmisión de señal por Insulina – PKB –glucógeno – GLUT4
PI(4)P PI(3,4)P2
3
PP P
ATP
PI(4,5)P2 PI (3,4,5)P3
1
4
PI (3,4,5)P3 = Fosfatildilinositol 3,4,5-trisfosfatoPI3K = Fosfatidilinositol-3-quinasaPKB = Proteína kinasa BGLUT4 = transportador de glucosa
IRS1fosforilado
Tyr-P
GLUT4
Glucosa
Glucosa
GLUT4
GSK3inactiva
P
GSK3activa
GlucógenoSintasaactiva
GlucógenoSintasainactiva
P
Glucosa
Glucógeno
PKBactiva
(PKB = AKT)
P
PKBinactiva
34Tema 29
Síntesis de oxido nítrico
2 NADPH2 O2
+ ·NO
2 NADP+2 H2O
NO sintasa
(Hemo-FAD)
NH2
NH2+HN
CH2
CH2
CH2
H2N CH COO-
Arginina
C
Citrulina
HN
CH2
CH2
CH2
H2N CH COO-
C−NH2
O
Receptor del NO = Guanilato ciclasa soluble (citosólico)
Hemo
(Lodish et al. MolecularCell Biology, Freeman Co.2000)
GTP cGMP
cGMP
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35Tema 29
eNOS Arg + O2 Citrulina + NO
sGC
GTP
cGMP RAPIDARELAJACION DEMUSCULO LISO
VASODILATACIÓN
Acetil-colina
Terminal nerviosa
eNOS: Sintetasa de óxido nítrico (endotelial)sGC: Guanilato ciclasa solublePDE: cGMP fosfodiesterasa
Activación de PKG por cGMP
PDE
Célula
endotelial
Célula de músculo liso
GMP
36Tema 29
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998
"for their discoveries concerning nitric oxide as a signallingmolecule in the cardiovascular system"
SUNY Health ScienceCenter Brooklyn, NY,USA. b. 1916
University of CaliforniaSchool of MedicineLos Angeles, USb. 1941
University of TexasMedical School atHouston ,USAb. 1936
Ferid MuradLouis J. IgnarroRobert F. Furchgo tt
“Parece una ironía del destino que me hayanprescrito de nitroglicerina como medicina. La hanllamado Trinitrin para no confundir a losfarmacéuticos y al público”.Tu querido amigo,
A. Nobel
http://nobelprize.org/medicine/laureates/1998/illpres/medicine.html
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37Tema 29
NO
sGC
GTP
cGMP
GMPPDE
Sildenafil: inihibidor de cGMP fosfodiesterasa
Especificidad del sildenafil sobre cGMPfosdodiesterasas (PDEs)
Isozima Organo Actividad
PDE5 Pene 100%
PDE1 Corazón, cerebro, vasculatura 1,25%
PDE3 Corazón 0.02%
PDE11 Corazón, pituitaria, testículos 0.12%
PDE6 Retina 10%
(hay 11 isoenzimas PDE en total)
38Tema 29
sGC
GTP
cGMP
RELAJACION DEMUSCULO LISO
Activación de PKG por cGMP
PDEs
GMP
PKG+
PKG PKG
cGMP
cGMPcGMP
cGMP
• Sube en respuesta a Oxido Nitrico Guanilato ciclasa
• Baja en respuesta a luz Fosfodiesterasa Transducina
• Activa Proteina Quinasa G = PKG
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39Tema 29
Las mismas señales y receptores distintas respuestas según la célula
Hay di ferencias en los niveles de proteínas señalizadorasintermediarias y/o distintas isoformas según el tejido.
GPCR Adenilato ciclasa cAMP Activacion PKA glucogenolisis en HIGADO
apertura canal iónico impulso nervioso en EPITELIO OLFATIVO
N o h a
y q u e
a p r e n d
é r s e l o
RESPUESTAS INDUCIDAS POR HORMONAS MEDIADAS POR AMPc
Tejido Hormona Respuesta
Higado Adrenalina, Glucagón GlucogenolisisMúsculo Adrenalina Glucogenolisis
Adiposo ACTH, Adrenalina LipolisisOvario LH Secreción de progesteronaTiroides TSH Secreción de hormona tiroideaCorteza suprarenal ACTH Secreción de cortisolRiñón Vasopresina Reabsorción de agua
RESPUESTAS A HORMONAS MEDIADAS POR IP3/DAG
Tejido Hormona Respuesta
Higado Vasopresina Glucogenolisis
Páncreas Acetilcolina Secreción de amilasaMúsculo liso Acetilcolina ContracciónPlaquetas Trombina AgregaciónMastocitos (unión de antígeno) Secreción de histamina