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Tecnologa Farmacutica II TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF
1. Definiciones
2. Funciones y propiedades de los excipientes
3. Objetivo de las formas farmacuticas
4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura
5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica
TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulacin
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un medicamento
3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad
4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin
5. Factores limitantes de la absorcin
6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la solubilidad
7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la solubilidad
8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro
9. Correlacin in vitro-in vivo
TEMA 3: Preformulacin de frmacos II
1. Preformulacin de medicamentos
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado fsico
2.2. Forma y tamao de partculas
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
2.4. Punto de fusin
2.5. Solubilidad
2.6. Propiedades de flujo
3. Estudios de estabilidad
4. Estudios de compatibilidad
TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin
2.1. Temperatura
2.2. pH
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
2.4. Composicin del medio
3. Mecanismos de degradacin de frmacos
4. Estabilidad de frmacos en fase slida
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5. Estabilidad fsica y biofarmacutica
6. Planificacin de estudios de estabilidad
TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos
2.1.1. Requisitos de un conservante
2.1.2. Factores de los que depende su actividad
2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
2.2. Antioxidantes
2.2.1. Factores que influyen en la oxidacin
2.2.2. Requisitos de un antioxidante
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
2.2.4. Normas bsicas para evitar la oxidacin
TEMA 6: Agua para usos farmacuticos
1. Aplicaciones del agua en Farmacia
2. Tipos de agua
3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico
3.1. Destilacin
3.1.1. De efecto simple
3.1.2. De doble efecto
3.1.3. Por termocompresin
3.2. Intercambio inico
3.3. smosis inversa
3.4. Ultrafiltracin
4. Almacenamiento del agua
5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables
TEMA 7: Operaciones con slidos pulverulentos I. Pulverizacin
1. Teora de la pulverizacin
2. Efectos de la pulverizacin sobre la distribucin del tamao de partcula
3. Equipo de pulverizacin
3.1. Molino de martillos
3.2. Molino de cuchillas
3.3. Molino de rodillos
3.4. Molino de bolas
3.5. Micronizadores
4. Criterios de seleccin del equipo de pulverizacin
TEMA 8: Operaciones con slidos pulverulentos II. Separacin y mezclado
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1. Separacin de slidos: objetivo
2. Mtodos de separacin
2.1. Tamizacin
2.2. Sedimentacin
2.3. Elutriacin
3. Criterios de seleccin del procedimiento de separacin
4. Mezclados de slidos: tipos de mezclas
5. Mecanismos de mezclado
6. Mecanismos de segregacin
7. ndices de mezclado
8. Equipos de mezclado
TEMA 9: Microencapsulacin
1. Definicin
2. Aplicaciones en farmacia
3. Materiales de recubrimiento
4. Mtodos de microencapsulacin
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
4.1.1. Coacervacin simple
4.1.2. Coacervacin compleja
4.2. Extraccin-evaporacin disolvente
4.3. Polimerizacin interfacial
4.4. Gelificacin inica
4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin
4.6. Recubrimiento en lecho fluido
5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
5.2. Rendimiento de su produccin
5.3. Eficacia de encapsulacin y contenido en principio activo
5.4. Estudio de liberacin de la molcula activa
5.5. Otros
6. Criterios para la seleccin de los materiales de recubrimiento y del mtodo de
microencapsulacin
TEMA 10: Filtracin
1. Caracterizacin y objetivos del proceso de filtracin
2. Modalidades de filtracin
2.1. En profundidad
2.2. En superficie
3. Factores que afectan a la velocidad de filtracin
3.1. Presin
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3.2. Filtro, rea filtrante y viscosidad del medio
4. Requisitos de un sistema de filtracin
5. Materiales filtrantes
5.1. Sueltos
5.2. Porosos
5.3. Tejidos y membranas
6. Ultrafiltracin
7. Filtracin tangencial
8. Dispositivos de filtracin
9. Filtracin de gases
10. Controles del proceso de filtracin
10.1. Ensayos de integridad
10.2. Determinacin del caudal
10.3. Resistencia a la colmatacin
10.4. Adsorcin de componentes
10.5. Extrables de membrana
11. Filtracin esterilizante
12. Criterios de seleccin del sistema de filtracin
TEMA 11: Secado y liofilizacin
1. Teora del secado
2. Humedad del aire
2.1. Comportamiento de un slido frente a la humedad
3. Dinmica del secado
3.1. Proceso de desecacin
4. Equipos de secado
4.1. Sistemas estticos
4.2. Sistemas dinmicos
4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento
4.3. Sistemas de lecho fluido
4.4. Sistemas neumticos
4.5. Microondas
5. Liofilizacin
5.1. Conceptos bsicos
5.2. Proceso
5.3. Acondicionamiento
5.4. Aditivos de la liofilizacin
5.5. Controles
TEMA 12: Esterilizacin
1. Importancia de la esterilizacin para los farmacuticos
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2. Concepto de esterilidad
3. Mtodos de esterilizacin
3.1. Agentes fsicos: calor
3.1.1. Calor hmedo
3.1.2. Calor seco
3.2. Por radiacin
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
3.4. Mecnica
4. Elaboracin asptica de frmacos
5. Zonas limpias - zonas blancas - zonas de ambiente controlado
6. Control de la esterilidad
7. Seleccin del procedimiento idneo de esterilizacin
TEMA 13: Slidos pulverulentos I. Anlisis granulomtricos
1. Anlisis granulomtricos. Concepto
2. Medida del tamao de partcula
2.1. Dimetros equivalentes
2.2. Distribucin de tamaos
3. Forma de las partculas
4. Etapas del anlisis granulomtrico
5. Tcnicas de anlisis granulomtrico
5.1. Tamizacin
5.2. Sedimentacin
5.3. Mtodo coulter
5.4. Difraccin de luz lser
5.5. Microscopia
6. Superficie especfica
TEMA 14: Slidos pulverulentos II. Reologa
1. Reologa de slidos pulverulentos: concepto
2. Propiedades de flujo
2.1. Cohesin
2.2. Equilibrio
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
2.4. Intensidad de cohesin
2.5. Densidad aparente
2.6. Factor de flujo
3. Mtodos de evaluacin de propiedades de flujo
3.1. Mtodos angulares
3.2. Flujo a travs de orificios
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
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3.4. Mtodos de compactacin
4. Propiedades de deformacin
5. Procedimientos de mejora de las propiedades reolgicas
TEMA 15: Sistemas dispersos homogneos. Disoluciones o soluciones
1. Introduccin y conceptos tericos
1.1. Disolucin, solvente y soluto
1.2. Solubilidad y expresin de la concentracin
1.3. Anlisis termodinmico del proceso de disolucin
1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
2. Factores que influyen en la solubilidad
2.1. Factores dependientes del medio
2.2. Factores dependientes del slido
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolucin
2.4. Efecto de los aditivos
3. Tipos de disolventes
4. Velocidad de disolucin (Noyes y Whitney)
5. Hidrosolubilizacin de frmacos
TEMA 16: Sistemas dispersos heterogneos. Emulsiones
1. Sistemas dispersos heterogneos (SDH): bases fisicoqumicas
1.1. Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial
1.2. Propiedades cinticas
1.3. Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO
1.4. Reologa de fluidos
2. Emulsiones
2.1. Tipos de emulsiones
2.2. Eleccin del tipo de emulsiones
2.3. Eleccin de la fase oleosa
2.4. Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin
2.5. Inestabilidad qumica
2.6. Preparacin de emulsiones
2.6.1. Formacin de emulsin mediante dispersin
2.6.2. Inversin de fase
2.6.3. Temperatura de inversin de fases
2.6.4. Agitacin intermitente
2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control
3. Emulsificacin y agentes emulsificantes
3.1. Eleccin del emulgente
Tema 17: Sistemas dispersos heterogneos III. Suspensiones y geles
1. Suspensiones: concepto y aplicaciones
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2. Formulacin de suspensiones: Humectacin
3. Formulacin y estabilidad
3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados
3.2. Tamao de partcula y crecimiento de cristales
3.3. Reologa
3.4. Viscosidad
4. Mtodos de preparacin
5. Caracterizacin y control
6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)
6.1. Por su comportamiento frente al agua
6.2. Por el nmero de fases
6.3. Segn su viscosidad
6.4. Por su estructura
6.5. En funcin de la naturaleza de la fase interna y origen
7. Mecanismos de formacin de un gel
8. Estabilidad e incompatibilidades
9. Formulacin y elaboracin de geles
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TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF
-PA: exclusivamente aquella parte que tiene actividad biolgica.
-Excipientes: aquello que ayuda al PA a constituir la forma farmacutica.
-Principio activo + excipientes: forma farmacutica (pasa por un proceso tecnolgico).
-Medicamento: forma farmacutica con acondicionamiento (blister, caja, etc).
1. Definiciones
PA o frmaco: es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto
farmacolgico que permite cumplir, despus de administrarse el medicamento en
una situacin patolgica, con la finalidad deseada.
Excipientes o coadyuvante: son sustancias o mezclas de sustancias carentes,
por s mismas, de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el
principio activo para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. Pueden
ser uno o varios.
Materia prima: toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricacin de un
medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcurso del proceso.
Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al organismo,
es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patolgico.
Forma de dosificacin: se considera el producto resultante del proceso
tecnolgico que confiere al medicamento caractersticas adecuadas para su
administracin, correcta dosificacin y eficacia teraputica. Forma de dosificacin
y forma farmacutica es lo mismo (son sinnimos).
Formas farmacuticas de liberacin convencional / inmediata: el perfil de
disolucin depende esencialmente de sus propiedades intrnsecas. Libera de
forma inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la grfica:
alcanza el pico mximo de concentracin antes que cualquier otra).
Formas farmacuticas de liberacin modificada: prolongada, retardada o
pulstil. La liberacin retardada se retrasa la liberacin (no quiere decir que sea
ms lenta) del principio activo con respecto a la liberacin convencional (de esto
se encargan los excipientes, denominados excipiente de liberacin retardada). En
el caso de la pulstil no se libera el PA entero en ningn momento sino que se
libera de forma intermitente (aseguran una liberacin secuencial). En la
prolongada se provoca una alteracin en la cintica (liberacin es ms lenta) del
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frmaco (garantizan una liberacin ms lenta del principio activo).
Especialidad farmacutica: el medicamento de composicin e informacin
definidas, de forma farmacutica y dosificacin determinadas, dispuesto y
acondicionado para su dispensacin al pblico.
Frmula magistral: indica una individualizacin al paciente. Es un medicamento
destinado a un paciente individualizado preparado por el farmacutico o bajo su
direccin para cumplimentar expresamente una prescripcin facultativa detallada.
Frmula magistral tipificada: frmula magistral recogida en el formulario nacional
por razn de su frecuente uso y utilidad. Una frmula magistral no siempre indica
que tenga que ser un medicamento (con accin teraputica concreta).
Preparado oficinal: medicamento elaborado y garantizado por un farmacutico o
bajo su direccin, dispensado en la farmacia o servicio farmacutico enumerado y
descrito por el Formulario Nacional. A diferencia de la frmula magistral, siempre
hace referencia a un medicamento.
Especialidad farmacutica genrica (EFG): es la especialidad con la misma
forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias
medicinales que otra especialidad de referencia. Debe demostrar la equivalencia
teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes
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estudios de bioequivalencia.
Producto sanitario: cualquier instrumento, dispositivo, equipo, material u otro
artculo, slo o en combinacin con otros, con fines de:
Diagnstico, prevencin (tirita), control, tratamiento o alivio de una
enfermedad o lesin.
Investigacin, sustitucin o modificacin de la anatoma o de un proceso
fisiolgico (prtesis).
Regulacin de una concepcin.
Sistemas teraputicos: son formas de dosificacin que liberan uno o ms
principios activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un
periodo de tiempo determinado. El trmino sistema teraputico no ha tenido
mucho xito. Es ms frecuente que nos encontremos el trmino sistemas de
liberacin controlada o sistemas vectorizados (cuando el medicamento es dirigido
hacia un determinado rgano o tejido - implican el direccionamiento de la forma
farmacutica a un rgano concreto).
Sistemas farmacuticos: productos intermedios que pueden dar lugar a
diferentes formas de dosificacin. Como sistemas farmacuticos podemos
considerar los slidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.
Operaciones bsicas: tambin denominadas operaciones farmacuticas
porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificacin.
Validacin de procesos: definido por la FDA como un programa documentado
que proporciona un elevado grado de seguridad de que un proceso especfico,
conduce a la obtencin de un producto con las especificaciones y los atributos de
calidad previstos.
Biodisponibilidad: cantidad de principio activo contenido en una forma de
dosificacin que alcanza inalterado la circulacin sistmica y la velocidad con que
se realiza este proceso. La biodisponibilidad se ha convertido en un criterio
determinante para la evaluacin de su calidad. Muy importante de cara a
establecer la dosis y la eficacia del medicamento.
Biofarmacia: Disciplina que describe la aplicacin de los principios
fisicoqumicos, biolgicos, farmacocinticos y tecnolgicos a la consecucin de la
biodisponibilidad ptima de los medicamentos. Estudia las caractersticas de la
liberacin del frmaco incluido en la formulacin y de su absorcin a travs de la
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membrana.
Farmacia clnica: es una parte de las ciencias farmacuticas, estrechamente
relacionada con el ejercicio de la clnica. No es lo mismo que la hospitalaria.
Siempre hace referencia al ejercicio de la clnica. Hace nfasis en el apropiado
uso de los medicamentos en los pacientes. Este nfasis se plasma sobre el
medicamento aplicado al paciente y no en el medicamento producto.
Farmacia hospitalaria: actividades relacionadas con el empleo de sistemas de
distribucin de medicamentos que garanticen su correcta dispensacin:
Dispensacin de medicamentos en dosis unitarias.
La orden (receta) mdica a pacientes hospitalizados.
El reenvasado de medicamentos y su correcta identificacin.
La unidad de preparacin de mezclas (nutricin parenteral, sueros,
determinadas soluciones).
Suelen contar con un laboratorio de Galnica para preparar frmulas
normalizadas, magistrales, etc.
2. Funciones y propiedades de los excipientes
Un medicamento est constituido por: uno o varios principios activos, excipientes o
sustancias auxiliares y material de acondicionamiento.
Los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio
activo. Estn destinados a proporcionar una forma de presentacin adecuada. Pueden
ser entidades qumicas definidas o mezclas de origen sinttico o natural.
En lugar de la expresin sustancias auxiliares se emplean los trminos:
Excipiente: del latn excipere (recibir). El excipiente recibe el principio activo.
Vehculo: el excipiente transporta al medicamento hasta el lugar de absorcin.
Coadyuvante: del latn adyuvare (ayudar). El excipiente ayuda al principio activo a
realizar su funcin.
Funciones de los excipientes:
Facilitar la administracin del principio activo. Ej: es el caso de los solventes,
aromatizantes (permite la buena aceptacin del principio activo), edulcorantes
(igual que el aromatizante), colorantes.
Mejorar la eficacia del principio activo: favoreciendo la penetracin de un principio
activo o para su uso en formas de liberacin retardada (aumenta la duracin de la
actividad teraputica).
Asegurar la estabilidad y, en consecuencia, la conservacin hasta que vaya a ser
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utilizado. Se utilizan conservantes (antispticos, antifngicos, antioxidantes) y
tampones, que permiten ajustar el pH.
Existe una propiedad comn a todos los excipientes: la inercia. No existe ningn
disolvente que sea inerte.
Un excipiente debe ser inerte con respecto al principio activo (no puede
aumentar ni inhibir la actividad del principio activo. No se puede sustituir un
excipiente por otro al azar. Existen excipientes que retienen los principios
activos. Ej: los polvos adsorbentes o excipientes de pomadas cuyo
coeficiente de distribucin es poco afn a la cesin del principio activo. Por
otra parte, un incremento en la actividad del principio activo puede generar
toxicidad.
Inercia con respecto al material de acondicionamiento: a veces aparecen
problemas con excipientes lquidos o pastosos.
Inercia con respecto al organismo: en principio, el excipiente no debe tener
actividad propia alguna. La neutralidad absoluta con respecto al organismo
no existe. El agua es el nico disolvente perfectamente tolerado. En la
eleccin de un excipiente se debe considerar la relacin beneficio-riesgo.
La falta de inercia se debe a veces a la presencia de impurezas: tpico de
excipientes obtenidos por polimerizacin en presencia de catalizadores.
Un excipiente viene definido por sus caractersticas fisicoqumicas (tamao de
partcula, solubilidad) y tecnolgicas (capacidad de flujo - si es baja no ser
adecuado para preparar formas farmacuticas orales solubles). A veces, en la
formulacin de un medicamento, la distincin entre principio activo y excipiente no
es evidente. Ej: excipiente en pomadas: en este caso el excipiente sirve como
vehculo, pero tambin sirve para la hidratacin de la piel.
3. Objetivo de las formas farmacuticas
Los objetivos que se persiguen con la transformacin de un principio activo en
una forma de dosificacin son muy numerosos. Como ms habituales, los siguientes:
Posibilitar la administracin de principio activo utilizados en dosis muy reducidas.
Proteger el principio activo de los agentes atmosfricos.
Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gstrico.
Mejorar las caractersticas organolpticas del principio activo.
Proporcionar formas lquidas a partir de principios activos slidos.
Posibilitar la administracin de principio activo a travs de una determinada va.
Controlar la absorcin de un principio activo.
Dirigir selectivamente el principio activo a determinados rganos o tejidos.
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4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura
Farmacia galnica: desarrollo, elaboracin y administracin de los medicamentos
con vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Galnico: Claudius Galenus,
mdico y farmacutico, quien vivi en el S. II. Se interes por la formulacin de
medicamentos y proporcion detalles sobre la forma de prepararlos.
La tecnologa farmacutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el
diseo, la elaboracin y evaluacin de las formas de dosificacin de los
medicamentos. La tecnologa farmacutica es la nica asignatura dentro del Grado en
Farmacia que trata del diseo, elaboracin, evaluacin y control de medicamentos. Se
apoya en otras materias troncales como: FQ, Fisiologa, Tcnicas analticas,
Farmacologa, Biofarmacia y Farmacia Clnica.
Competencias relacionadas con la asignatura: conocimiento de las propiedades FQ
y biofarmacuticas de los principio activo y excipientes, as como las posibles
interacciones entre ambos. Estabilidad de los principios activos y sistemas
farmacuticos, as como de los mtodos de estudio. Operaciones bsicas y procesos
tecnolgicos relacionados con la elaboracin y control de medicamentos.
El objetivo es conocer todos aquellos principios que nos van a ayudar a formular un
medicamento bajo la mejor forma farmacutica, lo cual implica la correcta eleccin de los
excipientes y estudios de preformulacin.
5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica
La introduccin de un gran nmero de nuevos excipientes: excipientes de
compresin directa. Uno de los problemas principales de cara a la preparacin de
comprimidos es la compresin directa (son muy pocos los que se pueden
comprimir de forma directa).
Nuevas formulaciones de liberacin modificada
Tecnologa de suspensiones y emulsiones.
Tcnicas de filtracin
Procesos de granulacin y compresin.
Nanopartculas: las nicas capaces de tratar determinados tipos de tumores.
Preparacin de medicamentos biotecnolgicos: un medicamento
biotecnolgico es aquel que est preparado a partir de un organismo vivo.
La terapia gnica es la utilizacin de genes en lugar de medicamentos
tradicionales.
Las dos anteriores estn relacionadas. La terapia gnica tiene dos formas de
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administrar el gen: vectores virales (requiere mucho desarrollo para conseguir
transfectar (llegar al rgano, luego al ncleo y provocar la expresin del gen
teraputico); un ejemplo es un adenovirus: se le retira la parte daina del virus y se
deja la parte que es responsable de la infeccin y accin. El problema es que
estos vectores tienen muchos efectos secundarios) y vectores no virales (son
sistemas sintticos, formas farmacuticas como liposomas, nanopartculas
polimricas que son capaces de actuar como vectores o vehculos hacia el rgano
o clula diana. Se suele trabajar con este tipo de vectores)
Medicamentos de terapia avanzada: estn regulados por la ley 29/2006. Se
consideran medicamentos de terapia gnica y celular aquellos vectores con
material gentico. Ej: cido nucleico desnudo (se degrada fcilmente; requiere que
se introduzca dentro de una micropartcula que lo proteja),
Medicamentos especiales: pueden ser hemoderivados, radiofrmacos,
homeopata, medicamentos a base de plantas medicinales.
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TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulacin
Con el objetivo de desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable, la
preformulacin se encarga de todos los pasos anteriores. La preformulacin requiere:
trabajo multidisciplinar, estudios en varias fases y de estabilidad (el medicamento puede
cambiar con el tiempo).
Para ello, se precisa el conocimiento de las caractersticas tanto
biofarmacuticas (biodisponibilidad) como FQ del frmaco que influyen en la eleccin y
desarrollo de la forma farmacutica final del medicamento.
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un
medicamento
Que tenga buenas propiedades farmacolgicas (que tenga ms ventajas que
desventajas):
Caractersticas farmacocinticas: frmacos de eliminacin lenta dan lugar a
formas farmacuticas de cesin prolongada. Este es el caso de los analgsicos.
Finalidad teraputica: para el tratamiento de un proceso patolgico agudo
interesa un medicamento de liberacin rpida. En el caso de una alteracin
crnica interesar un medicamento de liberacin prolongada. Por ejemplo, la
nitroglicerina cuando se aplica para el tratamiento del infarto agudo se utiliza como
comprimidos sublinguales, mientras que si se aplica de forma preventiva, se utiliza
en forma de parches transdrmicos.
Aceptacin y comodidad de la forma farmacutica: la forma farmacutica debe
ser cmoda de administrar y bien tolerada por el paciente (si puede ser, mejor oral
y 1 2 veces al da). En la UE el 60% son cpsulas o comprimidos, el 16% lquidos
orales, inyectables 15% y el resto 9%.
3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad
Para conseguir el efecto teraputico buscado es necesario que el frmaco llegue a
su lugar de accin.
La cantidad de frmaco y el tiempo que tarda en llegar y desaparecer
condicionan la respuesta farmacolgica (efecto y duracin del efecto). Esta respuesta
depende de las propiedades FQ del frmaco (del frmaco per s) y de la formulacin.
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Los estudios de biodisponibilidad permiten conocer la velocidad y magnitud del
acceso del frmaco en forma inalterada a la circulacin sistmica.
Para una misma formulacin, cuanto mayor sea el AUC, mayor biodisponibilidad
tendr.
Para dos formulaciones, una A cuya absorcin se produce antes y otra B cuya
absorcin se produce ms tarde, la Cmax se alcanzar antes en A que en B.
En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que pueden
influir en la evaluacin de los parmetros: Tmax, Cmax y AUC -> estn relacionados con
el frmaco y con la forma farmacutica.
Factores relacionados con el frmaco que influyen con los 3 parmetros
comentados anteriormente: tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente de
reparto (afinidad por la parte inmvil), pKa, solubilidad y la velocidad de disolucin.
Factores relacionados con la forma farmacutica: formulacin, tecnolgicos
(operaciones bsicas como la pulverizacin, tamizacin, mezclado..)
Factores fisiolgicos y patologas que afectan directa o indirectamente al
proceso de eliminacin de los frmacos. No es lo mismo la administracin en
nios o adultos. Algunas ejemplos de patologas son: enfermedades del TGI,
cardiovasculares, hepticas, renales (una insuficiencia renal modifica la
eliminacin del frmaco) y pulmonares.
Factores biolgicos: edad, sexo, peso corporal, temperatura, tiempo de la
administracin, vaciado gstrico, motilidad, intestinal, embarazo, polimorfismo
gentico, flujo sanguneo...
4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin
Cada va tiene caractersticas fisiolgicas propias y por ello distintos
acondicionamientos. Si queremos administrar un medicamento de forma
inmediata, la va de eleccin ser la intravenosa (bolus). Mediante un bolus, se
accede directamente al lugar de accin en un 100% de frmaco inalterado. Por
ello, esta va se utiliza como referencia para determinar la biodisponibilidad en
magnitud de los frmacos administrados por otras vas.
Cuando el frmaco se administra por va subcutnea o intramuscular, para
absorberse tiene que atravesar el endotelio de los capilares o vasos linfticos.
Si el frmaco se administra por va oral, sublingual y bucal, nasal, ocular,
transpulmonar y rectal, el lugar de absorcin es un estrato unicelular llamado
epitelio.
Cuando la administracin del frmaco es por va percutnea, el frmaco debe
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atravesar la piel (epidermis), un estrato pluricelular formado por una serie de
barreras heterogneas.
Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin:
IV: Cmax se alcanza de forma instantnea. Es una va de urgencia. No es la mejor
va porque: es incmoda, posible aparicin de efectos secundarios (en el caso de
las personas alrgicas a ciertos medicamentos y no lo saben, la duracin del
efecto es menor porque se elimina antes), necesita repeticin de la dosis (no
ocurre en formulaciones en las que con una sola dosis es suficiente para alcanzar
el efecto teraputico).
IM: las formulaciones suelen ser oleosas (viscosas). Retrasa la absorcin y
prolonga el efecto teraputico. Cuanto ms densas sean estas formulaciones, ms
dolorosas sern.
Oral: es la va ms preferible por comodidad (aunque presenta un efecto ms
lento). Tiene menor biodisponibilidad que la IV y hay que tener en cuenta que el
principio activo puede degradarse a pH cido en el estmago. Tambin puede
tener problemas de solubilidad.
5. Factores limitantes de la absorcin
Mecanismos de absorcin de los frmacos:
Difusin pasiva: la mayora de los frmacos se absorben mediante este
mecanismo. En funcin de la concentracin tenemos una mayor o menor velocidad
de difusin. Estos frmacos siguen la ley de Fick.
Transporte mediado: la ecuacin que rige este tipo de transporte es la de
Michaelis-Menten, relaciona la velocidad de absorcin en funcin de la velocidad
mxima de absorcin, de la concentracin de frmaco y del Km (que indica la
concentracin mxima a un tiempo intermedio). A mayor Vm (mayor velocidad
mxima de absorcin) habr mayor velocidad de absorcin (caracterstica de cada
frmaco).
La absorcin de un frmaco es consecuencia de los siguientes procesos:
disgregacin de la forma farmacutica (para que el frmaco se libere tiene que salir de
su forma farmacutica) y liberacin del frmaco: Disolucin del frmaco en el medio
fisiolgico (slo el frmaco disuelto puede ser absorbido) y Absorcin a travs de la
membrana (difusin) y paso a circulacin sistmica. Estas tres etapas anteriores:
disgregacin, disolucin y difusin (3Ds) se engloban dentro de la etapa de liberacin.
Factor limitante de la absorcin (FL): es aquel proceso que se desarrolla ms
lentamente. No todos los frmacos tienen el mismo FL. As:
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Para frmacos poco solubles (insolubles): el FL ser la disolucin del frmaco.
En las formas de cesin sostenida: el FL es la disgregacin y/o disolucin.
Para frmacos muy lipdicos (vitaminas liposolubles): el FL es la absorcin.
Para frmacos muy hidrosolubles (vitamina B12): el FL es la absorcin porque es
necesario un cierto carcter lipdico para que el frmaco difunde a travs de la
membrana (se necesita un equilibrio lipdico)
En primer lugar se tiene que disgregar la forma farmacutica (por ejemplo el
comprimido), obtendremos una suspensin de partculas solubles. A continuacin
tendremos el principio activo disuelto y finalmente el principio activo en el organismo. El
parmetro que rige el paso desde la suspensin al principio activo disuelto es la
disolucin. El parmetro que rige el paso de principio activo disuelto a principio activo en
el organismo es la absorcin.
La velocidad de disolucin es el factor que mejor se correlaciona (Ec.
Noyes-Whitney): dc/dt=KA(Cs-C) (dc/dt: velocidad de disolucin; K constante de
velocidad; A: superficie del slido; Cs concentracin a saturacin en el lquido que rodea
al slido; C concentracin en el disolvente). A menor tamao de partcula, mayor
superficie de contacto [La superficie especfica es el nmero de puntos de contacto del
slido con el aire: a mayor tamao, menor superficie especfica. La superficie general es
el rea total: cuando la partcula es ms pequea, el rea total ser baja]
Factores de desintegracin y disolucin a partir de un comprimido. La
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desintegracin lleva a grnulos; la disgregacin lleva al medicamento libre. Un
comprimido intacto que presente baja velocidad de disolucin: llegar al TGI pero no se
absorber. Si el comprimido se ha desintegrado y se ha disgregado, la velocidad de
disolucin es mucho ms rpida: llegar al TGI, se absorber y pasar a sangre.
6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la
solubilidad
Tamao de partcula: influye inversamente en la superficie especfica, y segn la
Ec. Noyes-whitney, la solubilidad aumenta a medida que disminuye el tamao.
El punto de fusin, el pKa (condiciona forma ionizada o no ionizada) y
coeficiente de reparto (grado de lipofilia).
Coeficiente de solubilidad influenciado por: ionizacin de la partcula (no todas
las partculas se ionizan de la misma forma), sustancia en forma de sal (las sales
son, generalmente, ms solubles: la estrategia es formular el frmaco como sal,
generalmente sdica), forma anhidra mayor solubilidad que la hidratada.
Cristalinidad: cuando un slido pulverulento cristaliza se obtienen distintos
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polimorfos que son estructuras cristalinas definidas. Las formas amorfas son
menos estables aunque solubilizan mejor. Tambin suele ser distinta la solubilidad
entre diferentes polimorfos.
7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la
solubilidad
Los excipientes influyen tanto en la solubilidad como en la velocidad de
disolucin, absorcin y biodisponibilidad del principio activo. Importante establecer
interacciones entre excipientes y principios activos.
Ej: los excipientes bsicos (bicarbonato sdico) aumentan la solubilidad del cido
acetilsaliclico as como su absorcin. Sin embargo, en el caso de carbonato clcico
como excipiente, si se mezcla con tetraciclina, forma complejos y disminuye la velocidad
de disolucin.
En cualquier estudio de preformulacin es imprescindible el estudio entre
principio activo y excipiente (por una parte el principio activo solo y luego con
excipientes).
Los agentes disgregantes, al disminuir el tiempo de disgregacin, pueden
aumentar la velocidad de disolucin, absorcin y biodisponibilidad de un frmaco con
problemas de solubilidad.
Los lubricantes pueden tener un efecto inverso: suelen ser lipdicos y pueden
disminuir la velocidad de disolucin, retrasar la absorcin (implica retraso en la absorcin
y por tanto perder en biodisponibilidad) y en algunos casos reducir la biodisponibilidad
(se utilizan para mejorar el proceso tecnolgico en slidos pulverulentos donde la
capacidad de flujo debe ser lo ms alta posible).
Los polmeros de recubrimiento NO hidrosolubles, suelen disminuir la
absorcin, aumentar el Tmax y disminuir el valor de AUC. Si son polmeros hidrosolubles
se puede conseguir aumentar la absorcin, disminuir el Tmax y aumentar el AUC. Se
utilizan en la fabricacin de comprimidos gastrorresistentes.
Formulacin Ejemplo Ka Tmax AUC
Disgregante Celulosa y almidn -
Lubrificantes Talco y estearato -
Viscosizantes Derivados celulsicos
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Agentes de recubrimiento hidrosolubles
Hidroxipropilmetil celulosas
Cubiertos entricos Acetoftalato de celulosa
Cubiertas de cesin sostenida
metilcelulosa, etilcelulosas, derivados acrlicos
aumenta / disminuye / - sin efecto
8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro
Estos ensayos sirven para conocer la velocidad con la que un frmaco se disuelve
en un medio lquido, generalmente acuoso, y la cantidad total que se disuelve. (el
ensayo se realiza en situaciones en las que el frmaco se disuelva rpido pero no en gran
cantidad).
Efecto burst: el frmaco se libera de forma rpida y totalmente en un corto
periodo de tiempo. Este es el caso de los medicamentos granulados: 100% del frmaco
se libera en 10 mins (microcpsulas recubiertas con polmero acrlico)
Condiciones del ensayo:
Tipo de recipiente: vidrio, redondo de 1000 mL
Medios de disolucin: acuoso (fisiolgico), con amortiguadores (pH 1- 7.4) 900
mL. Disolucin en estmago o intestino. [Se suelen emplear 8 vasos a la vez para
establecer la velocidad de disolucin]
Temperatura (37C). Formulaciones tpicas: 32C
Tipo de agitador (simulacin movimientos peristlticos): cestillos o paletas
Velocidad de agitacin (25-150 rpm) imita los movimientos peristlticos
Los aparatos USP para los ensayos de disolucin son el mtodo de cestillo (se
coloca el comprimido) y el mtodo de la paleta (el comprimido va directo al medio de
disolucin). Se ha de describir el mtodo en el PNT.
9. Correlacin in vitro-in vivo
Es muy importante ya que no todo lo que se disuelve invitro se va a disolver invivo.
Esta correlacin se puede establecer en las formulaciones con frmacos en los que la
velocidad de disolucin es factor limitante de su absorcin.
En general, a mayor velocidad de disolucin, mayor absorcin y biodisponibilidad.
Para los principios activos con absorcin oral rpida: cambios en la velocidad de
disolucin suelen proporcionar cambios en la absorcin y biodisponibilidad.
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Para los principios activos con absorcin lenta: no existe tanta influencia en la
biodisponibilidad.
Ej: no tiene sentido con sustancias muy lipfilas (vitaminas liposolubles) o con
steres de eritromicina, ya que no existe correlacin.
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TEMA 3: Preformulacin de frmacos II
1. Preformulacin de medicamentos
En general la frecuencia con la que aparecen (salen al mercado) los principios
activos y medicamentos son: slidos mayor que lquidos y a su vez mayor que gases.
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado fsico
Entre los frmacos de naturaleza lquida que se emplean actualmente se
encuentran la nitroglicerina (antianginoso) y el nitrato de amilo (vasodilatador).
Los frmacos lquidos entraan algunos problemas adicionales en su preformulacin
(se pueden volatilizar).
2.2. Forma y tamao de partculas
Forma de partculas (aciculares [aguja], esfricas, laminares, aspecto rugosa).
Determinadas formas no soportan determinados procesos de compresin.
Tamao medio de las partculas. Se correlaciona con la velocidad de disolucin y la
solubilidad. A menor tamao (aumenta la superficie especfica de contacto con el
disolvente), mayor velocidad de disolucin y solubilidad
Las tcnicas de anlisis granulomtrico habitualmente utilizadas son: la
microscopa ptica, tamizacin analtica, difraccin de rayo lser y espectroscopa de
correlacin fotnica (estas dos ltimas son las ms especficas)
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
El hbito cristalino y la estructura cristalina interna de un frmaco pueden afectar a
alguna de sus caractersticas tales como fluidez y estabilidad qumica.
Hbito cristalino es la descripcin del aspecto externo de los cristales.
Estructura interna es la disposicin de los elementos dentro del slido. Un
frmaco con la misma estructura cristalina interna puede presentar distintos
hbitos en funcin de las condiciones de cristalizacin.
Polimorfismo es un trmino tcnico que se utiliza para significar que un frmaco se
puede presentar en diferentes formas. Si un frmaco se presenta en dos formas
cristalinas a una temperatura dada, slo una es estable y la otra es la forma inestable o
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metaestable que suele tender a pasar a la forma estable. Los polimorfos son
qumicamente idnticos, pero fsicamente diferentes. Por estas razones es fundamental
saber con qu forma se est trabajando.
Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo, compresibilidad, calores de
fusin y disolucin, solubilidad.
La estructura interna de un compuesto
qumico puede ser cristalina o amorfa (las amorfas
tienen diferente solubilidad respecto a las cristalinas
- la forma amorfa no presenta ordenacin de los
tomos). En el caso de las formas cristalinas
podemos tener otras dos posibilidades: un polimorfo
o un aducto molecular en el que siempre hay
presencia de algn otro componente (como el agua),
estos aductos pueden ser no estequiomtricos o
estequiomtricos (a su vez pueden ser solvatos e
hidratos dependiendo del disolvente. El solvato
implica que molculas de disolvente forman parte de
la estructura cristalina / el disolvente de cristalizacin
entra a formar parte de la estructura. Los hidratos
suelen ser menos solubles que las formas anhidras,
una cosa es la solubilidad del frmaco puro en agua
y otra que contenga en su estructura cristalina
molculas de agua: stas molculas son las llamadas hidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener
influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfo afecta al
proceso de fabricacin, siempre se trabajar con el mismo polimorfo.
Fases para investigar el polimorfismo: se recristaliza a partir de un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican estos cristales mediante microscopa, mtodos trmicos, difraccin de rayos
X, IR (picos caractersticos de cada forma polimrfica), etc.
Adems de estas dos tcnicas (IR y rayos X) existen los mtodos trmicos que
miden el punto de fusin (diferente para cada polimorfo).
La calorimetra diferencial de barrido (DSC): nos permite saber si el proceso es
endo o exotrmico y tambin identificar el grado de pureza del frmaco.
Termogravimetra: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando
calentamos un hidrato o solvato por encima del punto de evaporacin, al final
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tendremos un peso inferior que al principio y por diferencia de peso podremos
conocer si se ha metido disolvente o no: permite diferenciar si es solvato o
hidrato).
Tambin se pueden observar por microscopa ptica y electrnica de barrido
(forma y aspecto de las partculas)
2.4. Punto de fusin
Existen diferentes formas de determinar el punto de fusin:
Mtodo del capilar: no calcula la T exacta sino un intervalo.
Microscopa de platina caliente: calcula el punto de inicio de fusin, temperatura
de fusin de la mitad de la muestra y la fusin total.
Calorimetra diferencial de barrido (DSC): proporciona un punto exacto de fusin,
el calor de fusin y la presencia de impurezas.
2.5. Solubilidad
Los estudios de solubilidad no predicen la accin biolgica pero dan informacin
para posteriores estudios in vivo. Se pone un exceso de soluto (se satura) en contacto
con el disolvente a una temperatura constante. Se espera a que alcance el equilibrio. Se
filtra el lquido y se determina la cantidad de frmaco que ha pasado a disolucin. La
solubilidad se determina a temperatura ambiente en agua o a 37C y pH 7.4 (fisiolgico).
Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulacin incluyen: determinacin
del pKa, la influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en funcin del pH,
coeficiente de reparto.
Determinacin del pKa: se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH) segn
la ecuacin de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los frmacos de
carcter cido o bsico dbil, la determinacin del pKa tiene gran importancia. La
relacin del pKa del frmaco y el pH del medio condiciona el grado de ionizacin.
Solo las formas no ionizadas se absorben a travs de la membrana.
Influencia de la temperatura en la solubilidad: a mayor temperatura, mayor
solubilidad. Esto ocurre siempre que se trate de un proceso endotrmico, es decir,
que absorba calor (requiere energa). Hay algunos principios activos que al
aumentar la temperatura, disminuye la solubilidad, esto ocurre en los procesos que
son exotrmicos (liberan calor/energa). El conocimiento de la influencia de la
temperatura en la solubilidad es til para el diseo de una forma farmacutica y fijar
las condiciones de almacenamiento.
Perfil de disolucin del pH: el pH condiciona la relacin entre la forma ionizada y
no ionizada y por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el frmaco es
cido y base dbil. La solubilidad total ser funcin de la solubilidad de la forma no
ionizada (independiente del pH del medio) y la solubilidad de la forma ionizada
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(dependiente del pH del medio), segn la expresin: solubilidad total: S=SAH + CA Coeficiente de reparto: es la medida del grado de lipofilia de un frmaco. Se
determina la solubilidad del frmaco en fase acuosa y en fase oleosa (octanol)
manteniendo contacto directo de las dos fases, a temperatura constante y en
agitacin para favorecer la saturacin. Una vez alcanzado el equilibrio se
determina, tras separacin de las fases la cantidad de frmaco disuelto en cada
una de ellas. La capacidad para atravesar la membrana biolgica est relacionada
con el CR. Si el CR es alto, es decir, favorable a la fase lipdica, cabe esperar un
efecto teraputico sostenido, porque el frmaco se disuelve en la fase oleosa.
Mecanismos de solubilizacin del frmaco:
Modificando el frmaco: cambios en la estructura qumica (control del pH) o bien
en la estructura fsica.
Polimorfos (formas metaestables y ms solubles)
Modificar el tamao de partcula: pulverizar disminuye el tamao
Preparacin de una serie de dispersiones slidas (son estructuras que
generalmente se disuelven mejor que los principio activo slidos), cidos
orgnicos, polietilenglicol, PVP (aumenta la velocidad de disolucin).
Formacin de complejos: un complejo es una entidad que se forma cuando dos
molculas, como por ejemplo, un frmaco y un agente solubilizante (ligando) se
unen entre s. nDS +mLS=(DnDLS)S Ds es la concentracin de frmaco libre en disolucin
Ls es la concentracin de ligando libre en disolucin
Dn:Lm es la concentracin de complejo en disolucin
Entre los compuestos formadores de complejos estn las ciclodextrinas.
Se llaman complejos de inclusin porque el principio activo est incluido
dentro de las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos
formados por un anillo de molculas de D + glucopiranosa formando una
estructura troncocnica con una cavidad interior apolar. La superficie de la
ciclodextrina es hidrfila (polar). Las ciclodextrinas aumentan la velocidad
de disolucin de frmacos poco solubles (aumentan su solubilidad). Dentro
de las ciclodextrinas hay 3 posibles: alfa, beta y gamma (tienen diferente
tamao y diferente solubilidad. La que ms se utiliza es la beta, sobre todo
en frmacos antiinflamatorios)
Modificacin del disolvente (en funcin del disolvente se pueden preparar
diferentes polimorfos). Control del pH. Utilizacin de cosolventes (que pueden ser
hidrfilos como el propilenglicol, el sorbitol a 70%, o lipfilos como los derivados
glicridos). Adems se pueden aadir aceites tensioactivos (forman micelas que
mejoran la solubilidad). La adicin de sustancias hidrtropas (suelen ser
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ambiflicas) mejoran la solubilidad en agua.
2.6. Propiedades de flujo
Sustancias pulverulentas:
Clasificacin segn propiedades de flujo: sustancias de flujo libre y sustancias
cohesivas.
Propiedades de flujo afectadas por cambios de tamao de partcula, densidad,
forma, humedad absorbida (fundamental para evitar que se formen aglomerados).
Parmetros relacionados con la fluidez: densidad aparente, ngulo de
reposo,compresibilidad.
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3. Estudios de estabilidad
Objetivos:
Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco
(luz, temperatura, humedad, oxgeno, pH del medio).
Determinacin de las vas de degradacin y la cintica a las que cursan (orden
cero, uno, etc - conocer este orden nos da una idea de cmo va a ser la estabilidad
de ese frmaco - es un condicionante para poder definir la caducidad del
medicamento)
Identificar la naturaleza de los posibles productos de degradacin
Asegurar la eficacia teraputica e inocuidad del frmaco
Obtener informacin para el diseo de posteriores estudios
Estos estudios nos permiten fijar la fecha de caducidad, determinar las condiciones
de almacenamientos (envasar en recipiente topacio si le afecta la luz, etc), precauciones
en la manipulacin del frmaco (posibilidad de paso entre forma cristalina y amorfa), el
tipo de recipiente, el proceso tecnolgico (determinadas sustancias con determinados
procesos como la compresin, pueden alterarse. En el proceso de compresin se
produce un sobrecalentamiento en la muestra y tambin en el proceso de pulverizacin),
conocer cambios organolpticos.
Hay dos formas de realizar estos estudios: a temperatura normal y estudios
acelerados de estabilidad, que fuerzan las condiciones, de tal manera que puedan ser
extrapoladas a las condiciones normales (tener en cuenta que esta extrapolacin no
siempre ser posible)
La degradacin de un frmaco puede tener lugar fundamentalmente por tres
procesos: por hidrlisis, por oxidacin o por fotlisis (por influencia del agua, del oxgeno
o por la luz, respectivamente).
La hidrlisis es una reaccin de segundo orden porque la velocidad de reaccin
es proporcional a la concentracin de frmaco. Sin embargo, en soluciones
acuosas, donde el agua se suele presentar en exceso, la concentracin de agua es
constante y las reacciones se ajustan a una cintica de primer orden.
Oxidacin: es un proceso importante en la evaluacin preliminar de la estabilidad.
Compuestos como los fenoles, aminas aromticas, aldehdos, teres y
compuestos alifticos insaturados reaccionan fcilmente con el oxgeno. Este
proceso se denomina autooxidacin. Ej: adrenalina, vitamina A y vitamina C. Esto
se evita con antioxidantes, gases inertes, envases hermticos y agentes quelantes.
Una oxidacin significativa se puede poner de manifiesto como una prdida de
28
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actividad, un cambio en los caracteres organolpticos o de ambos. La oxidacin, y
a veces la hidrlisis, pueden ser catalizados por la luz.
Fotlisis: indica la alteracin/degradacin mediante la presencia de la luz. Hay
sustancias especialmente sensibles como la riboflavina y algunos esteroides. Esto
se evita con envases mbar. Slo las radiaciones UV (longitud de onda 290-320
nm) pueden causar fotodegradacin. La fotodegradacin de frmaco sigue, en
general, una cintica ms compleja que la de las reacciones trmicas. El efecto de
la luz se puede manifestar, adems de como una degradacin del frmaco, como
un cambio en el color, una precipitacin del producto o una modificacin en el pH.
Para saber cunto se degrada una cantidad de frmaco se utiliza el t50 y el t90. La
velocidad de degradacin se expresa en trminos de tiempo: t50 (tiempo en el que la
cantidad de frmaco se reduce a la mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10% se
degrade, es decir, para que el 90% de producto est inalterado).
La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIN se obtiene mediante
disolventes de distinta naturaleza. La finalidad es conocer la estabilidad del frmaco en
medios que se utilizan en preformulacin para aumentar su solubilidad: PEG,
propilenglicol, etanol. Las reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado slido
Estabilidad en cuanto a pH: las reacciones en soluciones acuosas son generalmente
catalizadas por el pH. Se mide la velocidad de degradacin a diferentes pH, manteniendo
constante la temperatura, fuerza inica y concentracin de disolvente. En el estudio de la
influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco son especialmente tiles los
diagramas pH-degradacin, que representan la relacin entre el valor del pH y la
constante de velocidad de reaccin del principio activo. El punto mnimo de esta curva es
el pH de mxima estabilidad (grfica con forma de v)
Termolabilidad: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante
temperatura se denominan termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a distintas
temperaturas para calcular las energas de activacin (Ea) de la reaccin de degradacin.
La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin frente a la temperatura
(conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin aumenta - aunque esto
depende del tipo de producto que sometemos a la prueba). Representando el ln de k
frente al inverso de la temperatura, si la relacin es lineal se puede asumir que el
mecanismo de degradacin del frmaco es constante a lo largo del intervalo de tiempo
estudiado.
La estabilidad de frmaco EN ESTADO SLIDO son estudios mucho ms
complejos que en disolucin. El objetivo es establecer las condiciones de
almacenamiento. Influyen en las propiedades FQ del frmaco: solubilidad, pKa, punto de
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fusin, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil de
estabilidad en estado slido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,
intensidad de luz, exposicin al oxgeno. Se deben realizar los estudios de estabilidad al
estado slidos cuando se detecte labilidad del frmaco en solucin frente a algn factor
estudiado, se pretende registrar el frmaco.
Mtodos analticos generales para el estudio de la termolabilidad: cromatografa,
HPLC, fluorescencia espectroscopia, rayos IR y X (determinamos los polimorfos), anlisis
trmico (DSC, termogravimetra)
4. Estudios de compatibilidad
Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es
fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios es
detectar en un tiempo corto, posibles interacciones fsicas o qumicas entre
frmacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboracin de la forma
farmacutica.
Son necesarios para la seleccin de los excipientes que intervendrn en la forma
farmacutica final. Ejemplo: si en la estructura del frmaco se incluye una funcin de
amina primaria, es aconsejable no usar monosacridos o disacridos para evitar las
reacciones amino - aldehdo (reaccin de maillard) que dan coloracin.
Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados
independientes que contengan el principio activo y el excipiente separadamente. Otra
estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la
preparacin de comprimidos nucleados en los que un componente se formula en el ncleo
y el otro en la cubierta externa.
Durante los estudios de compatibilidad en condiciones forzadas de humedad y
temperatura, tambin debe tenerse en cuenta el pH de mxima estabilidad y los
procesos tecnolgicos que pueden afectar (cambiar la forma polimrfica etc): algunos de
estos procesos son la granulacin, pulverizacin, desecacin, granulacin y compresin.
Los mtodos analticos empleados son las tcnicas cromatogrficas, la
espectroscopia reflectante difusa, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), anlisis
trmico gravimtrico (ATG), espectroscopa de infrarrojos o la modalidad transformada de
Fourier (FT-IR).
30
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TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad
Entre los distintos criterios para valorar la calidad de un frmaco, se encuentra la
estabilidad. La inestabilidad de un medicamento conlleva numerosas repercusiones:
Estabilidad Aspectos de inters Problemas que plantea
Qumica Disolucin
Fase slida
Disminucin de dosis y consecuentemente la prdida de eficacia
teraputica. Adems, cabe la
posibilidad de que se formen productos de
degradacin que pueden ser txicos.
Fsica Fase slida
Se produce un cambio en las caractersticas
organolpticas (afecta al medicamento servido / no
se puede dispensar) y mecnicas (hacen
referencias a las consecuencias para aplicar
las tcnicas para comprimir, pulverizar, etc)
Biofarmacutica Forma de dosificacin Modificacin de la
biodisponibilidad del frmaco
Orden de reaccin
Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la
velocidad de la reaccin.
El orden total es la adicin de los rdenes de cada reactivo (orden n respecto al
primer reactivo y orden m respecto al segundo). El orden es el nmero de molculas que
intervienen. La molecularidad mide el nmero de molculas, tomos o iones que
reaccionan en un proceso elemental.
31
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Orden 0: implica que la velocidad es independiente de la concentracin de los
reactivos. Tenemos un determinado reactivo (A) que se degrada. La mejor manera de
calcular la constante de velocidad es mediante representacin de la concentracin con
respecto al tiempo. La pendiente de la recta es el valor de la constante (K0).
C = C0 - K0 t
Orden 1: la velocidad es proporcional a la concentracin del reactivo. En este caso
representamos el neperiano de la concentracin con respecto al tiempo: la pendiente
sera la constante (K1).
Orden 2: son mucho ms complejas e infrecuentes en medicamentos. La velocidad
es dependiente de la concentracin de dos especies (reactivos). Hay que tener en cuenta
que una reaccin de degradacin puede parecer que se comporta como una cintica de
orden 0: esto se denomina orden de reaccin aparente, es decir, una reaccin puede
comportarse con una cintica de orden inferior, aunque sea de orden superior. Ejemplo:
en reacciones de hidrlisis en disoluciones acuosas diluidas.
Semivida de degradacin: tiempo requerido para disminuir la concentracin del
reactivo a la mitad del valor original (C = C0/2).
Perodo de validez de un frmaco (t90): es el tiempo necesario para que se
degrade un 10% del principio activo. Es til para determinar la caducidad. Podramos
decir que un frmaco caduca cuando se ha degradado ms del 10% de su cantidad.
Determinacin del orden de reaccin: el mtodo ms directo se basa en medir la
cantidad de frmaco degradado a distintos tiempos y luego ajustar los datos en
ecuaciones derivadas para cada orden. El mejor ajuste dar el orden de reaccin. Pero
esto a veces da lugar a error, cuando se trata de rdenes fraccionarios. Cuando esto
ocurre, hay un trmino para calcular el orden de reaccin que se basa en el clculo de la
semivida de degradacin, que se determina para distintas concentraciones iniciales de
frmaco y el orden se calcula de la pendiente (log t1/2 respecto de C0 y la pendiente es
1-n)
2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin
2.1. Temperatura
La energa de activacin es la energa necesaria para que un mol de sustancia, a
una temperatura determinada, alcance el estado de transicin. La ecuacin que mide el
efecto de la temperatura en la constante de velocidad es la de Arrhenius: ln K = ln A -
Ea/RT (A es el factor de frecuencia y es una constante; K es la constante de velocidad, Ea
32
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es la energa de activacin). Al representar ln K con respecto a la inversa del tiempo
podremos calcular la Ea despejando de la pendiente, siendo: pendiente=-Ea/R.
La principal utilidad es predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de datos
a otras temperaturas. En general las constantes de velocidad aumentan con la
temperatura.
2.2. pH
Hidrlisis no catalizada (no bsico, no cido): A + H2O -> producto de
degradacin (K0)
Hidrlisis con catlisis cida: A + H3O+ -> producto de degradacin (KH+) (de tal
manera que a menor pH, la velocidad de degradacin aumenta)
Hidrlisis con catlisis bsica: A + OH- -> producto de degradacin (KOH-) (A
mayor pH, mayor velocidad de degradacin).
El objetivo de conocer la inestabilidad en presencia de un medio cido o bsico es
el conocimiento del pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH de
mxima estabilidad: es aquel que es ptimo para poder formular el medicamento en
condiciones ms estables, este pH vena dado en funcin de la velocidad de degradacin
y en funcin del pH, e interesaba moverse en la base de la grfica, que tena forma de V)
2.3. Fuerza inica y presencia de sales
La fuerza inica se calcula como la semisuma del producto de la concentracin de
los distintos iones multiplicados por la segunda potencia de sus cargas (z).
Z = 21
C i i
2
(Ci es la concentracin molar del in; Zi es la carga del in)
Mu puede modificarse por la adicin al medio de un electrolito (Ej: NaCl). Tambin
puede modificar la velocidad de degradacin de un frmaco.
2.4. Composicin del medio
Efecto de la constante dielctrica del disolvente (psilon) en la estabilidad.
ogK ogKl = l = KZ Za b
Za es la carga del in, Zb es la carga del frmaco. es la constante de K= velocidad en disolvente de epsilon infinita.
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Cuando representamos log K frente al inverso de la constante dielctrica, tendremos
dos posibilidades: una recta con pendiente positiva o negativa (depende de cmo sean
las cargas de ZA y ZB):
Si los iones tienen igual carga: la pendiente es negativa. La formulacin en
disolvente de psilon baja, disminuir la velocidad de degradacin
Si los iones son de signo opuesto, la pendiente es positiva. Si la constante
dielctrica es baja, no existir estabilizacin.
3. Mecanismos de degradacin de frmacos
Tipos de sustancias que sufren hidrlisis: amidas, steres.
La fotlisis es la captacin de luz que conlleva activacin de la molcula y puede
pasar dos cosas: que emita energa (fluorescencia) o que se descomponga.
Oxidacin: A + oxgeno = producto de degradacin (autooxidacin, como la
vitamina A). Otras sustancias que se autooxidan con facilidad son las grasas (conlleva
formacin de radicales libres. La ventaja de que se enrancie una grasa es que es
fcilmente detectable: los caracteres organolpticos se detectan rpidamente).
La polimerizacin: es la unin de dos o ms molculas de un frmaco para dar un
complejo. La nica solucin es la alteracin de la estructura molecular.
4. Estabilidad de frmacos en fase slida
La humedad (teora de la capa hmeda). La humedad interviene en la degradacin
adsorbindose sobre un slido, de tal manera que se genera una capa lquida saturada
de frmaco (esto es lo que explica la teora de la capa hmeda, no indica que el agua se
aBsorba sino que se aDsorbe). La descomposicin del frmaco slo ocurre en esta capa
pH: en sentido estricto est definido para sistemas lquidos, por lo que debe de
existir agua en el sistema (humedad).
5. Estabilidad fsica y biofarmacutica
La estabilidad biofarmacutica completa el concepto de caducidad qumica
aadiendo la alteracin en la liberacin del producto.
La velocidad de disolucin del producto en formas orales slidas debe ser
constante a lo largo del periodo de validez de dicho frmaco. Esto significa que un
frmaco biodisponible no debe tener variaciones en cuanto a la velocidad de disolucin
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durante todo el periodo de utilizacin.
La estabilidad biofarmacutica es especialmente importante en formas de cesin
controlada (o en frmacos cuya ventana teraputica sea estrecha [en un rango pequeo
de dosis], ya que puede conllevar una reduccin de dosis o una toxicidad por sobredosis)
porque su accin se retarda o prolonga en el tiempo. Hay ms probabilidad de que la
velocidad de disolucin sea constante.
6. Planificacin de estudios de estabilidad
Se basan en la obtencin de informacin bsica de la estabilidad fsica y qumica
del principio activo y su compatibilidad con los excipientes.
Los objetivos son: detectar alteraciones en distintas formulaciones de un mismo
producto. Predecir el periodo de validez y conocer rpidamente la calidad del producto.
Se estudia:
La estabilidad en disolucin y en fase slida.
Factores que alteran: la luz, temperatura, humedad, oxgeno, etc
Compatibilidad con excipientes.
Ejemplo de interacciones entre principio activo - excipientes: el cido
acetilsaliclico en presencia de PEG aumenta la velocidad de degradacin. En presencia
de algunos lubricantes favorecen la velocidad de hidrlisis del frmaco en fase slida. De
tal manera que a menor tamao de partcula, el principio activo tiende a sufrir mayor
nmero de interacciones y por tanto mayor es la probabilidad de sufrir alteraciones.
Las dos estrategias fundamentales en el caso de tener que formular dos principios
activos con interacciones son: granulados independientes que contengan el principio
activo y el excipiente separadamente. O bien formular los comprimidos con ncleo en
los que un componente se formula en el ncleo y el otro en la cubierta externa (estos
excipientes se llaman nucleados).
Los mtodos analticos empleados estn basados en anlisis trmico como el
anlisis trmico gravimtrico, la espectroscopia de infrarrojo o en la modalidad
transformada de Fourier (ya vistos).
Estabilidad de formas de dosificacin: debe estudiarse la estabilidad fsica,
qumica y biofarmacutica para determinar la caducidad. Los estudios a largo plazo
requieren mucho ms tiempo y se realizan en condiciones ambientales especificadas de
temperatura y humedad. Los estudios acelerados duran menos ya que se realizan en
condiciones extremas de temperatura y humedad (se extrapolan los datos) (no siempre
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podemos escoger el estudio acelerado)
Estabilidad frente a operaciones bsicas: la pulverizacin es una tcnica que
puede aumentar la temperatura y llevar a degradacin; durante la esterilizacin es bueno
evitar el calor en principios activos termolbiles.
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TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
Oxidacin: es la eliminacin del oxgeno del medio (con el consiguiente reemplazo
por gases inertes). Hay 4 tipos de ANTIOXIDANTES:
Reductores: sustancias fcilmente oxidables que se consumen antes que el
principio activo. cido ascrbico, bisulfito sdico, metabisulfito sdico, tiourea.
Bloqueantes: bloquean la cadena de oxidacin sin consumirse. steres del cido
ascrbico, butilhidroxitolueno, tocoferoles.
Sinrgicos: aumentan efectividad de otros antioxidantes (a veces se suelen
combinar). cido ascrbico, cido ctrico, cido fosfrico, cido tartrico.
Quelantes: forman complejos con iones que catalizan la oxidacin, impidiendo su
accin. Sales del cido etilendiaminotetraactico (EDTA).
2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos
Hay dos tipos de conservantes: los antimicrobianos (de amplio espectro) y los
antifngicos. Un conservante antimicrobiano siempre inhibe el desarrollo y la
multiplicacin de los microorganismos (es decir, son bacteriostticos, no confundir con
bactericidas. Los bacteriostticos inhiben el crecimiento (no necesariamente los matan)
mientras que los bactericidas matan a los microorganismos.
Resulta imprescindible su uso en: medicamentos estriles envasados en recipientes
multidosis (siempre) y medicamentos no estriles y cosmticos (lquidos, semislidos con
una fase acuosa, slidos con elevado contenido en humedad o destinados a ser
reconstituidos en agua).
Sabemos si un determinado producto est contaminado mediante cambios
visibles:
Crecimiento visible de mohos y/o otros microorganismos en la superficie del
producto o en las paredes del envase (material de acondicionamiento)
Presencia de turbidez o sedimentacin (tpico en las suspensiones. En
presencia de distintos componentes puede haber precipitacin o no) en los
preparados lquidos. Hay suspensiones lechosas en las que la turbidez no se debe
a contaminacin, es el ejemplo de los preparados con cortisonas.
Cambios de color por: variaciones de pH, potencial redox, contaminacin (ej: azul
verdoso por Pseudomonas).
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Aparicin de burbujas, espuma u olores debidos a la formacin de gases en los
procesos metablicos de los microorganismos.
Ruptura de emulsiones (en un bao caliente a 80 las emulsiones se rompen,
generalmente, en tres fases) y prdida de textura en preparados de uso tpico.
Los factores que influyen en el crecimiento microbiano son:
La presencia de agua: es imprescindible para el metabolismo microbiano, por
tanto las fases acuosas son ms susceptibles a la contaminacin que las oleosas.
En las emulsiones los microorganismos migran de la fase grasa a la acuosa y
tienden a crecer en la interfase. En estos casos, los conservadores ideales son
agentes tensioactivos que tambin se acumulan en esa zona.
pH: condiciona la velocidad de crecimiento de determinados microorganismos. El
pH de activacin de todos los antimicrobianos no es el mismo.
Temperatura de almacenamiento. En general, de 30 a 37 grados proliferan las
bacterias y de 20 a 25 los hongos y levaduras.
La presin osmtica: si es elevada puede ocasionar la explosin y rotura de la
membrana de los microorganismos. Por tanto, los productos muy concentrados
pueden ser autoconservantes. As, concentraciones de glicerina o sorbitol al
40-50% inhiben la proliferacin de microorganismos. La mayora de los agentes
contaminantes son aerobios y el oxgeno presente en el envase suele ser suficiente
para el desarrollo de los microorganismos.
2.1.1. Requisitos de un conservante
En primer lugar no debe ser txico (hay sustancias que contienen toxicidad a
elevadas dosis, por eso hay que utilizar la mnima dosis posible de conservantes),
ni irritante ni sensibilizante.
Debe ser estable frente al calor y al almacenamiento prolongado.
Activo a bajas concentraciones y en un amplio intervalo de pH
Muy soluble a su concentracin eficaz (cuanto ms soluble sea, menor cantidad
tendremos que poner)
Inodoro, incoloro, no voltil, inspido y no provocar cambios organolpticos (sabor,
olor, textura) del medicamento
Permanecer estable a lo largo de toda la vida til del producto (que no pierda la
eficacia a pesar de que pase la fecha de caducidad), desde su fabricacin hasta
su consumo
Ser fabricado y controlado con el nivel de higiene requerido.
Estar envasado adecuadamente para mantener su integridad microbiolgica
No presentar incompatibilidades con otros componentes de la formulacin ni con
el material de acondicionamiento (plstico, vidrio, etc)
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2.1.2. Factores de los que depende su actividad
Un factor importante es la concentracin: hay una relacin exponencial entre la
velocidad de destruccin microbiana y la concentracin del agente conservante (a
mayor concentracin de conservante, la velocidad de destruccin aumenta).
n es el coeficiente de concentracin.Cn2 + t1 = Cn1 + t2
El pH: la actividad de los conservantes se debe principalmente a la forma no
ionizada, ya que es la que atraviesa las membranas. Esta fraccin depende del
pKa y por lo tanto del pH del medio.
La temperatura: influye directamente en la velocidad de reaccin. A mayor
temperatura, mayor actividad conservante.
El efecto del reparto en sistemas multifases (emulsiones). La actividad depende
de la concentracin en la fase acuosa, ya que es aqu donde se produce el
crecimiento bacteriano
Otros: interacciones con componentes de la formulacin.
Tween 80 + metil o propil paraben: forma complejos y anula la actividad
conservante (los parabenes se utilizan mucho como productos
antimicrobianos).
EDTA + parabenes: potencia la actividad del conservante (puede formar
complejos aumentando la estabilidad de los mismos), sobre todo en
Pseudomonas aeruginosa.
2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes
Inhibicin de la sntesis de la pared celular.
Variacin de la permeabilidad de la pared celular.
Alteracin de los procesos metablicos celulares.
Inhibicin de los procesos de reproduccin.
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
cido benzico
Nombres: cido bencenocarboxlico, cido bencenofrmico, cido
bencenomonocarbnico, cido draclico, cido fenilcarboxlico, cido fenilfrmico,
cido fenilmetanoico, carboxibenceno, flores de benju, hidrato de benzoilo (puede
aparecer con todos esos nombres).
Se utiliza como conservante en alimentacin, preparados farmacuticos y
cosmticos.
Es antimicrobiano bacteriosttico (frena el desarrollo de los microorganismos) y
presenta una moderada actividad antimicrobiana frente a grmenes grampositivos
y poca actividad frente a gramnegativos, siempre y cuando el pH sea menor de 5
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(a pHs superiores, su actividad es nula como antimicrobiano).
Es incompatible con lcalis y metales, es soluble en agua.
Puede esterilizarse por calor hmedo (autoclave) y por filtracin.
Se utiliza en preparaciones orales y de aplicacin tpica, siendo la concentracin
mxima permitida del 0.2% (normalmente se emplean concentraciones entre
0.05-0.1%).
En cuanto a efectos clnicos, es irritante para los ojos (no emplear en colirios) e
irritante en mucosas y piel en tratamientos prolongados.
cido srbico (E-200)
Nombres: cido 2,4-hexadienoico
Es antimicrobiano y tambin antifngico, activo frente a bacterias, levaduras y
hongos
El pH aconsejado es inferior a 6.5.
Es muy sensible a la oxidacin por lo que es aconsejable su estabilizacin con la
adicin de antioxidantes fenlicos como el galato de propilo
Concentraciones usuales: entre 0.05 y 0.2%. Debe almacenarse en recipientes
hermticos protegidos de la luz y a temperatura menor de 15C.
Efectos clnicos: puede dar alergia e irritacin tras la administracin cutnea de
forma continuada, y en forma de polvo, el cido srbico es irritante para los ojos y
vas respiratorias.
Alcohol benclico
Llamado tambin fenilcarbinol
Este antimicrobiano diferencia bastante bien los organismos grampositivos de los
gramnegativos. Es moderadamente activo frente gram+ pero menos activo frente a
gram-. Es inactivo frente a esporas.
La ventaja es que es activo a amplios mrgenes de pH.
Es incompatible con agentes oxidantes y cidos fuertes.
Debe ser envasado en recipientes de metal o vidrio. Nunca de plstico (excepto
polipropileno y plsticos fluorados).
Puede esterilizarse por calor (estufa)
Benzoato sdico
Acta como antibacteriano y antifngico.
Debe almacenarse en envases hermticos
La concentracin debe ser entre 0.05 y 0.1% pero el pH debe ser inferior a 5
Clorbutanol
NO debe emplearse en pH superior a 4
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Es muy lbil frente al calor (destruyndose totalmente por esterilizacin en
autoclave)
Los envases deben ser hermticos porque son algo voltiles.
Cloruro de benzalconio
Es antimicrobiano
Se utiliza frente a grampositivos (es inactivo frente a gramnegativos).
Se combina con edetato sdico aumentando la actividad frente a Pseudomonas
aeruginosa. En presencia de citratos y fosfatos la eficacia de este antimicrobiano
disminuye.
El pH que permite este antimicrobiano es bastante amplio: entre 4 y 10
Es muy fcil trabajar con el cloruro de benzalconio porque es soluble en agua y
etanol.
Este antimicrobiano se aplica en productos oftlmicos, nasales y ticos,
parenterales de pequeo volumen, lquidos de administracin tpica, etc.
Permite la esterilizacin por calor.
El uso por contacto prolongado puede producir irritacin.
Parahidroxibenzoatos (parabenes)
Los parabenes corresponden a los parahidroxibenzoatos
El pH debe estar entre 3 y 6
Los envases deben ser hermticos
a) parahidroxibenzoato de butilo (butilparabeno)
Se utiliza en muchas preparaciones oftlmicas y nasales.
b) parahidroxibenzoato de etilo (E-214)
Su actividad antimicrobiana disminuye al aumentar el pH
Aplicacin igual al butilparabeno.
c) parahidroxibenzoato de metilo (E-218)
Tambin denominado metilparabeno y Nipagin M.
Se utilizan mucho en cosmtica y es particularmente efectivo contra bacterias
d) Parahidroxibenzoato de propilo (E-216)
Es un conservante que se utiliza de forma frecuente en combinacin con el
parahidroxibenzoato de metilo.
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Antimicrobianos utilizados en la formulacin de medicamentos:
Bronopol
Puede actuar frente a bacterias y hongos. Para que acte frente a hongos, la
concentracin debe elevarse un poco con respecto a la utilizada contra bacterias.
Es ms activo frente a gramnegativos.
Es estable a pH cido pero sensible al calor (temperaturas elevadas provocan la
descomposicin).
El intervalo de concentraciones de uso oscila entre 0.01 y 0.1% siendo 0.1% la
concentracin mxima admitida.
KathonCG
El pH se encuentra entre 2 y 5.
Se utiliza frente a bacterias grampositivas y gramnegativas y no suele tener
actividad antifngica.
El rango de concentracin va de 0.02 a 0.1%.
Formaldehdo
Es una sustancia que se utiliza a una concentracin relativamente alta (35%). Es
muy irritante en membranas mucosas pero se utiliza en lquidos para enjuagues
bucales y pastas dentfricas como antisptico..
Timerosal
Acta como conservante de disoluciones de uso farmacutico.
El rango de concentracin est alrededor de 0.02%
Biguanidas y amidinas
La clorhexidina y sus sales (diclorato, clorhidrato, dihidrocloruro, etc) se utiliza
como conservante de cremas, geles y lociones. En forma de solucin para
conservar